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02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza ed allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
home

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
xxy TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0



     

 

- [Vedi Indice]

NEUTREXIN

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice]

Ogni flacone contiene:

Principio attivo:trimetrexate glucorato equivalente a mg 25 di trimetrexate.

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03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice]

Polvere per soluzione per infusione.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

- [Vedi Indice]

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice]

Neutrexin (trimetrexate glucuronato per iniezione) somministrato congiuntamente alla leucovorina (protezione mediante leucovorina) è indicato come terapia alternativa per il trattamento della polmonite da Pneumocystis carinii di grado moderato a severo nei pazienti affetti da Sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), che sono intolleranti o refrattari alla terapia standard o per i quali la terapia standard è controindicata.

Negli studi comparativi, Neutrexin somministrato insieme alla leucovorina come trattamento di prima scelta per la cura della polmonite da Pneumocystis carinii nei pazienti affetti da AIDS è risultato essere meno efficace del trimethoprim/sulfametossazolo. Non si sono ancora intrapresi studi comparativi nei confronti della pentamidina somministrata per via endovenosa.

Attenzione: La leucovorina deve essere somministrata quotidianamente durante il trattamento con Neutrexin e per le 72 ore successive all'ultima dose di Neutrexin, al fine di evitare effetti tossici potenzialmente seri o mortali.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice]

Neutrexin deve essere somministrato alla dose di 45 mg/m2 una volta al giorno mediante infusione per via endovenosa della durata di 60-90 minuti. La leucovorina deve venire somministrata ogni giorno, durante il trattamento con Neutrexin e per le 72 ore successive all'ultima dose di Neutrexin; può essere somministrata per via endovenosa alla dose di 20 mg/m2 per 5-10 minuti ogni 6 ore, per una dose totale di 80 mg/m2 , o per via orale mediante 4 dosi da 20 mg/m2 assunte a intervalli regolari durante la giornata. Il ciclo di terapia consigliato è di 21 giorni per il Neutrexin e di 24 per la leucovorina. La dose di protezione con leucovorina può essere somministrata prima o dopo l'assunzione del Neutrexin. La dose giornaliera di leucovorina deve essere modificata in funzione della tossicità ematologica (vedi "Modifica del dosaggio").

Il Medico dovrebbe cercare di convincere il paziente a continuare l'assunzione di Neutrexin e della leucovorina per un minimo di 14 giorni prima di interrompere la terapia per mancanza di risposta, affinché trascorra un periodo di tempo sufficiente per consentire al fisico del paziente di rispondere al trattamento. Ai pazienti si dovrà continuare a somministrare la terapia a base di corticosteroidi, ossigeno supplementare, intubazione e ventilazione meccanica o altre cure di supporto rese necessarie durante la somministrazione della terapia con Neutrexin. Per consentire la somministrazione completa delle dosi terapeutiche di Neutrexin, si dovrà sospendere il trattamento con azidotimidina (AZT) e altri agenti mielosoppressori.

Insufficienza epatica o renale: i pazienti devono venire trattati con trimetrexate sotto attento monitoraggio delle condizioni. La modifica del dosaggio si dovrà basare sulle indicazioni relative alle tossicità descritte più oltre.

Modifica del dosaggio

Tossicità ematologica: le dosi di Neutrexin e leucovorina devono essere modificate a causa della tossicità ematologica in base alla tabella sottostante. Queste linee orientative si basano su dati empirici provenienti da prove cliniche nelle quali si sono utilizzate dosi iniziali di Neutrexin, 45 mg/m2 al giorno e di leucovorina, 20 mg/m2 4 volte al giorno. La terapia deve continuarsi seguendo il dosaggio modificato per la rimanente parte del trattamento.

