NIMBEX 2 - NIMBEX 5
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

- [Vedi Indice] NIMBEX

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Soluzione sterile contenente 2 mg di cisatracurio (bis-catione) per ml come cisatracurio besilato (BAN, pINN).
Il prodotto non contiene conservanti antimicrobici e viene fornito in una fiala.Soluzione sterile contenente 5 mg di cisatracurio (bis-catione) per ml come cisatracurio besilato (BAN, pINN).
Il prodotto non contiene conservanti antimicrobici e viene fornito in un flaconcino.Descrizione chimicaNIMBEX (cisatracurio besilato), (1R, 1'R, 2R, 2'R)-2,2'-(3,11-dicheto-4,10-diossitridecametilene)bis(1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetossi-2-metil-1-veratrilisochinolinio)dibenzensulfonato.Cisatracurio besilato � uno dei dieci isomeri dell'atracurio besilato, che costituiscono circa il 15% del composto.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione iniettabile.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Il NIMBEX � indicato in un'ampia gamma di procedure chirurgiche e in terapia intensiva.
E' associato all'anestesia generale o alla sedazione nella terapia intensiva, per rilasciare la muscolatura scheletrica e facilitare l'intubazione tracheale e la respirazione artificiale.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il NIMBEX non deve essere mescolato nella stessa siringa o somministrato simultaneamente attraverso lo stesso ago con un' emulsione iniettabile di propofol o con soluzioni alcaline come il tiopentone sodico (vedi anche paragrafo "6.2.
Incompatibilit� " per maggiori informazioni ).Il NIMBEX non contiene conservanti antimicrobici ed � destinato all'uso in un singolo paziente.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

MonitoraggioIn comune con gli altri bloccanti neuromuscolari, si raccomanda il monitoraggio della funzione neuromuscolare durante l'uso del NIMBEX, al fine di valutare in ciascun paziente la dose necessaria per un blocco neuromuscolare adeguato.Sommistrazione per iniezione (bolo e.v.)Dosaggio negli adultiIntubazione trachealeLa dose raccomandata di NIMBEX per l'intubazione tracheale negli adulti è di 0,15 mg/kg di peso corporeo. Questa dose determina condizioni buone/eccellenti per l'intubazione tracheale 120 secondi dopo somministrazione di NIMBEX a seguito dell'induzione dell'anestesia con propofol.Dosi più alte accorciano i tempi di induzione del blocco neuromuscolare.
La tabella seguente riassume i dati medi di farmacodinamica seguenti alla somministrazione di NIMBEX, alle dosi di 0,1-0,4 mg/kg di peso corporeo in pazienti adulti sani durante l'anestesia oppioide (tiopentone/fentanil/midazolam) o con propofol.

Dose iniziale di NIMBEXmg/kg(peso corporeo) Tipo di anestesia Tempo (min) per la riduzione del 90% di T1* Tempo (min) alla massima riduzione del T1* Tempo (min) per il recupero spontaneo del 25% di T1*
0,1 oppioide 3,4 4,8 45
0,15 propofol 2,6 3,5 55
0,2 oppioide 2,4 2,9 65
0,4 oppioide 1,5 1,9 91

