NEUPOGEN
torna all'INDICE farmaci


Google  CERCA FARMACI NEL SITO

  www.carloanibaldi.com

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

- [Vedi Indice] NEUPOGEN

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Neupogen contiene filgrastim [INN:fattore ricombinante umano metioninico stimolante le colonie granulocitarie, r-metHuG-CSF, da E.
coli K12].Ogni flaconcino monouso e ogni siringa preriempita monouso da 1 ml contengono 300 mcg (30 milioni di Unit�) di filgrastim.Ogni flaconcino monouso e ogni siringa preriempita monouso da 1,6 ml contengono 480 mcg (48 milioni di Unit�) di filgrastim.Un milione di Unit� di filgrastim contiene 10 mcg di proteina.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione iniettabileConcentrato per soluzione per infusione

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Neupogen � indicato nel ridurre la durata della neutropenia e l'incidenza della neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia citotossica standard per affezioni maligne (con l�eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche) e nel ridurre la durata della neutropenia in pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo considerati a maggior rischio di neutropenia severa prolungata.La sicurezza e l'efficacia di Neupogen sono simili negli adulti e nei bambini trattati con chemioterapia citotossica.Neupogen � indicato per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC)In pazienti, bambini o adulti, con neutropenia grave congenita, ciclica o idiopatica, con una conta assoluta di neutrofili uguale o minore di 0,5 x 109/l, e una storia di infezioni gravi o ricorrenti, una somministrazione a lungo termine di Neupogen � indicata per incrementare la conta dei neutrofili e per ridurre l'incidenza e la durata delle complicanze infettive.Neupogen � indicato nel trattamento della neutropenia persistente (conta assoluta dei neutrofili uguale o minore di 1,0 x 109/l) in pazienti con infezione da HIV avanzata, per ridurre il rischio di infezioni batteriche quando non siano appropriate altre opzioni per controllare la neutropenia.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Chemioterapia citotossica standardLa dose raccomandata di Neupogen � di 0,5 MU (5 �g)/kg/die.
La prima dose di Neupogen non deve essere somministrata prima di 24 ore dal termine della chemioterapia citotossica.
Neupogen pu� essere somministrato quotidianamente tramite iniezione sottocutanea oppure diluito in soluzione glucosata al 5% come infusione endovenosa somministrata in 30 minuti (vedere sezione 6.6 per le istruzioni sulla diluizione).
La via sottocutanea � preferita nella maggior parte dei casi.
Uno studio effettuato per somministrazioni singole ha permesso di osservare che la somministrazione endovenosa pu� abbreviare la durata dell'effetto.
Non � chiara la rilevanza clinica di questo dato in caso di somministrazione multipla.
La scelta della via di somministrazione deve dipendere dalle condizioni cliniche individuali.
Negli studi clinici randomizzati, Neupogen � stato utilizzato per via sottocutanea alla dose di 230 mcg/m2/die (4,0-8,4 �g/kg/die).Neupogen deve essere somministrato quotidianamente fino a quando l�atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e questi non siano tornati ad un livello normale.
Dopo chemioterapia standard per tumori solidi, linfomi e leucemia linfoide la durata del trattamento richiesta per soddisfare questi criteri potrebbe raggiungere i 14 giorni.
Dopo terapia di induzione e consolidamento per leucemia mieloide acuta la durata del trattamento pu� essere sostanzialmente pi� lunga (fino a 38 giorni) in funzione del tipo, della dose e dello schema di chemioterapia citotossica usata.In pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica, solitamente gi� 1-2 giorni dopo l'inizio della terapia con Neupogen si riscontra un aumento del numero di neutrofili che � tuttavia transitorio.
Per ottenere una risposta terapeutica prolungata, la terapia con Neupogen non deve essere interrotta prima del raggiungimento del nadir previsto e prima che la conta dei neutrofili sia ritornata a livelli normali.
Pertanto si sconsiglia un'interruzione prematura della terapia con Neupogen, prima del raggiungimento del previsto nadir dei neutrofili.Pazienti trattati con terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseoLa dose iniziale raccomandata di Neupogen � di 1,0 MU (10 �g)/kg/die somministrata in infusione endovenosa di 30 minuti o di 24 ore oppure 1,0 MU (10 �g)/kg/die somministrata in infusione sottocutanea continua di 24 ore.
Neupogen deve essere diluito in 20 ml di soluzione glucosata al 5% (vedere sezione 6.6 per le istruzioni sulla diluizione).La prima dose di Neupogen deve essere somministrata dopo almeno 24 ore dalla chemioterapia citotossica ed entro 24 ore dall'infusione di midollo osseo.Una volta che il nadir dei neutrofili � stato superato, la dose giornaliera di Neupogen deve essere adattata alla risposta dei neutrofili come nella tabella seguente:Conta assoluta dei neutrofili Aggiustamento della(CAN) dose di Neupogen>1,0 x 109/l ridurre a 0,5 MU/kg/dieper 3 giorni consecutiviQuindi, se CAN rimane sospendere Neupogen>1,0 x 109/lper altri 3 giorni consecutivi Se CAN diminuisce a valori <1,0 x 109/l durante il periodo di trattamento, la dose di Neupogen deve essere ripristinata in modo scalare in base alle indicazioni precedenti.CAN = conta assoluta dei neutrofiliPer la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC) in pazienti sottoposti a terapia mielosoppressiva o mieloablativa seguita da trapianto autologo di cellule progenitrici del sangue periferico.Il dosaggio raccomandato di Neupogen per la mobilizzazione delle PBPC quando usato da solo � di 1,0 MU (10 mcg)/kg/die in infusione sottocutanea continua di 24 ore o come singola iniezione sottocutanea giornaliera per 5-7 giorni consecutivi.