Dosi consigliate di
Livello di
tossicità
Neutrofili
(Polimorfonucleati e in
banda)
Piastrine Neutrexin Leucovorina
1 > di 1000/mm3 > di 75.000
/mm3
45 mg/m2 una
volta al dì
20 mg/m2
ogni 6 ore
2 750-100/mm3 50.000-75.000
/mm3
45 mg/m2 una
volta al dì
40 mg/m2
ogni 6 ore
3 500-749/mm3 25.000-49.999
/mm3
22 mg/m2 una
volta al dì
40 mg/m2
ogni 6 ore
4 < 500/mm3 < 25.000/mm3 Giorni 1-9;
interrompere
Giorni 10-21;
interrompere
sino a 96 ore
40 mg/m2
ogni 6 ore

Se prima del decimo giorno di terapia si riscontra una tossicità ematologica di livello 4, interrompere la somministrazione di Neutrexin. La leucovorina (40 mg/m2 , ogni 6 ore) deve venire somministrata per ulteriori 72 ore. Se la tossicità ematologica di livello 4 si riscontra al decimo giorno o nei giorni successivi, si può sospendere la somministrazione di Neutrexin per un periodo massimo di 96 ore, al fine di consentire il ripristino dei valori. Se entro 96 ore questi rientrano nel livello 3, proseguire con la somministrazione di Neutrexin al dosaggio di 22 mg/m2 e mantenere la leucovorina a 40 mg/m2 ogni 6 ore. Quando i valori rientrano nel livello 2 di tossicità, si può aumentare la dose di Neutrexin a 45 mg/m2 , mentre la leucovorina deve rimanere a 40 mg/m2 per la restante durata del trattamento. Se i valori non migliorano ad un livello di tossicità uguale o inferiore al livello 3 entro 96 ore, interrompere la somministrazione di Neutrexin. Continuare a somministrare la leucovorina per altre 72 ore dopo l'ultima dose di Neutrexin in dosi da 40 mg/m2 , ogni 6 ore.

Tossicità epatica: nei pazienti trattati con Neutrexin si è osservato un aumento transitorio delle transaminasi e della fosfatasi alcalina. Si consiglia di interrompere il trattamento se il livello di transaminasi o fosfatasi alcalina aumenta oltre 5 volte il limite massimo dell'intervallo normale.

Tossicità renale: si consiglia di interrompere il trattamento se i livelli di creatinina nel siero aumentano oltre i 2,5 mg/dl.

Altri effetti tossici: si consiglia di interrompere il trattamento nei pazienti che presentano una severa infiammazione delle mucose al punto da interferire con l'assunzione orale. Interrompere il trattamento in caso di febbre (temperatura orale ³ di 40,5°C) che non si possono controllare con antipiretici.

Pazienti anziani: le modifiche al dosaggio devono basarsi sulle linee orientative per gli effetti tossici descritte in precedenza piuttosto che sull'età.

Uso pediatrico: non sono state ancora stabilite l'efficacia e la sicurezza del Neutrexin nei bambini.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Il Neutrexin è controindicato nei pazienti con sensibilità conosciuta al trimetrexate o ad altri prodotti contenenti quinazolina. Neutrexin non deve essere usato senza la somministrazione simultanea della leucovorina, motivo per cui è controindicato nei pazienti che presentano ipersensibilità alla leucovorina. A causa del potenziale effetto fetotossico e teratogeno del trimetrexate, (vedi "Gravidanza e allattamento"), la somministrazione della sostanza è controindicata durante la gravidanza.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

Avvertenze speciali

Il Neutrexin deve utilizzarsi insieme alla leucovorina (protezione mediante leucovorina) per evitare complicazioni serie o comportanti il rischio di morte del paziente, compresa la mielosoppressione, l'ulcerazione delle mucose orali e gastrointestinali e la disfunzione renale ed epatica. La terapia con leucovorina deve prolungarsi per le 72 ore successive all'ultima dose di Neutrexin. I pazienti devono venire informati del fatto che la mancata assunzione della dose di leucovorina consigliata per il periodo indicato può causare tossicità mortale. I pazienti devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza al fine di individuare tempestivamente l'eventuale sviluppo di reazioni ematologiche negative di grave entità (vedi "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso" e "Posologia e modo di somministrazione").

Il Neutrexin deve essere prescritto unicamente da medici con esperienza nella cura di pazienti affetti da AIDS o immunocompromessi a causa di una patologia secondaria.

Sia le donne in età feconda sia gli uomini devono adottare misure contraccettive durante la terapia e per almeno 6 mesi dal termine della stessa.