* Risposta come singola contrazione (single twitch) o primo componente della serie di quattro (train of four) del muscolo adduttore del pollice dopo stimolazione elettrica sopramassimale del nervo ulnare.L'anestesia con enflurano o isoflurano può prolungare il tempo di efficacia clinica di una dose iniziale di NIMBEX fino al 15%.MantenimentoIl blocco neuromuscolare può essere prolungato con dosi di mantenimento di NIMBEX.
Una dose di 0,03 mg/kg di peso corporeo, somministrata durante anestesia con oppioide o propofol, generalmente protrae il blocco neuromuscolare clinicamente efficace di circa 20 minuti.
Consecutive dosi supplementari di NIMBEX non determinano un progressivo prolungamento dell'effetto.Recupero spontaneoUna volta iniziato, il recupero spontaneo e la sua velocità sono indipendenti dalla dose di NIMBEX somministrata.
Durante l'anestesia oppioide o con propofol i tempi mediani per il recupero dal 25 al 75% e dal 5 al 95% sono rispettivamente di circa 13 e 30 minuti.Antagonismo farmacologicoIl blocco neuromuscolare prodotto dal NIMBEX può essere facilmente antagonizzato con dosi standard di agenti anticolinesterasici.
I tempi medi del recupero dal 25 al 75% ed il pieno recupero clinico (rapporto T4/T1 0,7) sono rispettivamente di circa 4 e 9 minuti dopo la somministrazione di agenti antagonisti intorno al 10% del recupero di T1.Dosaggio nei pazienti pediatrici tra 1 mese e 12 anniIntubazione tracheale: come per gli adulti, la dose di NIMBEX raccomandata nell’intubazione è di 0,15 mg/kg di peso corporeo, somministrata rapidamente in 5-10 secondi.
Questa dose produce condizioni per l’intubazione tracheale da buone ad eccellenti nei 120 secondi successivi all’iniezioni di NIMBEX.La tabella sottoriportata contiene i dati di farmacodinamica relativi a questa dose.NIMBEX non è stato valutato per l’intubazione nella Classe III-IV ASA dei pazienti pediatrici.
Esistono dati limitati circa l’utilizzo di NIMBEX in pazienti pediatrici al di sotto dei 2 anni di età sottoposti ad interventi chirugici di una certa importanza o di lunga durata.Nei pazienti pediatrici da 1 mese a 12 anni di età, NIMBEX ha una più breve durata clinica efficace e un più rapido profilo di recupero spontaneo rispetto a quello osservato negli adulti sottoposti alle stesse condizioni anestetiche.
Sono state osservate piccole differenze nel profilo farmacodinamico tra le fasce di età da 1 a 11 mesi e da 1 e 12 anni che vengono riassunte nella tabella seguente.Pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 11 mesi

Dose iniziale di NIMBEXmg/kg(peso corporeo) Tipo dianestesia Tempo (min) per la riduzione del 90% di T1 Tempo (min) alla massima riduzione del T1 Tempo (min) per il recupero spontaneo del 25% di T1
0,15 alotano 1,4 2,0 52
0,15 oppioide 1,4 2,0 47

Pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 12 anni

Dose iniziale di NIMBEXmg/kg(peso corporeo) Tipo dianestesia Tempo (min) per la riduzione del 90% di T1 Tempo (min) alla massima riduzione del T1 Tempo (min) per il recupero spontaneo del 25% di T1
0,15 alotano 2,3 3,0 43
0,15 oppioide 2,6 3,6 38

Quando non è richiesto l’impiego di NIMBEX per l’intubazione: può essere usata una dose inferiore a 0,15 mg/Kg.
Nella tabella sottostante vengono riportati I dati di farmacodinamica per dosi di 0,08 e 0,1 mg/Kg per pazienti pediatrici di età da 2 a 12 anni:

Dose iniziale di NIMBEXmg/kg(peso corporeo) Tipo dianestesia Tempo (min) per la riduzione del 90% di T1 Tempo (min) alla massima riduzione del T1 Tempo (min) per il recupero spontaneo del 25% di T1
0,08 alotano 1,7 2,5 31
0,1 oppioide 1,7 2,8 28