Nel caso venga somministrato per infusione, Neupogen deve essere diluito in 20 ml di soluzione glucosata al 5% (vedere sezione 6.6 per le istruzioni sulla diluizione).
Periodo di effettuazione delle leucaferesi: una o due leucaferesi nei giorni 5 e 6 sono generalmente sufficienti.
In altre circostanze, possono rendersi necessarie leucaferesi addizionali.
La somministrazione di Neupogen deve essere mantenuta fino all�ultima leucaferesi.La dose raccomandata di Neupogen per la mobilizzazione delle PBPC dopo chemioterapia mielosoppressiva � di 0,5 MU (5mcg)/kg/die somministrata giornalmente per iniezione sottocutanea a partire dal primo giorno successivo al completamento della chemioterapia, fino al superamento del nadir atteso dei neutrofili e fino al recupero di una conta normale dei neutrofili.
Le leucaferesi devono essere effettuate nel periodo in cui la conta assoluta dei neutrofili sale da meno di 0,5 x 109/l fino a pi� di 5,0 x 109/l.
Nei pazienti che non siano stati pretrattati con chemioterapia ad alte dosi � spesso sufficiente una singola leucaferesi.
Negli altri casi sono raccomandate ulteriori leucaferesi.Per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC) in donatori sani prima del trapianto allogenico delle cellule progenitrici del sangue perifericoPer la mobilizzazione delle PBPC in donatori sani, Neupogen deve essere somministrato per via sottocutanea alla dose di 10 mcg/kg/die per 4-5-giorni consecutivi.
La leucaferesi deve essere iniziata al giorno 5 e deve proseguire fino al giorno 6, se necessario, al fine di raccogliere un numero di cellule CD34+ pari a 4x106 per kg di peso corporeo del ricevente.La sicurezza e l�efficacia di Neupogen non � stata valutata in donatori sani con meno di 16 anni o pi� di 60 anni.Pazienti con neutropenia cronica graveNeutropenia congenita: la dose iniziale raccomandata � di 1,2 MU (12 �g)/kg/die per via sottocutanea in dose singola o in dosi refratte.Neutropenia idiopatica o ciclica: la dose iniziale raccomandata � di 0,5 MU (5 �g)/kg/die per via sottocutanea in dose singola o in dosi refratte.Aggiustamento della posologia: Neupogen deve essere somministrato quotidianamente per iniezione sottocutanea fino a quando venga raggiunta, e possa essere mantenuta, una conta dei neutrofili superiore a 1,5 x 109/l.
Una volta ottenuta la risposta, deve essere stabilita la dose minima efficace a mantenere questo livello.
� necessaria una somministrazione quotidiana per lungo tempo al fine di mantenere una conta dei neutrofili adeguata.Dopo 1-2 settimane di terapia la dose iniziale pu� essere raddoppiata o dimezzata in base alla risposta del paziente.
Successivamente il dosaggio pu� essere aggiustato individualmente ogni 1-2 settimane allo scopo di mantenere una conta di neutrofili media tra 1,5 x 109/l e 10 x 109/l.
Uno schema pi� rapido di incremento progressivo della dose pu� essere preso in considerazione nei pazienti che presentano infezioni gravi.
Negli studi clinici il 97% dei pazienti responsivi ha ottenuto una risposta completa a dosi uguali o minori di 24 �g/kg/die.
La sicurezza a lungo termine della somministrazione di Neupogen a dosi maggiori di 24 �g/kg/die in pazienti affetti da neutropenia cronica grave non � stata stabilita.Altre informazioniLa terapia con Neupogen deve essere effettuata solo in collaborazione con centri oncologici con esperienza nel trattamento con G-CSF e in ematologia e dotati delle necessarie attrezzature diagnostiche.
Le procedure di mobilizzazione e di aferesi devono essere effettuate in collaborazione con centri ematologici ed oncologici con adeguata esperienza in questo campo e dove il monitoraggio delle cellule progenitrici emopoietiche possa essere correttamente effettuato.Un certo numero di pazienti anziani sono stati inclusi negli studi clinici con Neupogen ma non sono stati eseguiti studi speciali per questo gruppo di soggetti; non � possibile pertanto raccomandare uno specifico schema di somministrazione.Uso pediatrico nella neutropenia cronica grave e nelle neoplasieIl 65% dei pazienti studiati nelle sperimentazioni sulla neutropenia cronica grave aveva meno di 18 anni.
L'efficacia del trattamento � risultata evidente per questa fascia di et�, la cui maggior parte ha compreso pazienti con neutropenia congenita.
Non si sono osservate differenze nei profili di sicurezza dei pazienti pediatrici trattati per neutropenia cronica grave.Dagli studi clinici condotti su pazienti pediatrici risulta evidente che la sicurezza e l'efficacia di Neupogen sono simili sia negli adulti che nei bambini trattati con chemioterapia citotossica.La posologia per i pazienti pediatrici � la stessa impiegata per gli adulti trattati con chemioterapia citotossica mielosoppressiva.Pazienti con infezione da HIVPer il recupero della neutropeniaLa dose iniziale raccomandata di Neupogen � di 0,1MU (1� mcg)/kg/die, somministrata quotidianamente mediante iniezione sottocutanea con incrementi fino ad un massimo di 0,4MU(4� mcg)/kg/die, fino a quando venga raggiunta, e possa essere mantenuta, una conta dei neutrofili normale (conta assoluta dei neutrofili superiore a 2,0 x 109/l).
Negli studi clinici, pi� del 90% dei pazienti ha risposto a questi dosaggi, ottenendo il recupero della neutropenia con una mediana di due giorni.In un piccolo numero di pazienti (meno del 10%) si sono resi necessari dosaggi fino a 1,0MU(10 mcg)/kg/die per ottenere il recupero della neutropenia.Per il mantenimento di una conta dei neutrofili normaleUna volta ottenuto il recupero della neutropenia, deve essere stabilita la dose minima efficace a mantenere una conta normale dei neutrofili.
Si raccomanda un dosaggio iniziale a giorni alterni di 30MU (300� mcg)/die mediante iniezione sottocutanea.
Si possono rendere necessari ulteriori aggiustamenti del dosaggio, in base alla conta assoluta dei neutrofili del paziente, per mantenere la conta dei neutrofili superiore a 2,0 x 109/l.