Anafilassi: nelle prove cliniche sul cancro, si sono osservate molto raramente reazioni anafilattoidi nei pazienti che ricevevano il trimetrexate sotto forma di iniezione endovenosa in bolo. Attualmente, non si sa se qualche specifica condizione o co-indicazione clinica possa contribuire al verificarsi di queste reazioni. Di conseguenza, si raccomanda di somministrare il trimetrexate come infusione per via endovenosa nell'arco di 60-90 minuti.

Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso

I pazienti a cui viene somministrato il Neutrexin possono riscontrare severi effetti tossici ematologici, epatici, renali e gastrointestinali; di conseguenza, questi parametri devono essere rigidamente monitorati in tutti i pazienti. Particolare cautela deve venire prestata nel trattamento di pazienti affetti da disfunzione ematologica, epatica o renale. Questa categoria di pazienti e coloro che richiedono una terapia simultanea con agenti mielosoppressori, farmaci epatotossici o nefrotossici, devono venire trattati con Neutrexin sotto stretto controllo medico.

Prove di laboratorio

I pazienti che ricevono Neutrexin simultaneamente alla protezione mediante leucovorina devono venire strettamente monitorati per tutto il corso della terapia. Si consiglia di effettuare almeno due volte la settimana, durante la terapia, esami del sangue per controllare i seguenti parametri ematologici: (conteggio assoluto dei neutrofili [ANC], piastrine, emoglobina), funzionalità renale (creatinina presente nel siero, azoto ureico presente nel sangue [BUN]), funzionalità epatica (SGOT, SGPT, fosfatasi alcalina). Inoltre, si devono controllare i livelli di emoglobina prima, durante e dopo la terapia, in quanto alcuni pazienti possono sviluppare anemia.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice]

Il metabolismo del trimetrexate, con e senza somministrazione di acido folinico, non è totalmente chiaro. Di conseguenza, alta è la possibilità che si producano gravi interazioni con altri farmaci per una vasta gamma di potenziali agenti terapeutici; questo è in particolare il caso dei farmaci che possono usare, inibire o indurre i meccanismi epatici del citocromo P450. Tali agenti possono anche influire sul rapporto di trimetrexate/acido folinico in alcuni sottogruppi individuali tissutali. Quindi, quando si considera obbligatoria la somministrazione simultanea diqualsiasi altro farmaco , si consiglia di prestare estrema attenzione nel monitoraggio degli effetti negativi, e delle tossicità emopoietica ed epatica. Gli agenti che possono aumentare la clearance epatica del trimetrexate possono ridurre anche l'efficacia della combinazione di trimetrexate-acido folinico.

Il trimetrexate ed i suoi metaboliti vengono in parte eliminati per via renale, per cui gli agenti nefrotossici possono interagire con il trimetrexate quando vengono somministrati simultaneamente ad esso. I farmaci che possono influire sul legame proteico possono anche avere degli effetti sulla farmacodinamica del trimetrexate e viceversa (vedi "Dati preclinici di sicurezza").

L'esperienza circa la somministrazione concomitante di corticosteroidi e trimetrexate-acido folinico è stata ottenuta unicamente in studi clinici aperti, dai quali non è emersa alcuna chiara interferenza in termini di efficacia e l'incremento della tossicità è stato irrilevante o di minore entità. Di conseguenza, si considera possibile la prescrizione in simultanea di steroidi, secondo la prassi clinica.

Interazioni con altri farmaci: basandosi su un modello in vitro del fegato di ratto, si è osservato che i farmaci appartenenti alla classe dell'imidazolo nei quali è stato sostituito l'azoto (clotrimazolo, ketoconazolo, miconazolo) sono potenti inibitori non competitivi del metabolismo del trimetrexate. Vari sono gli agenti che si possono somministrare congiuntamente al trimetrexate nei pazienti affetti da AIDS per altre indicazioni che potrebbero esigere questa attività, tra cui eritromicina, rifampicina, ketoconazolo, fluconazolo e altri.



04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]

Non è stata ancora stabilita la sicurezza del Neutrexin durante la gravidanza. Negli animali il Neutrexin ha dimostrato di essere fetotossico e teratogeno (vedi "Dati preclinici di sicurezza"); di conseguenza, il suo uso è controindicato durante la gravidanza.