La somministrazione di NIMBEX dopo quella di suxametonio non è stata valutata nei pazienti pediatrici (vedi sezione 4.5.
“Interazione con altri medicinali ed altre forme di Interazione”).L’alotano potrebbe prolungare la durata clinicamente efficace di una dose di NIMBEX fino al 20%.
Non sono disponibili informazioni sull’uso di NIMBEX in bambini durante anestesia con altri anestetici fluorocarburi alogenati, ma ci si può attendere che tali agenti prolunghino la durata di efficacia clinica di una dose di NIMBEX.Mantenimento (pazienti pediatrici da 2 a 12 anni)Il blocco neuromuscolare può essere prolungato con dosi di mantenimento di NIMBEX.
Nei pazienti pediatrici da 2 a 12 anni, una dose di 0,02 mg/kg di peso corporeo, somministrata durante anestesia con alotano, generalmente protrae il blocco neuromuscolare clinicamente efficace di circa 9 minuti.
Dosi supplementari consecutive di NIMBEX non determinano un progressivo prolungamento dell'effetto.Non esistono dati sufficienti per raccomandare una dose di mantenimento nei pazienti pediatrici al di sotto dei 2 anni di età.
Tuttavia, dati molto limitati da studi clinici in pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni, suggeriscono che una dose di mantenimento di 0,03 mg/kg può prolungare l’efficacia clinica del blocco neuromuscolare per un periodo fino a 25 minuti durante l’anestesia con oppioidi.Recupero spontaneoUna volta iniziato il recupero del blocco neuromuscolare, la velocità di recupero è indipendente dalla dose di NIMBEX somministrata.
Durante l'anestesia con oppioide o alotano, i tempi mediani per il recupero dal 25 al 75% e dal 5 al 95% sono rispettivamente di circa 11 e 28 minuti.Antagonismo farmacologicoIl blocco neuromuscolare prodotto dal NIMBEX può essere rapidamente antagonizzato con dosi standard di agenti anticolinesterasici.
I tempi medi di recupero dal 25 al 75% ed il pieno recupero clinico (rapporto T4/T1 0,7) sono rispettivamente di circa 2 e 5 minuti dopo la somministrazione di agenti antagonisti intorno al 13% del recupero di T1.Somministrazione in infusioneDosaggio negli adulti e nei bambini tra 2 e 12 anniIl mantenimento del blocco neuromuscolare può essere ottenuto con l'infusione di NIMBEX.
Una velocità di infusione di 3 µg/kg di peso corporeo/min (0,18 mg/kg/ora) è raccomandata per riportare la riduzione del T1 tra l' 89 e il 99% dopo i segni di recupero spontaneo.
Dopo un periodo iniziale di stabilizzazione del blocco neuromuscolare, un'infusione di 1-2 µg/kg di peso corporeo/min (0,06-0,12 mg/kg/ora) dovrebbe essere idonea a mantenere il blocco in questa fascia nella maggior parte dei pazienti.Una riduzione della velocità d' infusione fino al 40% può essere necessaria quando il NIMBEX è somministrato durante anestesia con isoflurano o enflurano (vedi paragrafo "4.5Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione").La velocità di infusione deve essere regolata in base alla concentrazione di cisatracurio nella soluzione infusionale, al grado desiderato di blocco neuromuscolare ed al peso del paziente.
La tabella seguente fornisce delle linee guida per la somministrazione di NIMBEX (non diluito).Velocità di infusione di NIMBEX 2 - Soluzione iniettabile 2mg/ml

Peso delpaziente (kg) Dose (g/kg/min)1,0 1,5 2,0 3,0 Velocità diinfusione
20 0,6 0,9 1,2 1,8 ml/ora
70 2,1 3,2 4,2 6,3 ml/ora
100 3,0 4,5 6,0 9,0 ml/ora