Negli studi clinici, per mantenere una conta assoluta dei neutrofili superiore a 2,0 x 109/l, sono stati necessari dosaggi di 30MU (300� mcg)/die, da 1 a 7 giorni alla settimana, con una frequenza mediana di 3 giorni alla settimana.
Si possono rendere necessarie somministrazioni a lungo termine per mantenere la conta assoluta dei neutrofili superiore a 2,0x109/l.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Neupogen non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilit� nota a filgrastim o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Neupogen non deve essere utilizzato per aumentare la dose di chemioterapia citotossica oltre i dosaggi standard.Neupogen non deve essere somministrato a pazienti con neutropenia grave congenita (sindrome di Kostman) portatori di anomalie citogenetiche (vedere anche la sezione 4.4 relativa alle Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Crescita delle cellule tumorali Il fattore di crescita delle colonie granulocitarie pu� favorirein vitro la crescita delle cellule mieloidi; lo stesso effetto � anche stato rilevatoin vitro su alcune cellule non mieloidi.La sicurezza e l'efficacia della somministrazione di Neupogen in pazienti affetti da sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide cronica non sono state stabilite.L�utilizzo di Neupogen non � indicato in queste patologie.
Deve essere prestata particolare attenzione nel distinguere la diagnosi di trasformazione blastica della leucemia mieloide cronica da quella di leucemia mieloide acuta.Poich� per i pazienti affetti da leucemia mieloide acuta secondaria vi sono limitati dati di sicurezza ed efficacia, Neupogen deve essere somministrato con cautela in questo gruppo di pazienti.La sicurezza e l�efficacia della somministrazione di Neupogen in pazienti affetti da leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi, con meno di 55 anni di et� e buon profilo citogenetico (t(8;21), t(15;17) e inv(16)), non sono state stabilite.Altre speciali precauzioni I pazienti affetti da grave osteoporosi, se trattati con Neupogen per un periodo superiore a 6 mesi, dovrebbero sottoporsi a controlli della densit� ossea.Studi con Neupogen in pazienti con grave riduzione della funzionalit� renale o epatica hanno evidenziato un profilo farmacocinetico e farmacodinamico simile a quello osservato in individui normali.
Non � richiesto un aggiustamento del dosaggio in queste condizioni.L�insorgenza di sintomi polmonari, come tosse, febbre e dispnea in associazione con evidenze radiologiche di infiltrati polmonari e deterioramento della funzionalit� polmonare possono costituire i sintomi iniziali della sindrome da sofferenza respiratoria dell�adulto (ARDS).
E� necessario interrompere la terapia con Neupogen e intraprendere un trattamento idoneo.Speciali precauzioni in pazienti neoplasticiLeucocitosi Valori di globuli bianchi pari o superiori a 100 x 109/l sono stati osservati in meno del 5% dei pazienti trattati con Neupogen a dosi superiori a 0,3 MU/kg/die (3 �g/kg/die).
Non sono stati riportati eventi indesiderabili direttamente attribuibili a questo grado di leucocitosi.
Comunque, in previsione dei rischi potenziali associati ad una marcata leucocitosi, il numero dei globuli bianchi deve essere controllato ad intervalli regolari durante il trattamento con Neupogen.
Se la conta dei leucociti supera il valore di 50 x 109/l dopo il previsto nadir, la somministrazione di Neupogen deve essere interrotta immediatamente.
Tuttavia durante il periodo di mobilizzazione delle PBPC con Neupogen � necessario interrompere la somministrazione di Neupogen o ridurre il suo dosaggio se la conta dei leucociti supera 70 x 109/l.Rischi associati all'incremento delle dosi di chemioterapia Deve essere posta particolare attenzione nel trattamento di pazienti con chemioterapia ad alte dosi, poich� non � stato dimostrato che essa condizioni un esito pi� favorevole della malattia tumorale e l'intensificazione delle dosi di agenti chemioterapici pu� portare ad un incremento delle tossicit�, comprendente quella cardiaca, polmonare, neurologica e dermatologica (consultare le informazioni contenute nei fogli illustrativi degli specifici chemioterapici utilizzati).Il trattamento con solo Neupogen non evita la piastrinopenia e l'anemia dovute alla chemioterapia mielosoppressiva.
A seguito della possibilit� di ricevere dosaggi pi� alti di chemioterapia (es.: dosaggi pieni secondo lo schema previsto) il paziente pu� essere esposto ad un rischio maggiore di piastrinopenia ed anemia.
Si raccomandano controlli regolari della conta piastrinica e dell'ematocrito.
Particolare attenzione deve essere posta durante la somministrazione di agenti chemioterapici, singoli o in combinazione, che causano piastrinopenia grave.L'impiego delle PBPC mobilizzate da Neupogen ha dimostrato di ridurre la gravit� e la durata della piastrinopenia conseguente a chemioterapia mielosoppressiva o mieloablativa.Altre speciali precauzioni L'effetto di Neupogen in pazienti con una significativa riduzione dei progenitori mieloidi non � stato studiato.
Neupogen agisce principalmente sui precursori dei neutrofili per svolgere il suo effetto di aumento della conta dei neutrofili stessi.
Quindi in pazienti con numero ridotto di precursori dei neutrofili (come quelli pretrattati con radioterapia o chemioterapia estensive o quelli con infiltrazione midollare) la risposta pu� essere minore.L'effetto di Neupogen sulla malattia da reazione del trapianto verso l'ospite non � stato definito.Casi noti di intolleranza ereditaria al fruttosio (IEF).
Neupogen contiene sorbitolo come eccipiente ad una concentrazione di 50� mcg/ml.
� improbabile che, come conseguenza del trattamento con solo Neupogen, venga infuso sorbitolo in quantit� sufficiente a causare tossicit� clinicamente rilevante in pazienti che presentano tale intolleranza.
