NESPO
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Nespo 10 microgrammi soluzione iniettabile in siringa preriempita.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni siringa preriempita contiene 10 microgrammi di darbepoetina alfa in 0,4 ml (25 �g/ml).
Darbepoetina alfa prodotta con tecniche di ingegneria genetica in cellule ovariche di criceto cinese (CHO-K1). Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione iniettabile (iniettabile) in siringa preriempita.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento dell'anemia sintomatica associata all'insufficienza renale cronica (IRC) in adulti e in pazienti pediatrici. Trattamento dell'anemia sintomatica in pazienti adulti affetti da neoplasie non mieloidi che ricevono chemioterapia.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il trattamento con Nespo deve essere iniziato da un medico con esperienza nelle indicazioni sopramenzionate. Nespo viene fornito pronto all�uso in siringhe preriempite.
Le istruzioni per l�impiego, la manipolazione e lo smaltimento sono riportate nel paragrafo 6.6.
Trattamento dell'anemia sintomatica in pazienti adulti e pediatrici con insufficienza renale cronica I sintomi e le sequele dell�anemia possono variare a seconda dell�et�, del sesso e della gravit� generale della malattia; � pertanto necessario che il decorso clinico e le condizioni di ogni singolo paziente siano valutate dal medico.
Nespo deve essere somministrato per via sottocutanea o endovenosa al fine di aumentare la concentrazione di emoglobina a non pi� di 12 g/dl (7,5 mmol/l).
L�utilizzo sottocutaneo � preferibile in pazienti che non sono sottoposti a emodialisi, per evitare la puntura di vene periferiche. A causa della variabilit� intrapaziente, nello stesso soggetto si possono osservare occasionalmente singoli valori di emoglobina superiori e inferiori al livello di emoglobina desiderato.
La variabilit� dell�emoglobina deve essere controllata mediante gestione della dose, tenendo in considerazione il range target di emoglobina, che va da 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
� necessario evitare il perdurare di valori emoglobinici superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l); di seguito sono riportate le linee guida per un appropriato aggiustamento della dose in caso di valori di emoglobina superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Si deve inoltre evitare un aumento dell�emoglobina superiore a 2 g/dl (1,25 mmol/l) in un periodo di 4 settimane.
Qualora si verificasse questa evenienza, si dovr� aggiustare la dose. Il trattamento con Nespo si articola in due fasi � una fase di correzione e una fase di mantenimento. Le istruzioni vengono fornite separatamente per pazienti adulti e pediatrici.
Non vi sono dati per quanto riguarda il trattamento di pazienti pediatrici di et� inferiore ad 1 anno: Pazienti adulti con insufficienza renale cronica Fase di Correzione La dose iniziale per somministrazione sottocutanea o endovenosa � 0,45 �g/kg di peso corporeo, come iniezione singola una volta alla settimana.
In alternativa, ai pazienti non dializzati, pu� essere somministrata una dose iniziale di 0,75 �g/kg come singola iniezione sottocutanea una volta ogni due settimane.
Se l�aumento dell�emoglobina � inadeguato (meno di 1 g/dl (0,6 mmol/l) in quattro settimane), la dose deve essere aumentata del 25% circa.
Gli incrementi di dose non devono essere effettuati pi� di una volta ogni 4 settimane. Se l�aumento dell�emoglobina � superiore a 2 g/dl (1,25 mmol/l) in quattro settimane, si dovr� ridurre la dose di circa il 25%.
Se il valore di emoglobina � superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l) si dovr� considerare una riduzione della dose.
Se l�emoglobina continuasse ad aumentare, si dovr� ridurre la dose di circa il 25%.
Nel caso in cui dopo una riduzione della dose, il valore dell�emoglobina continuasse ad aumentare, si dovr� sospendere temporaneamente la somministrazione fino ad osservare una diminuizione dell�emoglobina, ricominciando quindi la terapia ad una dose di circa il 25% inferiore alla dose precedente. L�emoglobina deve essere misurata ogni una o due settimane fino a che non si sia stabilizzata.
Successivamente l�emoglobina pu� essere misurata ad intervalli pi� lunghi. Fase di Mantenimento Durante la fase di mantenimento, � possibile continuare la somministrazione di Nespo come iniezione singola una volta alla settimana o una volta ogni due settimane.
I pazienti sottoposti a dialisi che passano da una somministrazione di Nespo una volta alla settimana ad una somministrazione ogni due settimane devono ricevere inizialmente una dose equivalente al doppio della dose settimanale precedente.
Nei pazienti non dializzati, una volta che l�obiettivo della concentrazione emoglobinica viene raggiunto con una somministrazione ogni due settimane, Nespo pu� essere somministrato con iniezione sottocutanea una volta al mese iniziando con una dose pari al doppio di quella precedentemente somministrata una volta ogni due settimane. Il dosaggio deve essere titolato secondo necessit�, per mantenere la concentrazione di emoglobina stabilita come obiettivo. Se � necessario un aggiustamento della dose per mantenere l�emoglobina al livello desiderato, si consiglia di modificare la dose del 25% circa. Se l�aumento dell�emoglobina � superiore a 2 g/dl (1,25 mmol/l) in quattro settimane, si dovr� ridurre la dose di circa il 25%, a seconda della velocit� dell�aumento.