L'infusione continua di NIMBEX a velocità costante non è stata associata con l'incremento o la riduzione dell'effetto bloccante neuromuscolare.Il recupero spontaneo dal blocco neuromuscolare, dopo la sospensione dell'infusione di NIMBEX, procede in maniera paragonabile al recupero dopo la somministrazione di una dose singola.Dosaggio nei neonati al di sotto di un mese di etàL’uso di NIMBEX nei neonati non è raccomandato in quanto non è stato studiato in tale popolazione di pazienti.Dosaggio negli anzianiNei pazienti anziani non sono necessarie variazioni di dose.
In questi pazienti il NIMBEX ha un profilo farmacodinamico simile a quello osservato nei pazienti giovani adulti ma, come con altri bloccanti neuromuscolari, può presentare una induzione leggermente più lenta.Dosaggio in pazienti con ridotta funzionalità renaleNei pazienti con insufficienza renale non sono necessarie variazioni di dose.
In questi pazienti il NIMBEX ha un profilo farmacodinamico simile a quello osservato nei pazienti con funzionalità renale normale ma può presentare una induzione leggermente più lenta.Dosaggio in pazienti con ridotta funzionalità epaticaNei pazienti con insufficienza epatica grave non sono necessarie variazioni di dose.
In questi pazienti il NIMBEX ha un profilo farmacodinamico simile a quello osservato nei pazienti con funzionalità epatica normale ma può presentare una induzione leggermente più rapida.Dosaggio in pazienti con malattie cardiovascolariQuando somministrato come iniezione rapida in bolo (da 5 a 10 secondi) in pazienti adulti con gravi malattie cardiovascolari (Classi I-III New York Heart Association) sottoposti a "bypass" coronarico, il NIMBEX, nei dosaggi studiati [fino a 0,4 mg/kg (8xED95) inclusi], non è stato associato ad effetti cardiovascolari significativi dal punto di vista clinico.
Tuttavia, esistono dati limitati per dosi superiori a 0,3 mg/kg in tale popolazione di pazienti.NIMBEX non è stato valutato nei bambini sottoposti ad interventi di cardiochirurgia.Dosaggio nei pazienti ricoverati nei reparti di terapia intensivaIl NIMBEX è stato somministrato in bolo e/o in infusione a pazienti adulti ricoverati in reparti di terapia intensiva.Una velocità iniziale di infusione di NIMBEX di 3 g/kg di peso corporeo/min (0,18 mg/kg/ora) è raccomandata nei pazienti adulti ricoverati in reparti di terapia intensiva.
Si può presentare un'ampia variabilità tra pazienti nei dosaggi richiesti e questi possono aumentare o diminuire con il tempo.
Negli studi clinici la velocità media di infusione è stata di 3 g/kg/min (range da 0,5 a 10,2 g/kg di peso corporeo/min ovvero da 0,03 a 0,6 mg/kg/ora).Il tempo mediano per il pieno spontaneo recupero dopo infusione prolungata (fino a 6 giorni) di NIMBEX nei pazienti ricoverati in reparti di terapia intensiva è stato di 50 minuti.Velocità di infusione di NIMBEX 5 - Soluzione iniettabile 5mg/ml