Si raccomanda, comunque, cautela nei casi di IEF.Speciali precauzioni nei pazienti sottoposti a mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico.Mobilizzazione Non vi sono confronti prospettici randomizzati tra i due metodi raccomandati per la mobilizzazione (Neupogen da solo o in associazione a chemioterapia mielosoppressiva) nella stessa popolazione di pazienti.
Il grado di variabilit� tra singoli pazienti e test di laboratorio delle cellule CD34+ rende difficile il confronto diretto tra studi diversi.
� difficile quindi raccomandare un metodo ottimale.
La scelta del metodo di mobilizzazione deve essere ponderata per ogni singolo paziente in relazione agli obiettivi generali del trattamento.Precedente esposizione ad agenti citotossici I pazienti che sono stati molto pesantamente pretrattati con terapia mielosoppressiva possono non ottenere una mobilizzazione di PBPC sufficiente a raggiungere il numero minimo raccomandato di cellule (uguale o superiore a 2,0 x 106 cellule CD34+/kg) o lo stesso grado di accelerazione del recupero delle piastrine.Alcuni agenti citotossici mostrano una tossicit� particolare sul pool delle cellule progenitrici ematopoietiche e possono contrastare la mobilizzazione dei progenitori.Farmaci quali melfalan, carmustina (BCNU) e carboplatino, se somministrati per un periodo prolungato prima del tentativo di mobilizzare le cellule progenitrici, possono ridurre la successiva raccolta.Tuttavia la somministrazione di melfalan, carboplatino o BCNU, insieme a Neupogen, si � dimostrata efficace per la mobilizzazione delle cellule progenitrici.
Quando si prevede di effettuare un trapianto di cellule progenitrici del sangue periferico, � consigliabile programmare la procedura di mobilizzazione delle cellule staminali nella fase iniziale del trattamento.Va posta particolare attenzione al numero di cellule progenitrici mobilizzate in tali pazienti prima della somministrazione della chemioterapia ad alte dosi.
Se le raccolte, secondo i criteri di valutazione precedentemente indicati, sono inadeguate devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi che non richiedano il supporto di cellule progenitrici.Valutazione delle raccolte di cellule progenitrici Nella valutazione del numero di cellule progenitrici raccolte in pazienti trattati con Neupogen, deve essere posta particolare attenzione al metodo di conta.I risultati della conta delle cellule CD34+ mediante citometria a flusso variano a seconda della specifica metodologia utilizzata e i numeri ricavati da studi condotti in laboratori diversi devono essere interpretati con cautela.L'analisi statistica del rapporto tra il numero di cellule CD34+ reinfuse e il tasso di recupero delle piastrine dopo chemioterapia ad alte dosi indica una relazione complessa ma continua.La raccomandazione di reinfondere un numero minimo di cellule CD34+ uguale o maggiore di 2,0x106/kg � basata sull'esperienza pubblicata che indica un adeguato recupero ematologico.
Raccolte superiori al numero indicato sono correlate ad un recupero pi� rapido, raccolte inferiori ad un recupero pi� lento.Speciali precauzioni nei donatori sani sottoposti a mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue perifericoLa mobilizzazione di PBPC non determina un beneficio clinico diretto nei donatori sani, e deve essere presa in considerazione soltanto con l�obiettivo di un trapianto di cellule staminali allogeniche.La mobilizzazione di PBPC deve essere presa in considerazione solo in donatori che presentino normali criteri, clinici e di laboratorio, di eleggibilit� per la donazione di cellule staminali, con particolare attenzione ai valori ematologici e alla presenza di malattie infettive.La sicurezza e l�efficacia di Neupogen non sono state valutate in donatori sani con et� <16 anni o> 60 anni.Neupogen non � raccomandato per l�uso in donne in gravidanza o che allattano.Nel 35% dei soggetti studiati � stata registrata una piastrinopenia transitoria (piastrine <100x 109/l) dopo somministrazione di filgrastim e leucaferesi.
Due di questi casi, con piastrine <50 x 109/l, sono stati attribuiti alla procedura di leucaferesi.Se fosse richiesta pi� di una leucaferesi, deve essere prestata particolare attenzione nei donatori con piastrine < 100 x 109/l prima della leucaferesi; non si deve in generale eseguire una aferesi se le piastrine sono inferiori a 75 x 109/l.Non si deve eseguire una leucaferesi nei donatori in terapia con anticoagulanti o che abbiano alterazioni note dell�emostasi.La somministrazione di Neupogen deve essere interrotta o il suo dosaggio deve essere ridotto se la conta dei leucociti raggiunge valori > 70 x 109/l.I donatori che ricevono G-CSF per la mobilizzazione delle PBPC devono essere monitorati fino al completo recupero dei parametri ematologici.Il follow up sulla sicurezza a lungo termine nei donatori � in corso.
Nei donatori sani non si sono registrate alterazioni della ematopoiesi ad un follow up di 4 anni.
Comunque, non si pu� escludere un rischio di sviluppo di un clone di cellule mieloidi maligne.
Si raccomanda che il centro di aferesi esegua una sistematica registrazione e un controllo dei donatori di cellule staminali per assicurare il monitoraggio della sicurezza a lungo termine.Dopo somministrazione di fattori di crescita delle colonie granulocitarie (G-CSF), si sono verificati rari casi di rottura della milza in donatori sani.
Pertanto, il volume della milza deve essere attentamente monitorato (per esempio, mediante esame fisico, ecografia).
Si deve prendere in considerazione una diagnosi di rottura splenica nei donatori che presentano dolore al quadrante addominale superiore sinistro o alla scapola.Speciali precauzioni in pazienti che ricevono cellule progenitrici del sangue periferico allogeniche mobilizzate con NeupogenI dati attuali indicano che le interazioni immunologiche tra le PBPC allogeniche e il ricevente possono essere associate a un rischio maggiore di malattia da reazione del trapianto verso l�ospite, acuta e cronica, in confronto al trapianto di midollo osseo.Speciali precauzioni in pazienti con neutropenia cronica grave (NCG)Conta delle cellule ematiche Le conte piastriniche devono essere monitorate attentamente, specialmente durante le prime settimane della terapia con Neupogen.