Se il valore di emoglobina � superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l), si dovr� considerare una riduzione della dose.
Se l�emoglobina continuasse ad aumentare, si dovr� ridurre la dose di circa il 25%.
Nel caso in cui, dopo una riduzione della dose, il valore dell�emoglobina continuasse ad aumentare, si dovr� sospendere temporaneamente la somministrazione fino ad osservare una diminuizione dell�emoglobina, ricominciando quindi la terapia ad una dose di circa il 25% inferiore alla dose precedente. I pazienti devono essere monitorati strettamente, al fine di conseguire un adeguato controllo dei sintomi dell�anemia con l�utilizzo della pi� bassa dose di Nespo approvata. Dopo ogni aggiustamento della dose o dello schema posologico, l�emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane.
Le variazioni di dose nella fase di mantenimento non devono essere fatte pi� frequentemente di una volta ogni due settimane. Quando viene cambiata la via di somministrazione, deve essere usata la stessa dose e l�emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane per adattare la dose in modo tale da mantenere l�emoglobina al livello desiderato. Gli studi clinici hanno dimostrato che i pazienti adulti che ricevono r-HuEPO una, due o tre volte alla settimana possono passare a una somministrazione di Nespo alla settimana oppure ogni due settimane. La dose settimanale iniziale di Nespo (�g/settimana) pu� essere calcolata dividendo per 200 la dose settimanale totale di r-HuEPO (UI/settimana).
La dose iniziale di Nespo da somministrare ogni due settimane (�g per due settimane) pu� essere calcolata dividendo per 200 la dose totale di r-HuEPO somministrata nel corso di un periodo di due settimane.
Data la variabilit� individuale, si prevede di dover modulare la dose fino a definire la dose terapeutica ottimale per il singolo paziente.
Quando si sostituisce r-HuEPO con Nespo, l�emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane e dovrebbe essere utilizzata la stessa via di somministrazione. Pazienti pediatrici con insufficienza renale cronica Fase di Correzione Per pazienti ≥ 11 anni di et�, la dose iniziale per somministrazione sottocutanea o endovenosa � 0,45 �g/kg di peso corporeo, come iniezione singola una volta alla settimana.
In alternativa, ai pazienti non dializzati, pu� essere somministrata una dose iniziale di 0,75 �g/kg come singola iniezione sottocutanea una volta ogni due settimane.
Se l�aumento dell�emoglobina � inadeguato (meno di 1 g/dl (0,6 mmol/l) in quattro settimane), la dose deve essere aumentata del 25% circa.
Gli incrementi di dose non devono essere effettuati pi� di una volta ogni 4 settimane. Se l�aumento dell�emoglobina � superiore a 2 g/dl (1,25 mmol/l) in quattro settimane, si dovr� ridurre la dose di circa il 25%, a seconda della velocit� dell�aumento.
Se il valore di emoglobina � superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l), si dovr� considerare una riduzione della dose.
Se l�emoglobina continuasse ad aumentare, si dovr� ridurre la dose di circa il 25%.
Nel caso in cui, dopo una riduzione della dose, il valore dell�emoglobina continuasse ad aumentare, si dovr� sospendere temporaneamente la somministrazione fino ad osservare una diminuizione dell�emoglobina, ricominciando quindi la terapia ad una dose di circa il 25% inferiore alla dose precedente. L�emoglobina deve essere misurata ogni una o due settimane fino a che non si sia stabilizzata.
Successivamente l�emoglobina pu� essere misurata ad intervalli pi� lunghi. Nessuna linea guida � disponibile per quanto riguarda la correzione dell�emoglobina in pazienti pediatrici con et� compresa tra 1 e 10 anni. Fase di Mantenimento Per pazienti ≥ 11 anni di et�, durante la fase di mantenimento, � possibile continuare la somministrazione di Nespo come iniezione singola una volta alla settimana o una volta ogni due settimane.
I pazienti sottoposti a dialisi che passano da una somministrazione di Nespo una volta alla settimana ad una somministrazione ogni due settimane devono ricevere inizialmente una dose equivalente al doppio della dose settimanale precedente.
Nei pazienti non dializzati, una volta che l�obiettivo della concentrazione emoglobinica viene raggiunto con una somministrazione ogni due settimane, Nespo pu� essere somministrato con iniezione sottocutanea una volta al mese iniziando con una dose pari al doppio di quella precedentemente somministrata una volta ogni due settimane. Per i pazienti pediatrici con et� compresa tra 1 e 18 anni, gli studi clinici in pazienti pediatrici hanno dimostrato che i pazienti che ricevevano r-HuEPO, due o tre volte alla settimana possono passare a una mono somministrazione settimanale di Nespo, ed i pazienti che ricevevano r-HuEPO una volta alla settimana possono passare ad una somministrazione di Nespo ogni due settimane.
La dose pediatrica iniziale di Nespo (�g/settimana), settimanale o ogni due settimane, pu� essere calcolata dividendo per 240 la dose settimanale totale di r-HuEPO (UI/settimana).
Data la variabilit� individuale, si prevede di dover titolare per ogni singolo paziente la dose terapeutica ottimale.