Peso delpaziente (kg) Dose (g/kg/min)1,0 1,5 2,0 3,0 Velocità diinfusione
70 0,8 1,2 1,2 2,5 ml/ora
100 1,2 1,8 2,4 3,6 ml/ora
Il profilo del recupero dopo infusione di NIMBEX nei pazienti ricoverati in reparti di terapia intensiva è indipendente dalla durata dell'infusione.Il NIMBEX è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità al cisatracurio, all'atracurio o all'acido benzensulfonico.Il NIMBEX è controindicato in gravidanza poiché non ci sono informazioni sull'uso del NIMBEX in donne gravide.Il NIMBEX è controindicato nei neonati al di sotto di un mese di età poiché non sono stati eseguiti studi in questa fascia di pazienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Informazioni specifiche sul prodottoIl cisatracurio paralizza i muscoli respiratori cos� come gli altri muscoli scheletrici, ma non ha nessuno effetto sulla coscienza o sulla soglia del dolore.
Il NIMBEX, pertanto, deve essere somministrato soltanto da, o sotto la supervisione di anestesisti o altri medici che abbiano familiarit� con l'uso e l'azione dei bloccanti neuromuscolari.
Devono essere disponibili una strumentazione adeguata per l' intubazione endotracheale, la ventilazione polmonare ed idonea ossigenazione arteriosa.Grande cautela deve essere esercitata quando si somministra il NIMBEX a pazienti che hanno presentato reazioni allergiche ad altri bloccanti neuromuscolari poich� � stata dimostrata una reattivit� crociata tra questi farmaci.Il cisatracurio non ha significative propriet� di blocco gangliare e vagale.
Pertanto il NIMBEX non ha effetti significativi sulla frequenza cardiaca e non contrasta la bradicardia prodotta da molti agenti anestetici o da stimolazione vagale durante l' intervento chirurgico.Pazienti con miastenia grave ed altre malattie neuromuscolari presentano un aumento della sensibilit� ai bloccanti neuromuscolari non-depolarizzanti.
Una dose iniziale non superiore a 0,02 mg/kg di NIMBEX � raccomandata in questi pazienti.Gravi alterazioni dell' equilibrio acido-base e/o idro-elettrolitico possono aumentare o ridurre la sensibilit�dei pazienti ai bloccanti neuromuscolari.Il cisatracurio non � stato studiato in pazienti con storia di ipertermia maligna.
Studi nel maiale predisposto all' ipertermia maligna indicano che il cisatracurio non provoca tale sindrome.Non sono stati effettuati studi con il NIMBEX in pazienti sottoposti ad interventi chirurgici con ipotermia indotta (da 25� a 28�C).
Come con altri bloccanti neuromuscolari la velocit� di infusione richiesta per mantenere un adeguato miorilassamento in queste condizioni potrebbe essere significativamente ridotta.Il cisatracurio non � stato studiato in pazienti con ustioni; comunque, come con altri bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti, la possibilit� di un incremento delle dosi richieste e di una riduzione della durata di azione deve essere considerata quando il NIMBEX � somministrato a questi pazienti.Il NIMBEX � una soluzione ipotonica e non deve essere usato nello stesso set infusionale di una trasfusione ematica.Pazienti ricoverati nei reparti di terapia intensiva (ICU)Quando somministrato a dosi elevate in animali da laboratorio, la laudanosina, un metabolita del cisatracurio e dell�atracurio, � stata associata con ipotensione transitoria, e in alcune specie, con effetti eccitatori cerebrali.
Nelle specie animali pi� sensibili, tali effetti si verificavano a concentrazioni plasmatiche di laudanosina simili a quelle che sono state osservate in alcuni pazienti ricoverat in ICU a seguito di infusione prolungata di atracurio.In accordo con le previste dosi infusionali ridotte di cisatracurio, le concentrazioni di laudanosina nel plasma sono approssimativamente pari ad un terzo di quelle presenti dopo infusione di atracurio.Si sono manifestati rari casi di crisi convulsive in pazienti ricoverati in reparti di terapia intensiva a seguito di somministrazione di atracurio ed altri agenti.Tali pazienti presentavano di solito una o pi� condizioni patologiche predisponenti a crisi convulsive (per esempio trauma cranico, encefalopatia ipossica, edema cerebrale, encefalite virale, uremia).Una relazione causale con la laudanosina non � stata stabilita.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Molti farmaci, inclusi i seguenti, hanno dimostrato di influenzare l'entit� e/o la durata dell'effetto dei bloccanti neuromuscolari non-depolarizzanti:Effetto aumentato:anestetici come l' alotano, l' enflurano e l'isoflurano (vedi paragrafo "4.2Posologia e modo di somministrazione"), la ketamina, altri bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti o altri farmaci come gli antibiotici (inclusi gli aminoglicosidi, la polimixina, la spectinomicina, le tetracicline, la lincomicina e la clindamicina), farmaci antiaritmici (inclusi il propranololo, i calcio-antagonisti, la lidocaina, la procainamide, la chinidina), diuretici (inclusi furosemide e forse tiazidi, mannitolo e acetazolamide), sali di magnesio e di litio, bloccanti gangliari (trimetafano, esametonio).Effetto ridotto � stato osservato nei pazienti in terapia cronica con fenitoina o carbamazepina.La somministrazione precedente di suxametonio non ha effetti sulla durata del blocco neuromuscolare seguente a dosi in bolo di NIMBEX o sul fabbisogno durante infusione.La somministrazione di suxametonio per prolungare gli effetti dei bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti pu� determinare un blocco complesso e prolungato che pu� essere difficile da antagonizzare con gli anticolinesterasici.Raramente certi farmaci possono aggravare o rendere manifesta una miastenia grave latente o indurre una sindrome miastenica; un aumento della sensibilit� ai bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti sarebbe conseguente a tale sviluppo.