Quando si considera terapeuticamente necessaria la somministrazione di Neutrexin nelle donne in età feconda, si devono seguire procedure appropriate per stabilire la possibilità di una eventuale gravidanza. Alle pazienti devono essere spiegati tutti i rischi collegati alla gravidanza durante il trattamento e si deve raccomandare loro l'adozione di adeguate misure contraccettive (vedi "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso"). Anche gli uomini sottoposti a trattamento con Neutrexin devono adottare misure contraccettive opportune durante la terapia e per i sei mesi successivi.

Non si sa se il trimetrexate viene secreto nel latte materno. Poiché esiste la possibilità che si produca tossicità nel lattante se la madre è sottoposta a trattamento con Neutrexin, si raccomanda di interrompere l'allattamento naturale e di passare a quello artificiale quando la madre è sottoposta a trattamento con Neutrexin.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

A meno che il paziente sviluppi una tossicità severa (vedi "Effetti indesiderati"), il Neutrexin da solo non dovrebbe alterarne la capacità di guida di veicoli o utilizzo di macchinari, capacità che dipenderà molto più probabilmente dallo stato generale di benessere del paziente.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

Poiché molti pazienti che ricevono il Neutrexin soffrono già di complicazioni relative all'avanzato stato della malattia causata dal virus HIV, è difficile distinguere gli effetti negativi causati dal Neutrexin da quelli derivanti da altre patologie concomitanti. Le tossicità descritte più oltre fanno riferimento a pazienti affetti da PCP confermata a cui viene somministrato il Neutrexin in dosi di 45 mg/m2 al giorno per 21 giorni e la leucovorina in dosi di 80 mg/m2 al giorno per 24 giorni (n° = 182). Queste prove cliniche comprendevano modifiche al dosaggio della combinazione di Neutrexin-leucovorina per i motivi di tossicità descritti nella sezione "Posologia e modo di somministrazione". Tali tossicità risultarono essere simili in frequenza e severità a quelle riscontrate nell'analisi combinata di tutti i pazienti trattati negli studi clinici.

Tossicità ematologica: i parametri ematologici anormali riportati con maggiore frequenza sono stati i valori bassi di granulociti, emoglobina e piastrine. Nelle prove cliniche, questi effetti sono stati classificati come severi in approssimativamente il 15%, 9% e 3% dei pazienti rispettivamente. Tuttavia, in seguito alle modifiche al dosaggio come descritto nella sezione "Posologia", meno del 4% dei pazienti ha dovuto interrompere la terapia con Neutrexin a causa di tossicità ematologica.

Tossicità gastrointestinale: il 3,8% e l'1,6% dei pazienti ha riportato rispettivamente emesi e diarrea, che hanno in alcuni casi costretto al ritiro dal trattamento.

Tossicità cutanea: la reazione cutanea più comunemente riportata è l'irritazione, che si verifica in circa l'8% dei pazienti; prurito e reazione infiammatoria nell'area dell'iniezione sono stati riportati in casi rari.

Febbre: nelle prove cliniche, è stata riportata in circa l'11% dei pazienti, ma solo nell'1% è stata di gravità tale da comportare la sospensione del trattamento.

Tossicità neurologica: il 3% dei pazienti ha riportato confusione mentale. Crisi convulsive si sono verificate raramente e non si è potuto stabilire alcuna relazione tra le convulsioni e il trimetrexate.

Tossicità epatica: si è riscontrato un aumento transitorio delle transaminasi (SGOT e SGPT) e della fosfatasi alcalina nel 14%, 13% e 5% dei pazienti rispettivamente.

Anomalie dei parametri di laboratorio: sono state riportate raramente ed hanno incluso un aumento e una diminuzione del livello di calcio e potassio, magnesio e GGT. Non vi è alcuna evidenza clinica di ipocalcemia.