Deve essere presa in considerazione l'interruzione intermittente o la diminuzione della dose di Neupogen nei pazienti che sviluppano trombocitopenia, ovvero con piastrine costantemente inferiori a 100.000/mm3.Possono verificarsi altre alterazioni del quadro ematologico, tra cui anemia ed incrementi transitori nei progenitori mieloidi che richiedono un attento monitoraggio delle conte cellulari.Trasformazione in leucemia o in sindrome mielodisplastica Una speciale attenzione deve essere prestata alla diagnosi delle neutropenie croniche gravi per distinguerle da altri disordini ematologici quali l'anemia aplastica, la mielodisplasia e la leucemia mieloide.
Devono essere effettuate prima dell'inizio del trattamento conte differenziali delle cellule ematiche e conte piastriniche, nonch� una valutazione della morfologia del midollo osseo e del cariotipo.� stata osservata una bassa incidenza (circa il 3%) di sindromi mielodisplastiche (SMD) o di leucemia in pazienti affetti da neutropenia cronica grave trattati con Neupogen.
Tale evenienza si � osservata solo in pazienti con neutropenia congenita.
L'SMD e le leucemie sono complicanze naturali della malattia e non sono da porsi con certezza in relazione alla terapia con Neupogen.
Circa il 12% dei pazienti che avevano le valutazioni citogenetiche di base nella norma sono stati successivamente trovati con anomalie, compresa la monosomia 7, nel corso di ripetute valutazioni di routine.
Se i pazienti con neutropenia cronica grave sviluppano anomalie citogenetiche, i rischi ed i benefici di continuare la terapia con Neupogen devono essere attentamente valutati; la somministrazione di Neupogen deve essere interrotta se insorgono SMD o leucemia.Attualmente non � noto se il trattamento a lungo termine dei pazienti con neutropenia cronica grave possa predisporre i pazienti ad anomalie citogenetiche, a SMD o ad una trasformazione in leucemia.
Si raccomanda di effettuare nei pazienti esami morfologici e citogenetici del midollo osseo ad intervalli regolari (circa ogni 12 mesi).Altre speciali precauzioni Le cause di neutropenia transitoria, come infezioni virali, devono essere escluse.La splenomegalia � un effetto diretto del trattamento con Neupogen.
Negli studi � stata osservata una splenomegalia palpabile nel 31% dei pazienti.
Incrementi nel volume, misurati radiograficamente, sono stati riscontrati precocemente durante la terapia con Neupogen e tendevano ad un plateau.
Le riduzioni di dose rallentano o fermano la progressione della splenomegalia, e nel 3% dei pazienti � stata necessaria una splenectomia.
Il volume della milza deve essere controllato regolarmente.
La palpazione addominale dovrebbe essere sufficiente per rilevare incrementi anomali del volume splenico.Si � verificata ematuria/proteinuria in un piccolo numero di pazienti.
Una regolare analisi delle urine deve essere effettuata allo scopo di monitorare tali eventi.Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia in neonati e pazienti con neutropenia autoimmune.Speciali precauzioni in pazienti con infezione da HIVConta delle cellule ematicheLa conta assoluta dei neutrofili (CAN) deve essere attentamente monitorata, specialmente durante le settimane iniziali della terapia con Neupogen.
Alcuni pazienti possono rispondere molto rapidamente e con un considerevole incremento della conta dei neutrofili alla dose iniziale di Neupogen.
Si raccomanda che la CAN sia misurata quotidianamente durante i primi 2-3 giorni di somministrazione di Neupogen.
Successivamente, si raccomanda che la CAN sia misurata almeno due volte alla settimana, durante le prime due settimane, e successivamente una volta alla settimana o a settimane alterne, durante la terapia di mantenimento.
Nel corso della somministrazione intermittente di Neupogen a 30MU (300� mcg)/die, si possono verificare ampie fluttuazioni nel tempo della CAN del paziente.
Per deteminare il valore minimo o nadir della CAN di un paziente, si raccomanda di effettuare i prelievi di sangue, per la misura della CAN, immediatamente prima di ogni somministrazione programmata di Neupogen.Rischi associati ad incrementi di dose dei farmaci mielosoppressiviIl trattamento con Neupogen da solo non preclude la comparsa di piastrinopenia ed anemia dovute a farmaci mielosoppressivi.
Il paziente potrebbe essere a maggior rischio di sviluppare piastrinopenia ed anemia, se ricevesse dosaggi incrementati o un numero maggiore di questi farmaci durante la terapia con Neupogen.
Si raccomanda un monitoraggio regolare della conta ematica (vedere sopra).Mielosoppressione causata da infezioni e neoplasieLa neutropenia pu� essere dovuta ad infiltrazione midollare da infezioni opportunistiche, per esempio da Mycobacterium avium complex o da neoplasie, come i linfomi.
Nei pazienti con midollo osseo infiltrato da infezioni o neoplasie, si deve prendere in considerazione un adeguato trattamento della malattia di base, oltre alla somministrazione di Neupogen per il trattamento della neutropenia.
Non sono stati stabiliti gli effetti di Neupogen sulla neutropenia dovuta ad infezioni o neoplasie infiltranti il midollo osseo.Speciali precauzioni nella malattia a cellule falciformiSono state riportate in letteratura pubblicazioni che confermano che valori elevati di leucociti sono un fattore prognostico negativo in pazienti con malattia a cellule falciformi.
Pertanto, deve essere usata cautela durante la somministrazione di Neupogen in pazienti con malattia a cellule falciformi, e deve essere instaurato uno stretto monitoraggio dei parametri clinici e di laboratorio appropriati per valutare attentamente una possibile associazione tra Neupogen e la splenomegalia o la sindrome vaso-occlusiva.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