Tali farmaci comprendono diversi antibiotici, beta-bloccanti (propranololo, oxprenololo), farmaci antiaritmici (procainamide, chinidina), antireumatici (clorochina, D-penicillamina), trimetafano, clorpromazina, steroidi, fenitoina e litio.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Il NIMBEX � controindicato in gravidanza poich� non ci sono informazioni sull'uso del NIMBEX in donne gravide.
Non sono stati effettuati studi sulla fertilit�.Studi sulla riproduzione nel ratto non hanno evidenziato effetti negativi del cisatracurio sullo sviluppo fetale.
La rilevanza di questi studi � limitata a causa di differenze specie-specifiche nel metabolismo e dei bassi livelli di esposizione sistemica.Non ci sono informazioni riguardanti l'escrezione del cisatracurio o dei suoi metaboliti nel latte materno umano.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Questo tipo di precauzione non � rilevante per l'uso del NIMBEX.
Devono essere chiaramente applicate le normali cautele conseguenti ad una anestesia generale.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Gli effetti indesiderati registrati a seguito di somministrazione di NIMBEX sono stati: arrossamento cutaneo o rash, bradicardia, ipotensione e broncospasmo (vedi paragrafi " 4.2.8Dosaggio in pazienti con malattie cardiovascolari" e "5.1Propriet� farmacodinamiche").Sono state osservate reazioni anafilattiche di diverso livello di gravit� dopo la somministrazione di agenti bloccanti neuromuscolari.Molto raramente, si sono riscontrate reazioni anafilattiche gravi in pazienti a cui � stato somministrato NIMBEX contemporaneamente a uno o pi� agenti anestetici.Sono stati riportati alcuni casi di debolezza muscolare e/o miopatia in seguito all�uso prolungato di miorilassanti muscolari in pazienti gravi ricoverati in Unit� di Terapia Intensiva.
La maggior parte di pazienti venivano contemporaneamente trattati con corticosteroidi.
Questi eventi sono stati riportati raramente in associazione con NIMBEX e non � stato stabilito un nesso causale.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Sintomi e segniIl principale effetto del sovradosaggio � rappresentato da una paralisi muscolare prolungata con le relative conseguenze.TrattamentoIn questi casi � essenziale mantenere la ventilazione polmonare e l'ossigenazione arteriosa fino a quando non si sia ristabilita una respirazione spontanea adeguata.
Pu� essere necessaria una sedazione completa, poich� il NIMBEX non altera lo stato di coscienza.
Il recupero pu� essere accelerato dalla somministrazione di agenti anticolinesterasici somministrati non appena sono evidenti i segni del recupero spontaneo.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Il cisatracurio � un bloccante neuromuscolare benzilisoquinolinico non depolarizzante a durata d'azione intermedia.Studi clinici nell'uomo hanno indicato che il NIMBEX non � associato a rilascio di istamina dose-dipendente anche fino a dosi pari a 8 x ED95.Meccanismo di azioneIl cisatracurio si lega ai recettori colinergici della giunzione neuromuscolare antagonizzando con meccanismo competitivo l'azione dell' acetilcolina e causando blocco neuromuscolare.
Questa azione � facilmente antagonizzata dagli agenti anticolinesterasici come la neostigmina o l'edrofonio.La ED95 (la dose necessaria per produrre una riduzione del 95% nella risposta di contrazione dell'adduttore del pollice alla stimolazione del nervo ulnare) del cisatracurio � stimata 0,05 mg per kg di peso corporeo durante anestesia oppioide (tiopentone/fentanil/midazolam).La ED95 del cisatracurio nei bambini durante anestesia con alotano � 0,04 mg/kg.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Ilcisatracurio viene degradato in laudanosina e nel metabolita monoquaternario acrilato attraverso un meccanismo spontaneo di decomposizione non-enzimatica definito "eliminazione Hofmann" che avviene a pH e temperatura fisiologici.
Il metabolita monoquaternario è a sua volta idrolizzato da esterasi aspecifiche plasmatiche e forma l' alcool monoquaternario.
L'eliminazione del cisatracurio è prevalentemente organo indipendente, ma fegato e reni sono i principali siti per la clearance dei metaboliti. Questi metaboliti non possiedono attività bloccante a livello neuromuscolare.Farmacocinetica nei pazienti adultiLa farmacocinetica non compartimentale del cisatracurio è indipendente dalla dose entro il "range" studiato (da 0,1 a 0,2 mg/kg ovvero da 2 a 4 volte l'ED95).
Modelli di farmacocinetica confermano e allargano questo limite fino a 0,4 mg/kg (8 volte l'ED95).
I parametri farmacocinetici dopo dosi di 0,1 e 0,2 mg/kg di NIMBEX somministrato a pazienti chirurgici adulti sani sono riassunti nella tabella seguente.