Anafilassi: Le reazioni anafilattoidi sono state osservate in casi molto rari (vedi "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Se il Neutrexin viene somministrato senza la leucovorina, si possono avere delle complicazioni mortali. Scarsi sono i casi di somministrazione ai pazienti, per via endovenosa, di una singola dose di trimetrexate superiore a 90 mg/m2 /giorno senza leucovorina. Le tossicità osservate con questa dose sono state principalmente di natura ematologica. In caso di sovradosaggio, il Neutrexin deve essere interrotto e si dovrà somministrare la leucovorina in dosi di 40 mg/m2 ogni 6 ore per 3 giorni.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

- [Vedi Indice]

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Studi in vitro hanno dimostrato che il trimetrexate è un potente inibitore competitivo della diidrofolato reduttasi (DHFR) di origine batterica, protozoica e mammifera, compreso il Pneumocystis carinii. In vitro, il trimetrexate è 1.500 volte più potente del trimetoprim come inibitore della DHFR da Pneumocystis carinii. La DHFR catalizza la conversione del diidrofolato intracellulare in coenzima attivo tetraidrofolato. La inibizione della DHFR riduce questo coenzima, che interferisce con la biosintesi del timidilato e della formiltransferasi folato-dipendente, con conseguente riduzione nella biosintesi delle purine. Il risultato finale è l'alterazione della sintesi del DNA, del RNA e delle proteine, con conseguente morte delle cellule. La leucovorina (acido folinico) viene trasportata facilmente all'interno delle cellule di mammiferi mediante un processo di trasporto attivo mediato dal carrier e può venire assimilata come depositi cellulari di folato in seguito al suo metabolismo. Studi in vitro hanno dimostrato che la leucovorina è una fonte di folati ridotti necessari per lo svolgimento dei normali processi di biosintesi cellulare. Poiché il Pneumocystis carinii è carente del sistema di trasporto mediato dal carrier di folato ridotto, la leucovorina non riesce a penetrare nel microrganismo. Di conseguenza, la somministrazione concorrente di leucovorina e trimetrexate protegge le normali cellule ospiti dall'effetto citotossico del trimetrexate senza ostacolare l'inibizione del Pneumocystis carinii da parte dell'antifolato. Il trasporto attivo della leucovorina all'interno delle cellule dei mammiferi ma non nel microrganismo Pneumocystis carinii permette di usare la leucovorina per proteggere le normali cellule ospiti dall'effetto citotossico del trimetrexate senza ostacolare l'inibizione del Pneumocystis carinii da parte dell'antifolato.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

Assorbimento

Non si sono condotti studi cinetici dettagliati in pazienti affetti da AIDS ai quali viene somministrato per infusione il regime consigliato. Tuttavia, si sono misurati i picchi massimi e minimi nello "steady state" in pazienti trattati con 30 mg/m2 /giorno somministrati in bolo per via endovenosa congiuntamente alla leucovorina in dosi di 80 mg/m2 /giorno (suddivisi in 4 dosi uguali). In questi soggetti, il livello massimo di trimetrexate misurato un'ora dopo la somministrazione della dose utilizzando un metodo di inibizione in vitro della DHFR è stato di 11,8 ± 6,0 mM. Allo stesso modo, il livello minimo medio dopo 23 ore è stato di 1,9 ± 1,4 mM.

In sei di questi pazienti fu osservata una emivita terminale nell'ordine delle 11 ore. Sono disponibili dati più ampi relativi ai pazienti affetti da cancro a cui viene somministrata una gamma maggiore di dosaggi. In questi pazienti, la emivita terminale oscillò tra le 10 e le 20 ore. Inoltre, nonostante una marcata variazione interindividuale delle caratteristiche farmacocinetiche, è stata suggerita l'esistenza di una relazione lineare tra la dose e il livello "steady state" nel plasma del trimetrexate/area sotto la curva (AUC).

Distribuzione: il legame del trimetrexate alle proteine del plasma è elevato (> 97%). La concentrazione del trimetrexate nel liquido cerebrospinale rappresenta meno del 2% del livello di plasma.

Metabolismo: il metabolismo del trimetrexate nell'uomo, con o senza la somministrazione concomitante di leucovorina, non è stato completamente chiarito. Dati preclinici suggeriscono l'implicazione della O-demetilazione ossidativa seguita da coniugazione al glucuronide o al solfato. Sembra che la N-demetilazione e la ossidazione sia una via secondaria correlata. Non si conosce ancora l'esatto enzima P450 catalizzatore della O-demetilazione. Alcuni dei metaboliti formati sono attivi nell'inibizione della DHFR libera in vitro. Non si è studiata la possibilità che questi metaboliti siano anche attivi contro l'infezione da Pneumocystis carinii. I metaboliti attivi possono tuttavia contribuire agli effetti citotossici del trimetrexate nei confronti delle cellule ospiti.