Quando si sostituisce r-HuEPO con Nespo, l�emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane, e deve essere utilizzata la stessa via di somministrazione. Il dosaggio deve essere titolato secondo necessit�, per mantenere la concentrazione di emoglobina stabilita come obiettivo. Se � necessario un aggiustamento della dose per mantenere l�emoglobina al livello desiderato, si consiglia di modificare la dose del 25% circa. Se l�aumento dell�emoglobina � superiore a 2 g/dl (1,25 mmol/l) in quattro settimane, si dovr� ridurre la dose di circa il 25%, a seconda della velocit� dell�aumento.
Se il valore di emoglobina � superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l), si dovr� considerare una riduzione della dose.
Se il valore di emoglobina continuasse ad aumentare, si dovr� ridurre la dose di circa il 25%.
Nel caso in cui, dopo una riduzione della dose, il valore dell�emoglobina continuasse ad aumentare, si dovr� sospendere temporaneamente la somministrazione fino ad osservare una diminuizione dell�emoglobina, ricominciando quindi la terapia ad una dose di circa il 25% inferiore alla dose precedente. I pazienti devono essere monitorati strettamente, al fine di conseguire un adeguato controllo dei sintomi dell�anemia con l�utilizzo della pi� bassa dose di Nespo approvata. Dopo ogni aggiustamento della dose o dello schema posologico, l�emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane.
Le variazioni di dose nella fase di mantenimento non devono essere fatte pi� frequentemente di una volta ogni due settimane. Quando viene cambiata la via di somministrazione, deve essere usata la stessa dose e l�emoglobina deve essere controllata ogni una o due settimane per adattare la dose in modo tale da mantenere l�emoglobina al livello desiderato. Trattamento dell'anemia sintomatica indotta da chemioterapia in pazienti affetti da tumore Nespo deve essere somministrato per via sottocutanea a pazienti anemici (ad es.
concentrazione di emoglobina  10 g/dl (6,2 mmol/l) al fine di aumentare il valore di emoglobina a non pi� di 12 g/dl (7,5 mmol/l).
I sintomi e le sequele dell�anemia possono variare a seconda dell�et�, del sesso e della gravit� generale della malattia; � pertanto necessario che il decorso clinico e le condizioni di ogni singolo paziente siano valutate dal medico. A causa della variabilit� intrapaziente, nello stesso soggetto si possono osservare occasionalmente singoli valori di emoglobina superiori e inferiori al livello di emoglobina desiderato.
La variabilit� dell�emoglobina deve essere controllata mediante gestione della dose, tenendo in considerazione il range target di emoglobina, che va da 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol/l).
� necessario evitare il perdurare di valori emoglobinici superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l); di seguito sono riportate le indicazioni per un appropriato aggiustamento della dose in caso di valori di emoglobina superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/). La dose iniziale raccomandata � 500 �g (6,75 �g/kg), da somministrarsi una volta ogni tre settimane oppure di 2,25 �g/kg di peso corporeo una volta alla settimana.
Se la risposta clinica del paziente (fatigue, risposta emoglobinica) � inadeguata dopo nove settimane, il proseguimento della terapia potrebbe non essere efficace. La terapia con Nespo deve essere interrotta approssimativamente 4 settimane dopo il termine del ciclo di chemioterapia. Una volta raggiunto l�obiettivo terapeutico per il singolo paziente, la dose deve essere ridotta del 25.
50% per essere certi di utilizzare la pi� bassa dose di Nespo approvata per mantenere l�emoglobina a un livello che controlli i sintomi dell�anemia.
� necessario considerare un�appropriata titolazione della dose tra 500 μg, 300 μg e 150 μg. I pazienti devono essere monitorati strettamente, riducendo la dose di circa il 25.50% nel caso l�emoglobina superasse i 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Qualora i livelli di emoglobina superassero i 13 g/dl (8,1 mmol/l), si dovr� interrompere temporaneamente il trattamento con Nespo.
La terapia dovr� essere ricominciata a una dose di circa il 25% inferiore alla dose precedente, dopo che il livello di emoglobina � sceso ad un valore pari o inferiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Se la risalita dell�emoglobina � superiore a 2 g/dl (1,25 mmol/l) nell�arco di 4 settimane, si deve operare una riduzione del dosaggio tra il 25% e il 50%.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� a darbepoetina alfa, a r-HuEPO o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Ipertensione non controllata.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Generali Per garantire un�eritropoiesi efficace, le riserve di ferro devono essere controllate in tutti i pazienti prima e durante la terapia e potrebbe rendersi necessaria una terapia integrativa con ferro. L�assenza di risposta alla terapia con Nespo deve indurre a ricercare i fattori causali.
Carenze di ferro, di acido folico o vitamina B12 riducono l�efficacia degli agenti stimolanti l�eritropoiesi e devono quindi essere corrette.
Infezioni intercorrenti, episodi infiammatori o traumatici, perdite ematiche occulte, emolisi, gravi intossicazioni da alluminio, malattie ematologiche di base o fibrosi del midollo osseo possono compromettere la risposta eritropoietica.
Una conta reticolocitaria deve essere considerata come parte della valutazione.
Se le cause tipiche di mancata risposta sono state escluse e il paziente presenta reticolocitopenia, si deve valutare l�opportunit� di effettuare un esame del midollo osseo.