La sicurezza e l�efficacia di Neupogen somministrato negli stessi giorni della chemioterapia citotossica mielosoppressiva non sono state stabilite in modo definitivo.
Dal momento che le cellule mieloidi in rapida divisione sono sensibili alla chemioterapia citotossica mielosoppressiva, si sconsiglia l�uso di Neupogen nelle 24 ore precedenti e successive alla chemioterapia.
Dati preliminari su un piccolo numero di pazienti trattati contemporaneamente con Neupogen e 5-fluorouracile indicano che la neutropenia pu� essere aggravata.Le possibili interazioni con altri fattori di crescita emopoietici e citochine non sono state ancora studiate.Poich� il litio promuove il rilascio dei neutrofili, esso pu� potenziare l�effetto di Neupogen.
Sebbene questa interazione non sia stata formalmente studiata, non vi � evidenza che essa sia dannosa.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non ci sono dati circa la sicurezza di Neupogen nelle donne in gravidanza.
Esistono dati pubblicati in letteratura che dimostrano il passaggio transplacentare di filgrastim nelle donne in gravidanza.Non esistono evidenze, in base agli studi effettuati su ratti e conigli, che Neupogen abbia effetti teratogeni.
� stata osservata nei conigli un'aumentata incidenza di aborti, ma non � stata riscontrata nessuna malformazione.
In gravidanza il possibile rischio per il feto derivante dall'uso di Neupogen deve essere valutato nei confronti dei benefici terapeutici attesi.Non � noto se Neupogen sia escreto nel latte materno.
L'uso di Neupogen non � consigliabile durante l'allattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati osservati effetti sulla capacit� di guidare e sull�uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Pazienti neoplasticiNegli studi clinici il pi� frequente effetto indesiderato attribuibile a Neupogen alla dose raccomandata � stato: dolore muscolo-scheletrico lieve o moderato nel 10% dei pazienti e grave nel 3%.
Il dolore muscoloscheletrico � normalmente controllabile con gli analgesici.
Gli effetti indesiderati meno frequenti includono disturbi urinari (per lo pi� lieve o moderata disuria).Negli studi randomizzati, con controllo placebo, Neupogen non ha aumentato l'incidenza degli effetti indesiderati associati alla chemioterapia citotossica.
Gli effetti indesiderati che si sono presentati con uguale frequenza nei pazienti trattati con Neupogen/chemioterapia e placebo/chemioterapia comprendono nausea e vomito, alopecia, diarrea, astenia, anoressia, mucositi, emicrania, tosse, rash cutaneo, dolore toracico, spossatezza, mal di gola, costipazione e dolore non specifico.Con Neupogen, alle dosi consigliate, si sono verificati aumenti reversibili, dose-dipendenti, di solito lievi o moderati, di lattico-deidrogenasi, fosfatasi alcalina, acido urico e gamma-glutamil transpeptidasi rispettivamente nel 50%, 35%, 25% e 10% circa dei pazienti trattati.Una riduzione transitoria della pressione sanguigna, non richiedente trattamento, � stata riportata occasionalmente.Disturbi vascolari, compresi sindrome veno-occlusiva e disturbi dell'omeostasi idrica, sono stati occasionalmente osservati in pazienti trattati con alte dosi di chemioterapia seguita da trapianto autologo di midollo osseo.
La relazione causale con Neupogen non � stata determinata.Casi molto rari di vasculite cutanea sono stati riportati in pazienti trattati con Neupogen.
Il meccanismo della vasculite nei pazienti che hanno assunto Neupogen � sconosciuto.� stata riportata occasionalmente la comparsa di Sweet�s syndrome (dermatosi febbrile acuta).
Comunque, poich� una significativa percentuale di questi pazienti presentava una diagnosi di leucemia, una condizione che notoriamente si associa con la Sweet�s syndrome, non � stata stabilita una relazione causale con Neupogen.In casi singoli � stata osservata l�esacerbazione di artrite reumatoide.Sono stati riportati casi di infiltrati polmonari; occasionalmente si sono avute come conseguenza insufficienza respiratoria o sindrome da sofferenza respiratoria dell�adulto (ARDS) che possono essere fatali.Sintomi che suggeriscono reazioni di tipo allergico sono stati riportati in rari casi; circa la met� di questi eventi era associata alla prima dose.
In generale le segnalazioni sono state pi� comuni dopo somministrazione endovenosa.
In alcuni casi la ripresa della somministrazione ha comportato la ricomparsa dei sintomi.Mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico in donatori saniL�effetto indesiderato pi� frequentemente riportato � stato il dolore muscolo-scheletrico transitorio da lieve a moderato.
E� stata riportata leucocitosi (leucociti superiori a 50 x 109/l) nel 41% dei donatori e trombocitopenia transiente (conta piastrinica inferiore a 100 x 109/l) successiva alla somministrazione di filgrastim e leucaferesi nel 35% dei donatori.Incrementi minori e transitori di fosfatasi alcalina, LDH, SGOT e acido urico sono stati riportati in donatori sani che hanno ricevuto filgrastim, senza per� dare origine ad effetti clinici.Un peggioramento dei sintomi artritici � stato osservato molto raramente.Sono stati riportati molto raramente sintomi suggestivi di reazioni allergiche gravi.Negli studi su donatori di PBPC sono state registrate cefalee, ritenute essere provocate da filgrastim.Casi isolati di rottura splenica si sono verificati in donatori sani trattati con G-CSF (vedere la sezione 4.4)Pazienti con neutropenia cronica grave (NCG)Sono stati riportati effetti indesiderati correlati alla terapia con Neupogen in pazienti affetti da NCG e per alcuni di questi la frequenza tende a diminuire con il tempo.Gli effetti indesiderati pi� frequenti attribuibili a Neupogen sono stati dolore osseo e dolore muscolo-scheletrico generalizzato.Altri effetti indesiderati comprendono splenomegalia, che pu� essere progressiva in una minoranza dei casi, e piastrinopenia.
Cefalea e diarrea sono stati riportati subito dopo l'inizio della terapia con Neupogen in meno del 10% dei pazienti.
Anemia ed epistassi sono state riportate con una incidenza simile ma solo dopo somministrazione prolungata.Sono stati osservati incrementi transitori dell'uricemia, della lattico-deidrogenasi e della fosfatasi alcalina, non associati a sintomi clinici.