Eliminazione: il recupero del trimetrexate nell'urina mediante HPLC ha prodotto in media circa il 10-20% della dose in un periodo di 24-48 ore. Parte dei metaboliti del trimetrexate formati, comprendenti parte dei metaboliti attivi nell'inibizione della DHFR, vengono escreti per via renale. L'escrezione fecale del trimetrexate e dei suoi metaboliti attivi sembra essere bassa. Ad oggi, non si conosce ciò che accade al 50% della dose di trimetrexate somministrata. Sebbene il basso recupero del trimetrexate nell'urina suggerisca che la clearance avvenga principalmente per via renale, nei pazienti la cui funzione renale sia compromessa, si può verificare una ritenzione significativa di trimetrexate.

Non è stato condotto alcuno studio formale di valutazione del comportamento cinetico del trimetrexate nei pazienti affetti da disfunzione renale o epatica. Questo tipo di pazienti deve essere sottoposto a stretta osservazione.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Interazione con altri farmaci: studi condotti sugli animali suggeriscono, nell'uomo, l'esistenza di possibili serie interazioni con altri farmaci quando la combinazione di trimetrexate-acido folico viene somministrata insieme a farmaci appartenenti alla classe dell'imidazolo (clotrimazolo, ketoconazolo, miconazolo). Vedi "Proprietà farmacologiche" per ulteriori informazioni.

Potenziale cancerogeno e mutageno: si sono osservati risultati negativi per il trimetrexate in sistemi di cellule batteriche e di mammiferi. Altri sistemi, tuttavia, hanno indicato che il trimetrexate induce danni molto seri ai cromosomi, un tipo di lesione genetica che ci si potrebbe attendere dal meccanismo d'azione del trimetrexate.

Sebbene il trimetrexate non abbia mostrato alcun effetto genotossico o carcinogeno nelle scarse prove effettuate in vivo, il composto deve essere considerato come possibilmente mutageno e cancerogeno in vivo.

Alterazione della fertilità: non è stato condotto alcuno studio per valutare il potenziale del trimetrexate nell'alterazione della fertilità. Tuttavia, durante gli studi tradizionali sulla tossicità condotti in topi e ratti, si è osservata una degenerazione dei testicoli e degli spermatociti, come pure l'arresto della spermatogenesi. Di conseguenza, non si può escludere che questa sostanza possa produrre alterazioni nella fertilità maschile. Poiché gli ovuli si formano molto tempo prima dell'ovulazione, è possibile che il livello di fertilità femminile non venga modificato, ma altri stadi immediatamente successivi potranno subire delle modifiche a causa dell'inibizione della DHFR.

Effetti teratogeni: sia nei ratti sia nei conigli si è notata tossicità nelle madri e nei feti. I ratti a cui è stata somministrata una dose di 1,5 e 2,5 mg/kg/giorno per via endovenosa nei giorni di gestazione 6-15, hanno mostrato una perdita sostanziale post-impianto ed una severa inibizione dell'acquisto di peso materno. Il trimetrexate somministrato per via endovenosa ai ratti, in dosi di 0,5 e 1,0 mg/kg/giorno nei giorni di gestazione 6-15, ha ritardato il normale sviluppo fetale ed ha avuto effetto teratogeno. Ai conigli a cui è stato somministrato il trimetrexate per via endovenosa in dosi quotidiane di 2,5 e 5,0 mg/kg/giorno nei giorni di gestazione 6-15, si è rilevata una significativa tossicità sia della madre sia del feto. Nei conigli, il trimetrexate somministrato in dosi quotidiane di 0,1 mg/kg/giorno si è rivelato teratogeno in assenza di significativa tossicità materna. Questi effetti sono stati osservati utilizzando dosi pari a 1/20 - 1/2 della dose terapeutica umana equivalente, basata in mg/m2 . Gli effetti teratogeni hanno incluso anomalie dello scheletro, viscerali, oculari e cardiovascolari.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