Se il midollo osseo � compatibile con una diagnosi di PRCA, deve essere effettuata la ricerca di anticorpi anti eritropoietina. � stata riportata aplasia pura della serie rossa causata da anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina in associazione alla terapia con proteine eritropoietiche ricombinanti, inclusa darbepoetina alfa.
E� stato dimostrato che tali anticorpi presentano reattivit� crociata con tutte le proteine eritropoietiche, e i pazienti con sospetta o confermata presenza di anticorpi neutralizzanti anti eritropoietina non devono essere avviati al trattamento con darbepoetina alfa (vedere paragrafo 4.8). Una malattia epatica in fase attiva era criterio di esclusione in tutti gli studi con Nespo, pertanto nessun dato � disponibile in pazienti con funzionalit� epatica compromessa.
Poich� si pensa che il fegato sia la principale via di eliminazione di Nespo e di r-HuEPO, Nespo deve essere usato con cautela in pazienti con malattie epatiche. Nespo deve essere usato con cautela nei pazienti con anemia falciforme o epilessia. L�uso improprio di Nespo da parte di soggetti sani pu� causare un aumento eccessivo dell'ematocrito.
Questo pu� essere associato a complicanze cardiocircolatorie che pongono il soggetto in immediato pericolo di vita. Il cappuccio dell�ago della siringa preriempita contiene gomma naturale secca (un derivato del lattice) che potrebbe causare reazioni allergiche. Nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica, l�emoglobina deve essere mantenuta a un livello che non superi il limite superiore della concentrazione di emoglobina target raccomandata nel paragrafo 4.2.
Negli studi clinici � stato osservato un aumento del rischio di morte ed eventi cardiovascolari gravi in caso di somministrazione di fattori stimolanti l�eritropoiesi (ESA) tesa al raggiungimento di un valore di emoglobina superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Gli studi clinici controllati non hanno mostrato alcun beneficio significativo attribuibile alla somministrazione di epoetine, quando la concentrazione di emoglobina sia stata aumentata al di l� del livello necessario a controllare i sintomi dell�anemia ed evitare trasfusioni di sangue. Pazienti con insufficienza renale cronica Si consiglia una terapia integrativa con ferro in tutti i pazienti con valori di ferritina sierica inferiori a 100 �g/l o di saturazione della transferrina inferiori al 20%. La pressione arteriosa deve essere controllata in tutti i pazienti, particolarmente all�inizio della terapia con Nespo.
Ai pazienti deve essere ricordata l�importanza di seguire la terapia antiipertensiva e le restrizioni dietetiche.
Se la pressione arteriosa fosse difficile da controllare adottando le misure appropriate, l�emoglobina pu� essere ridotta diminuendo o sospendendo la somministrazione di Nespo (vedere paragrafo 4.2). In pazienti con insufficienza renale cronica ed evidenza clinica di cardiopatia ischemica o insufficienza cardiaca congestizia, il livello di emoglobina da raggiungere deve essere stabilito caso per caso.
In questi pazienti il livello massimo da raggiungere dovrebbe essere 12 g/dl (7,5 mmol/l), a meno che una sintomatologia severa (ad es.
angina) non richieda altrimenti. I livelli sierici di potassio devono essere controllati regolarmente durante la terapia con Nespo.
In alcuni pazienti che ricevevano Nespo sono stati riportati aumenti della potassiemia, sebbene non ne sia stata accertata la correlazione al trattamento.
Qualora venga riscontrata una potassiemia elevata o in aumento, deve essere considerata l�opportunit� di interrompere la somministrazione di Nespo fino alla correzione di tale livello. Nespo deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da epilessia.
Episodi convulsivi sono stati riportati in pazienti affetti da IRC in terapia con Nespo. Pazienti affetti da tumore Effetto sulla progressione tumorale Le epoetine sono fattori di crescita che stimolano primariamente la produzione di globuli rossi.
I recettori dell�eritropoietina possono esprimersi sulla superficie di diverse cellule tumorali.
Come per tutti i fattori di crescita, c�� il timore che le epoetine possano stimolare la crescita di tumori. In diversi studi clinici controllati, non � stato dimostrato che le epoetine migliorino la sopravvivenza globale, n� riducano il rischio di una progressione tumorale in pazienti affetti da anemia associata a neoplasie maligne. In studi clinici controllati con somministrazione di Nespo e di altri fattori stimolanti l�eritropoiesi (ESA) � stato dimostrato quanto segue:  Riduzione del tempo alla progressione tumorale in pazienti affetti da tumore della testa e del collo in stadio avanzato trattati con radioterapia, nel caso in cui gli ESA siano stati somministrati per il raggiungimento di un valore target di emoglobina superiore a 14 g/dl (8,7 mmol/l); l�utilizzo di ESA non � indicato in questa popolazione di pazienti.  Riduzione della sopravvivenza globale ed incremento delle morti attribuite alla progressione della malattia a 4 mesi in pazienti affetti da carcinoma mammario metastatico trattati con chemioterapia, nel caso in cui gli ESA siano somministrati per il raggiungimento di un valore target di emoglobina di 12.14 g/dl (7,5.8,7 mmol/l).  Aumento del rischio di morte in caso di posologia finalizzata al raggiungimento di un valore di emoglobina di 12 g/dl (7,5 mmol/l) in pazienti affetti da neoplasie maligne attive non trattati con chemioterapia, n� con radioterapia.