Sono state inoltre riportate riduzioni transitorie e moderate della glicemia misurata non a digiuno.Eventi avversi, possibilmente correlati alla somministrazione di Neupogen e generalmente riscontrabili in meno del 2% dei pazienti con NCG sono stati: reazioni a livello del sito di iniezione, cefalea, epatomegalia, artralgia, alopecia, osteoporosi e rash.Nel corso di somministrazioni prolungate � stata osservata nel 2% dei pazienti con NCG vasculite cutanea.
In qualche raro caso si � notata proteinuria/ematuria.Pazienti con infezione da HIVNegli studi clinici, l�unico evento avverso considerato correlato alla terapia con Neupogen � stato dolore muscolo-scheletrico, principalmente mialgia e dolore osseo da lieve a moderato.
L�incidenza di questi eventi � stata simile a quella riportata in pazienti neoplastici.E� stata riportata splenomegalia correlata alla terapia con Neupogen in meno del 3% dei pazienti.
In tutti i casi � stata di entit� da lieve a moderata all�esame fisico e a decorso benigno; nessun paziente ha avuto diagnosi di ipersplenismo e nessun paziente � stato sottoposto a splenectomia.
Non � chiara la relazione con Neupogen, poich� la splenomegalia viene diagnosticata comunemente in pazienti con infezione da HIV ed � presente a vari livelli nella maggior parte dei pazienti con AIDS.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Gli effetti del sovradosaggio di Neupogen non sono stati definiti.
L'interruzione del trattamento con Neupogen provoca generalmente la diminuzione del 50% del numero dei neutrofili circolanti entro 1-2 giorni, con un ritorno ai livelli fisiologici in 1-7 giorni.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Il G-CSF umano � una glicoproteina che regola la produzione e il rilascio di neutrofili funzionali dal midollo osseo.Neupogen, che contiene r-metHuG-CSF (filgrastim), provoca un notevole aumento del numero dei neutrofili periferici entro 24 ore, ed un incremento minore dei monociti.In alcuni pazienti affetti da neutropenia cronica grave, filgrastim pu� inoltre indurre un incremento minore del numero degli eosinofili e dei basofili circolanti rispetto ai valori basali; alcuni di questi pazienti possono presentare eosinofilia o basofilia gi� prima del trattamento.Nell'ambito posologico raccomandato, l'aumento del numero dei neutrofili � dose-dipendente.I neutrofili prodotti in risposta a filgrastim mostrano una funzionalit� normale o aumentata, come dimostrato da studi sulla chemiotassi e sulle propriet� fagocitarie.Al termine del trattamento con filgrastim, il numero dei neutrofili circolanti diminuisce del 50% in 1-2 giorni tornando ai livelli fisiologici in 1-7 giorni.L'uso di filgrastim, in pazienti che sono stati sottoposti a chemioterapia citotossica, porta ad una significativa riduzione dell'incidenza, della gravit� e della durata della neutropenia e della neutropenia febbrile.Il trattamento con filgrastim riduce significativamente la durata della neutropenia febbrile, dell�uso di antibiotici e dell�ospedalizzazione dopo chemioterapia di induzione per leucemia mieloide acuta o terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo.
L�incidenza di febbre e di infezioni documentate non era ridotta in entrambe queste aree.
La durata della febbre non era ridotta dopo terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo.L'impiego di filgrastim da solo o dopo chemioterapia � in grado di mobilizzare le cellule progenitrici emopoietiche nel sangue periferico.
Queste cellule autologhe progenitrici del sangue periferico (PBPC) possono essere raccolte e reinfuse dopo terapia citotossica ad alte dosi, in alternativa o in aggiunta al trapianto di midollo osseo.L'infusione di PBPC accelera il recupero emopoietico riducendo la durata del rischio di complicazioni emorragiche e la necessit� di trasfusioni di piastrine.I pazienti che hanno ricevuto cellule allogeniche progenitrici del sangue periferico mobilizzate con Neupogen, hanno mostrato un recupero ematologico molto pi� rapido; questo ha portato ad una significativa diminuzione nel tempo di recupero delle piastrine, senza interventi aggiuntivi, in confronto al trapianto allogenico di midollo osseo.Uso di filgrastim per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico in donatori sani prima del trapianto allogenico delle cellule progenitrici del sangue periferico.Nei donatori sani, una somministrazione sottocutanea di 10� mcg/kg/die per 4-5 giorni consecutivi ha permesso, nella maggioranza dei donatori dopo due leucaferesi, la raccolta di un numero di cellule CD34+ uguale o superiore a 4 x 106 per kg di peso corporeo del ricevente.L'uso di filgrastim in pazienti adulti o pediatrici con neutropenia cronica grave (neutropenia congenita grave, ciclica e idiopatica) induce un incremento prolungato della conta assoluta dei neutrofili nel sangue periferico ed una riduzione degli episodi infettivi e delle relative conseguenze.L�utilizzo di filgrastim in pazienti con infezione da HIV mantiene la conta dei neutrofili a livelli normali cos� da permettere la somministrazione di farmaci antivirali e/o mielosoppressivi ai dosaggi programmati.
Non esistono evidenze che i pazienti con infezione da HIV trattati con filgrastim abbiano un incremento della replicazione dell�HIV.Come con altri fattori di crescita ematopoietici, il G-CSF ha mostratoinvitro propriet� stimolanti sulle cellule endoteliali umane.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Sia dopo somministrazione per via sottocutanea che endovenosa, l'eliminazione di filgrastim ha mostrato di seguire una cinetica di primo ordine.L'emivita di eliminazione di filgrastim � di circa 3,5 ore con una clearance di circa 0,6ml/min/kg.In pazienti sottoposti a trapianto autologo di midollo osseo, l'infusione continua di Neupogen per un periodo fino a 28 giorni non ha evidenziato accumulo del farmaco ed ha permesso di rilevare un'emivita comparabile.
Esiste una correlazione lineare positiva tra la dose e la concentrazione plasmatica del filgrastim somministrato sia per via sottocutanea che endovenosa.
A seguito della somministrazione sottocutanea delle dosi raccomandate, le concentrazioni plasmatiche si sono mantenute al di sopra di 10 ng/ml per 8-16 ore.
Il volume di distribuzione � di circa 150 ml/kg.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Non esistono dati preclinici di rilevanza per il medico in aggiunta a quelli gi� inclusi nelle altre sezioni del torna all'INDICE farmaci.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Sodio acetato*SorbitoloPolisorbato 80Acqua per preparazioni iniettabili* il sodio acetato si forma dalla salificazione dell�acido acetico glaciale con sodio idrossido