- [Vedi Indice]

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Acido D-glucuronico 15,35 mg per flacone.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Attenzione: poiché il Neutrexin forma un precipitato non appena viene a contatto con il cloruro o la leucovorina, non deve essere aggiunto a soluzioni contenenti cloruro di sodio o altri anioni. Le soluzioni di Neutrexin e leucovorina devono essere somministrate distintamente. Le cannule endovenose devono essere irrorate con almeno 10 ml di soluzione glucosata al 5% iniettabile FU tra l'infusione di Neutrexin e quella di leucovorina.

Compatibilità con altri anioni: in uno studio volto a determinare il potenziale di precipitazione del Neutrexin a contatto con altri anioni, una soluzione di Neutrexin da 2 mg/ml in acqua sterile ad una temperatura ambiente per 24 ore precipita una soluzione al 1% di bicarbonato, però NON precipita con acetato, lattato o fosfato. Tuttavia, il Neutrexin a una concentrazione più elevata, di 6,25 mg/ml, ha fatto precipitare i quattro anioni oggetto di studio.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

24 mesi per il prodotto confezionato per la vendita.

Dopo la ricostituzione, la soluzione dev'essere usata immediatamente; tuttavia, la soluzione è stabile se refrigerata (2-8 °C) per 24 ore o conservata a temperatura ambiente (15-25 °C) per un massimo di 6 ore.

[Nota: Questo si giustifica in base ad una prova di resistenza dopo l'incubazione con vari microrganismi.] Si deve supporre che, come qualsiasi altro prodotto parenterale, il Neutrexin verrà ricostituito in condizioni asettiche.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice]

Il Neutrexin deve venire conservato a temperatura ambiente (15-25 °C).

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice]

Il Neutrexin è disponibile in flaconi di vetro Tipo I da 5 cc, dotate di tappo di gomma grigio sigillato da un anello di alluminio e coperto da un tappo in polipropilene bianco. Ogni flacone di polvere liofilizzata contiene trimetrexate glucuronato equivalente a 25 mg di trimetrexate.

I flaconi vengono forniti in imballi di cartoncino ondulati, dotati di separatori avvolgenti, in confezioni da 25 flaconi.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice]

Il Neutrexin deve essere ricostituito con 2 ml di soluzione glucosata al 5% iniettabile FU o acqua sterile per preparazioni iniettabili PhEur per ottenere una concentrazione di 12,5 mg di trimetrexate per ml (tempo di ricostituzione sino a due minuti). Il prodotto ricostituito dev'essere ispezionato visivamente per individuare la presenza di particelle prima della sua diluizione. Non usare il prodotto se si riscontra torbidità o precipitato. La soluzione ricostituita deve essere diluita ulteriormente con una soluzione glucosata al 5% iniettabile FU per ottenere una concentrazione finale da 0,25 a 2 mg di trimetrexate per ml.

Non congelare la soluzione ricostituita. Gettare la porzione non utilizzata dopo 24 ore.

Se il Neutrexin entra in contatto con la pelle o la mucosa, lavare immediatamente l'area con sapone ed acqua. Considerare l'adozione di procedure per il corretto maneggio e l'eliminazione di farmaci citotossici.

home

- [Vedi Indice]

U.S. BIOSCIENCE, Inc.

Suites A, 2 nd Floor, Greshak House,

53 Clardon Road - Watford - WD1 1LA (U.K.)

Rappresentante in Italia:

IPSEN S.p.A. - Via A. Figino, 16 - 20156 Milano (MI)

Nome del produttore:

USB Pharma B.V. - Lagelandseweg, 78

6545 CG Nijmegen The Netherlands

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

25 flaconi AIC n. 032215028

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

Medicinale utilizzabile esclusivamente in ambiente Ospedaliero, Cliniche e Case di Cura (art. 9 del Decreto Legislativo n° 539/1992).

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

17 maggio 1997 / 12 dicembre 1999

xxy TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]

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12.0 - [Vedi Indice]

6 marzo 1999.



Ultimo aggiornamento: 23/10/2012.
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