L�utilizzo di ESA non � indicato in questa popolazione di pazienti. In pazienti affetti da tumori solidi o neoplasie linfoproliferative, se il valore dell�emoglobina supera i 12 g/dl (7,5 mmol/l), l�aggiustamento della dose descritto nel paragrafo 4.2 deve essere rigorosamente rispettato, al fine di minimizzare il rischio di eventi tromboembolici.
La conta piastrinica e il livello di emoglobina devono essere controllati a intervalli regolari.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

I risultati clinici ottenuti fino ad oggi non indicano alcuna interazione di Nespo con altre sostanze.
Peraltro, esiste la possibilit� di un'interazione con farmaci che si legano in misura rilevante ai globuli rossi, come ciclosporina e tacrolimus.
Se darbepoetina alfa viene somministrato in concomitanza con uno di questi farmaci, i livelli ematici di questi ultimi devono essere monitorati e la loro dose adattata in base all'incremento di emoglobina.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Per Nespo non sono disponibili dati clinici sull'esposizione in gravidanza. Gli studi su animali non hanno evidenziato effetti nocivi diretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale. Deve essere usata cautela nella prescrizione a donne in gravidanza. Poich� non ci sono dati clinici su donne che allattano, Nespo non deve essere somministrato a donne che stanno allattando.
Quando la terapia con Nespo � assolutamente indicata, l'allattamento deve essere interrotto.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati osservati effetti di Nespo sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 La sicurezza di Nespo � stata valutata sulla base di una banca dati integrata di farmacovigilanza relativa a circa 1800 pazienti con insufficienza renale cronica che hanno ricevuto il farmaco per unperiodo fino a 24 mesi e 1200 pazienti affetti da tumore che hanno ricevuto il farmaco per un periodo fino a 4 mesi. Generali Sono stati segnalati rari casi di reazioni allergiche potenzialmente gravi che includevano dispnea, rash cutaneo e orticaria associati a darbepoetina alfa. Pazienti con insufficienza renale cronicaI dati presentati da studi clinici controllati comprendevano 1578 pazienti che hanno ricevuto Nespo e 591 pazienti che hanno ricevuto r-HuEPO.
La percentuale complessiva di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi era il 2% per Nespo e il 4% per r-HuEPO.Gli effetti indesiderati attribuibili alla terapia con Nespo comprendono ipertensione e trombosi dell�accesso vascolare.
Nella banca dati integrata di farmacovigilanza, nessuno di questi eventi era peraltro associato al livello di emoglobina (<12 verso >12 g/dl) o al tasso di incremento dell�emoglobina (<1, da 1 a <2, da 2 a <3 e �3 g/dl di emoglobina per un periodo di 4 settimane). Negli studi in cui Nespo veniva somministrato per via sottocutanea il dolore nel sito di iniezione � stato considerato attribuibile al trattamento.
Ci� � stato riscontrato pi� di frequente che con r-HuEPO. Il fastidio a livello del sito di iniezione era generalmente lieve e transitorio e si verificava prevalentemente dopo la prima iniezione.L�incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici controllati � la seguente: 

Apparato Incidenza Reazione Avversa
Sistema nervoso centrale/Sistema nervoso periferico Comune (>1%, �10%) Cefalea
Apparato cardiovascolare Comune (>1%, �10%) Ipertensione
Disordini vascolari Comune (>1%, �10%) Trombosi dell�accesso vascolare
Sede di applicazione Comune (>1%, �10%) Dolore a livello del sito di iniezione

  Casi molto rari di episodi convulsivi sono stati riportati in pazienti affetti da insufficienza renale cronica in terapia con Nespo. In casi isolati, � stata riportata aplasia pura della serie rossa (PRCA) da anticorpi neutralizzati anti eritropoietina associata alla terapia con Nespo.
Nel caso venga fatta diagnosi di PRCA, la terapia con Nespo deve essere interrotta ed i pazienti non devono essere avviati al trattamento con un�altra proteina eritropoietica ricombinante (vedere paragrafo 4-4). Tutti gli altri eventi avversi correlati al trattamento sono stati osservati nell�1% o meno (non comuni o rari); la maggior parte era di gravit� da lieve a moderata ed era compatibile con le comorbosit� attese in tale popolazione di pazienti. Pazienti affetti da tumore Negli studi clinici con somministrazione sottocutanea di Nespo, l'incidenza di ipertensione e di eventi cardiovascolari era comparabile nei pazienti affetti da tumore che ricevevano placebo, r-HuEPO o Nespo.