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Neupogen non deve essere diluito con soluzioni saline.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

Validit� della specialit� medicinale: 2 anni.La stabilit� chimica e fisica della soluzione diluita per infusione � stata dimostrata per 24 ore a temperatura compresa tra 2�C e 8�C.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente.
Se non viene usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell�uso sono responsabilit� dell�utilizzatore e non si dovrebbero superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2�C e 8�C, a meno che la diluizione avvenga in condizioni asettiche controllate e validate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura compresa tra 2�C e 8�C.La soluzione diluita di Neupogen deve essere conservata a temperatura compresa tra 2�C e 8�C.L�esposizione accidentale a temperature di congelamento non pregiudica la stabilit� di Neupogen.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Neupogen (0,3� mg/ml) � disponibile in flaconcini di vetro incolore tipo I con tappo in gomma o in siringhe preriempite di vetro incolore tipo I.Confezioni:Neupogen 30: 1 flaconcino da 1 ml o 1 siringa preriempita da 1 ml.Neupogen 48: 1 flaconcino da 1,6 ml o 1 siringa preriempita da 1,6 ml.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

In caso di necessit�, Neupogen pu� essere diluito in soluzione glucosata al 5%.Una volta diluito filgrastim pu� essere adsorbito da materiali in vetro e plastica.
Si consiglia di non diluire a concentrazioni inferiori a 0,2 MU (2 �g) per ml.Se filgrastim viene somministrato diluito ad una concentrazione inferiore a 1,5 MU (15 �g) per ml, alla soluzione di infusione si deve aggiungere albumina umana sierica fino alla concentrazione di 2mg/ml.Ad esempio: in un volume finale da iniettare di 20 ml, a una dose totale di filgrastim inferiore a 30 MU (300 �g), si devono aggiungere 0,2 ml di albumina umana al 20% (Ph.Eur.).Neupogen non contiene conservanti.
In vista di un possibile rischio di contaminazione microbica, i flaconcini e le siringhe di Neupogen sono solamente monouso.
La restante soluzione dopo il prelievo della dose deve essere eliminata.Neupogen diluito in soluzione glucosata al 5%, � compatibile con il vetro e con numerose materie plastiche compresi PVC, poliolefina (copolimero del polipropilene e del polietilene) e polipropilene.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Domp� Biotec S.p.A.
� Via Santa Lucia, 4 - 20122 Milano

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Neupogen 30, 1 flaconcino monouso da 1 ml AIC n� 028216036Neupogen 48, 1 flaconcino monouso da 1,6 ml AIC n� 028216048Neupogen 30, 1 siringa preriempita monouso da 1 ml AIC n� 028216051Neupogen 48, 1 siringa preriempita monouso da 1,6 ml AIC n� 028216063

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

Da vendersi esclusivamente dietro prescrizione dello specialista oncologo, ematologo o di un centro ospedaliero.

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Rinnovo: Ottobre 1998

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

Neupogen non appartiene alle tabelle di detto decreto.

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Luglio 2001

 

home

 


Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
carloanibaldi.com - Copyright � 2000-2012 - Anibaldi.it@Network - Tutti i diritti riservati.
[http://www.carloanibaldi.com/terapia/schede/summary.htm]