Inoltre, questi eventi avversi non erano associati n� alla concentrazione di emoglobina (<13 verso >13 g/dl) n� al rapido aumento dell'emoglobina (>2 g/dl in 4 settimane).Gli studi clinici hanno mostrato una frequenza superiore di eventi tromboembolici tra cui trombosi venose profonde ed embolie polmonari nei pazienti affetti da tumore che ricevevano Nespo rispetto ai pazienti che ricevevano placebo.In generale, gli eventi avversi riportati negli studi clinici con Nespo in pazienti affetti da tumore che ricevevano chemioterapia concomitante erano compatibili con la malattia di base e con il trattamento chemioterapico.L�incidenza degli effetti indesiderati considerati correlati al trattamento con Nespo negli studi clinici controllati � la seguente: 

Apparato Incidenza Reazione Avversa
Apparato muscolo-scheletrico Comune (>1%, <10%) Artralgia
Organismo in generale Comune (>1%, <10%) Edema periferico
Sede di applicazione Comune (>1%, �10%) Dolore a livello del sito di iniezione
Disordini vascolari Comune (>1%, �10%) Eventi tromboembolici 

  Il dolore nel sito di iniezione era l�evento avverso considerato correlato al trattamento con Nespo riportato pi� di frequente (<5%).
Il fastidio a livello del sito di iniezione era generalmente lieve e transitorio. 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Il margine terapeutico di Nespo � molto ampio.
Non sono stati osservati sintomi da sovradosaggio anche a livelli sierici molto elevati. In caso di policitemia, Nespo deve essere temporaneamente sospeso (vedere paragrafo 4.2).
Se clinicamente indicato, pu� essere praticata una flebotomia.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Gruppo farmacoterapeutico: Antianemici, Codice ATC: B03XA02. L�eritropoietina umana, un ormone glicoproteico endogeno, � il principale regolatore dell�eritropoiesi attraverso l�interazione specifica con il recettore dell�eritropoietina sulle cellule progenitrici eritroidi del midollo osseo.
La produzione di eritropoietina avviene principalmente e viene regolata a livello renale in risposta a variazioni dell�ossigenazione tessutale.
La produzione di eritropoietina endogena � ridotta nei pazienti con insufficienza renale cronica e la carenza di eritropoietina � la causa primaria dell'anemia in questi pazienti.
Nei pazienti affetti da tumore che ricevono chemioterapia, l'eziologia dell'anemia � multifattoriale.
In questi pazienti, la carenza di eritropoietina e una ridotta risposta delle cellule progenitrici eritroidi all�eritropoietina endogena sono fattori che contribuiscono entrambi significativamente all'anemia. Darbepoetina alfa stimola l�eritropoiesi con lo stesso meccanismo dell�ormone endogeno.
Darbepoetina alfa ha cinque catene di carboidrati legate all�estremit� N-terminale, mentre l�ormone endogeno e le eritropoietine umane ricombinanti (r-HuEPO) ne hanno tre.
I residui glucidici addizionali non sono distinguibili a livello molecolare da quelli presenti sull�ormone endogeno.
A causa del maggiore contenuto di carboidrati, darbepoetina alfa ha un�emivita terminale pi� lunga rispetto a r-HuEPO e quindi una maggiore attivit� in vivo.
Nonostante queste modifiche molecolari, darbepoetina alfa mantiene un�elevatissima specificit� per il recettore dell�eritropoietina. Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 314 pazienti affetti da tumore polmonare e sottoposti a chemioterapia a base di platino, � stata riscontrata una riduzione significativa della necessit� di trasfusioni (p <0,001). Studi clinici hanno dimostrato che darbepoetina alfa ha efficacia simile quando somministrato con una singola iniezione una volta ogni 3 settimane, una volta ogni due settimane o settimanalmente senza necessit� di aumentare la dose totale. La tollerabilit� e l�efficacia della somministrazione della terapia con Nespo una volta ogni 3 settimane nel ridurre la necessit� di trasfusioni, in pazienti sottoposti a chemioterapia, � stata valutata in uno studio internazionale randomizzato, in doppio cieco.
Questo studio � stato condotto in 705 pazienti anemici con neoplasie non mieloidi e sottoposti a diversi cicli di chemioterapia.
I pazienti venivano randomizzati a ricevere Nespo a dosi di 500 �g una volta ogni 3 settimane o a dosi di 2,25 �g/kg una volta alla settimana.
In entrambi i gruppi, la dose veniva ridotta del 40% rispetto al dosaggio precedente (es.
per la prima riduzione di dose, questa veniva ridotta a 300 �g nel gruppo trattato una volta ogni 3 settimane, ed a 1,35 �g/kg nel gruppo trattato una volta alla settimana), nel caso di un aumento dell�emoglobina di pi� di 1 g/dl in 14 giorni.
Nel gruppo trattato una volta ogni 3 settimane, il 72% dei pazienti ha richiesto una riduzione della dose.
Nel gruppo trattato una volta alla settimana, il 75% dei pazienti ha richiesto una riduzione della dose.
Questo studio dimostra che la somministrazione di 500 �g ogni 3 settimane � paragonabile alla somministrazione una volta alla settimana, per quanto riguarda l�incidenza di pazienti che richiedono almeno una trasfusione nel periodo compreso tra la 5a settimana e la fine del trattamento. In uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo condotto su 344 pazienti anemici affetti da neoplasie linfoproliferative e sottoposti a chemioterapia, � stata riscontrata una riduzione significativa della necessit� di trasfusioni e un miglioramento della risposta emoglobinica (p < 0,001).
� stato inoltre osservato un miglioramento nell�affaticamento, misurato con la scala Functional Assessment of Cancer Therapy � fatigue (FACT � fatigue). L�eritropoietina � un fattore di crescita che stimola primariamente la produzione di globuli rossi.
I recettori dell�eritropoietina possono esprimersi sulla superficie di diverse cellule tumorali. La sopravvivenza e la progressione tumorale sono state valutate in cinque ampi studi clinici controllati che comprendevano un totale di 2833 pazienti; quattro dei quali erano studi controllati con placebo ed in doppio cieco ed uno era in aperto.
Due di questi studi hanno arruolato pazienti che venivano trattati con chemioterapia.
La concentrazione target di emoglobina era superiore a 13 g/dl in due studi; nei rimanenti tre studi era 12.14g/dl.
Nello studio in aperto non sono state osservate differenze nella sopravvivenza globale tra pazienti trattati con eritropoietine umane ricombinanti e pazienti di controllo.
Nei quattro studi controllati con placebo gli �Hazard Ratio� per la sopravvivenza globale erano compresi tra 1,25 e 2,47 a favore del gruppo controllo.
Questi studi hanno mostrato, rispetto ai controlli, un costante ed inspiegabile aumento statisticamente significativo della mortalit� nei pazienti affetti da anemia associata a vari tipi di tumori comuni e che ricevevano eritropoietina ricombinante umana.
L�esito di sopravvivenza globale in questi studi non ha potuto essere spiegato in maniera soddisfacente sulla base della differenza di incidenza di trombosi e di associate complicazioni tra i pazienti trattati con eritropoietina ricombinante umana e quelli del gruppo di controllo. E� stata condotta inoltre un�analisi sistematica di 57 studi clinici comprendenti pi� di 9.000 pazienti oncologici.
La meta-analisi dei dati di sopravvivenza globale ha evidenziato una stima puntuale dell�Hazard Ratio di 1,08 a favore dei controlli (IC al 95%: 0,99 - 1,18; 42 studi e 8.167 pazienti). Un aumento del rischio relativo di eventi tromboembolici (RR 1,67, IC al 95%: 1,35 � 2,06, 35 studi e 6.769 pazienti) � stato osservato in pazienti trattati con eritropoietina ricombinante umana.
Vi � pertanto una coerente evidenza che suggerisce che vi possa essere un danno significativo nei pazienti con tumore trattati con eritropoietina ricombinante umana.
Non � chiaro fino a che grado questi esiti siano applicabili alla somministrazione con eritropoietina ricombinante umana a pazienti affetti da tumore, sottoposti a chemioterapia, per conseguire concentrazioni di emoglobina inferiori a 13 g/dl poich� nei dati analizzati sono stati inclusi pochi pazienti con queste caratteristiche.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Dato il maggiore contenuto di carboidrati, il livello di darbepoetina alfa in circolo si mantiene al di sopra della concentrazione minima stimolante l�eritropoiesi pi� a lungo della dose molare equivalente di r-HuEPO, permettendo una somministrazione meno frequente di darbepoetina alfa per ottenere la stessa risposta biologica. Pazienti con insufficienza renale cronica La farmacocinetica di darbepoetina alfa � stata studiata in clinica in pazienti con insufficienza renale cronica dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea.
L�emivita terminale di darbepoetina alfa � di 21 ore (DS 7,5) se somministrata per via endovenosa.
La clearance di darbepoetina alfa � 1,9 ml/ora/kg (DS 0,56) e il volume di distribuzione allo steady state (Vss) � circa uguale al volume plasmatico (50 ml/kg).
La biodisponibilit� � del 37% per somministrazione sottocutanea.
Dopo somministrazione sottocutanea mensile di darbepoetina alfa, a dosi da 0,6 a 2,1 �g/kg, l�emivita terminale � stata di 73 ore (DS 24).
La cinetica di assorbimento sottocutaneo determina un�emivita terminale di darbepoetinaa alfa pi� lunga quando somministrata per via sottocutanea rispetto alla somministrazione per via endovenosa.
Negli studi clinici, � stato osservato un accumulo minimo con entrambe le vie di somministrazione.
Gli studi preclinici hanno dimostrato che la clearance renale � minima (massimo 2% della clearance totale), e non influisce sull�emivita sierica. I dati di 809 pazienti trattati con Nespo nell'ambito degli studi clinici europei sono stati analizzati per definire la dose richiesta per mantenere l'emoglobina; non � stata osservata alcuna differenza fra la dose media settimanale somministrata per via endovenosa o per via sottocutanea. La valutazione dei dati farmacocinetici di darbepoetina alfa in pazienti pediatrici (3.16 anni), con IRC sia in dialisi sia non in dialisi, ha determinato il profilo farmacocinetico per periodi di campionamento fino ad una settimana (168 ore) dopo singola dose sottocute o endovena.
Rispetto ai dati farmacocinetici negli adulti con IRC, valutati sullo stesso arco di tempo, il profilo farmacocinetico di darbepoetina alfa � risultato simile nei pazienti pediatrici e nei pazienti adulti con IRC.
Dopo somministrazione endovenosa, si � osservata una differenza di circa il 25% tra pazienti pediatrici ed adulti per l�area sottesa alla curva da 0 a infinito (AUC[0-∞]); tuttavia questa differenza � risultata essere inferiore al doppio del range di AUC[0-∞] osservato nei pazienti pediatrici.
La AUC[0-∞] dopo somministrazione sottocutanea era simile in pazienti adulti e pediatrici con IRC.
Anche l�emivita era simile in pazienti adulti e pediatrici con IRC sia dopo somministrazione endovenosa che sottocutanea. Pazienti affetti da tumore e sottoposti a chemioterapia Dopo somministrazione sottocutanea di 2,25 �g/kg a pazienti adulti affetti da tumore, una concentrazione di picco media di 10,6 ng/ml (DS 5,9) di darbepoetina alfa � stata raggiunta dopo un tempo medio di 91 ore (DS 19,7).
Questi parametri erano in accordo con una farmacocinetica lineare in relazione alla dose in un ampio intervallo di dosi (da 0,5 a 8 �g/kg settimanali e da 3 a 9 �g/kg ogni due settimane).
I parametri farmacocinetici non hanno subito variazioni dopo somministrazioni multiple per 12 settimane (somministrazione settimanale o ogni 2 settimane).
Si � riscontrato un previsto aumento moderato (< 2 volte) nella concentrazione sierica al raggiungimento dello steady state, ma nessun accumulo inatteso in seguito a somministrazioni ripetute.
Uno studio di farmacocinetica, condotto in pazienti con anemia indotta da chemioterapia trattati con 6,75 �g/kg di darbepoetina alfa somministrato, per via sottocutanea ogni 3 settimane, in combinazione con la chemioterapia, ha reso possibile la completa caratterizzazione dell�emivita terminale.
In questo studio, l�emivita terminale media (DS) era di 74 (DS 27) ore.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

In tutti gli studi su ratti e cani Nespo ha determinato un aumento di emoglobina, ematocrito, conta dei globuli rossi e reticolociti, che corrisponde agli effetti farmacologici attesi.
Gli eventi avversi verificatisi a dosi molto elevate sono stati tutti considerati imputabili ad un effetto farmacologico esagerato (diminuita perfusione tessutale dovuta ad un'aumentata viscosit� del sangue).
Questi eventi includono mielofibrosi, ipertrofia splenica e anche un allungamento del complesso ECG-QRS all'elettrocardiogramma nei cani, ma non � stata osservata aritmia n� alcun effetto sull'intervallo QT. Nespo non ha mostrato alcun potenziale genotossico n� ha avuto effetto sulla proliferazione in vitro o in vivo di cellule non ematologiche.
In studi di tossicit� cronica nessuna risposta oncogenica o mitogenica inattesa � stata osservata in qualsiasi tipo di tessuto.
Il potenziale carcinogenico di darbepoetina alfa non � stato valutato negli studi a lungo termine condotti sugli animali. In studi condotti su ratti e conigli non sono state osservate prove di rilevanza clinica di effetti nocivi sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale.
Il passaggio transplacentare era minimo.
Non � stata osservata alcuna alterazione della fertilit�.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Sodio fosfato monobasico Sodio fosfato bibasico Sodio cloruro Polisorbato 80 Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

In assenza di studi di incompatibilit�, Nespo non deve essere miscelato o essere somministrato per infusione con altri medicinali.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in frigorifero (2�C � 8�C).
Non congelare. Tenere il contenitore nell'imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. Per uso ambulatoriale, Nespo pu� essere mantenuto a temperatura ambiente (fino a 25C) per una sola volta e per un periodo massimo di sette giorni.
Una volta che la siringa � stata tolta dal frigorifero ed ha raggiunto la temperatura ambiente (fino a 25�C) deve essere usata entro 7 giorni oppure smaltita.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Confezione contenente una o quattro siringhe preriempite di Nespo soluzione iniettabile 10 �g in 0,4 ml (25 �g/ml). Le siringhe possono essere confezionate con blister (confezioni da 1 e 4 siringhe) o senza blister (solo confezioni da 1 siringa). Le siringhe sono di vetro di tipo I con aghi calibro 27 in acciaio inossidabile.
Il cappuccio dell�ago della siringa preriempita contiene gomma naturale secca (un derivato del lattice).
Vedere paragrafo 4.4.
� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nespo � un prodotto sterile, ma non contiene conservanti.
Non somministrare pi� di una dose per siringa.
Qualsiasi quantit� di farmaco rimanga nella siringa preriempita deve essere eliminata. Prima di somministrare la soluzione di Nespo deve essere verificata l�assenza di particelle visibili.
Si devono iniettare solo soluzioni incolori, limpide o leggermente opalescenti.
Non agitare.
Permettere alla siringa preriempita di raggiungere la temperatura ambiente prima di iniettare la soluzione. Alternare i siti di iniezione e iniettare lentamente per ridurre al minimo il fastidio nel sito di iniezione. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit� alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Domp� Biotec S.p.A.
Via San Martino 12 I-20122 Milano Italia

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/01/184/001 1 pezzo con blister EU/1/01/184/002 4 pezzi con blister EU/1/01/184/033 1 pezzo senza blister

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data della prima autorizzazione: 8 Giugno 2001 Data dell�ultimo rinnovo: 19 Maggio 2006

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Informazioni pi� dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell�Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.
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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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