Parametro Valori medi (range)
Clearance 4,7-5,7 ml/min/kg
Volume di distribuzione allo steady state 121-161 ml/kg
Emivita di eliminazione 22-29 min
Farmacocinetica in pazienti anzianiNon ci sono differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica del cisatracurio tra pazienti anziani e giovani adulti.
Anche il profilo del recupero è invariato.Farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica/renaleNon ci sono differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica del cisatracurio tra pazienti con insufficienza grave epatica o renale e giovani adulti sani.
Anche il profilo del recupero è invariato.Farmacocinetica durante l'infusioneLa farmacocinetica del cisatracurio dopo infusione è simile a quella seguente dopo la somministrazione in bolo singolo.
Il profilo del recupero dopo l'infusione di NIMBEX è indipendente dalla durata dell'infusione ed è simile a quello seguente la somministrazione in bolo singolo.Farmacocinetica in pazienti ricoverati in unità di terapia intensivaLa farmacocinetica del cisatracurio in pazienti ricoverati in unità di terapia intensiva dopo infusione prolungata è simile a quella seguente alla somministrazione in bolo singolo o infusione in pazienti chirurgici adulti sani.
Il profilo del recupero dopo l'infusione di NIMBEX in pazienti ricoverati in unità di terapia intensiva è indipendente dalla durata dell'infusione.Le concentrazioni dei metaboliti sono più elevate in pazienti ricoverati in unità di terapia intensiva con funzionalità renale e/o epatica alterata (vedi 4.4 “ Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”).
Questi metaboliti non contribuiscono al determinarsi del blocco neuromuscolare.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Tossicit� acutaNon si sono potuti condurre studi significativi di tossicit� acuta con cisatracurio.
Per i sintomi sulla tossicit� vedi paragrafo "4.9 Sovradosaggio".Tossicit� subacutaStudi per somministrazione ripetuta per tre settimane nel cane e nella scimmia non hanno mostrato segni di tossicit� specifica del composto.Mutagenicit�Il cisatracurio non� risultato mutageno in un test in vitro a concentrazioni fino a 5000 g/per piastra.In un test di citogenesiin vivo nel ratto, non sono state riscontrate significative anomalie cromosomiche a dosi per via s.c.
fino a 4 mg/kg.Il cisatracurio � risultato mutageno in un test in vitro su cellule di linfoma di topo, a concentrazioni di 40 g/ml e superiori.Una singola risposta positiva di mutagenesi per un farmaco utilizzato non frequentemente e/o per brevi periodi � di dubbia rilevanza clinica.Carcinogenicit�Non sono stati condotti studi di carcinogenicit�.Tollerabilit� localeIl risultato di uno studio sulla somministrazione per via intraarteriosa nel coniglio ha mostrato che il NIMBEX � ben tollerato e non sono stati riscontrati cambiamenti correlati al farmaco.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Soluzione di acido benzenesulfonico 32% p/v; acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

E' stato dimostrato che la degradazione del cisatracurio besilato si verifica pi� rapidamente nella soluzione Ringer lattato e nella soluzione Ringer lattato e destrosio al 5% che nelle altre soluzioni per infusione citate al paragrafo "6.6 Istruzioni per l'uso".
Pertanto si consiglia di non usare la soluzione Ringer lattato e la soluzione Ringer lattato e destrosio al 5% per diluire il NIMBEX prima dell'infusione.Poich� il NIMBEX � stabile solo in soluzioni acide, non deve essere mescolato nella stessa siringa o somministrato simultaneamente attraverso lo stesso ago con soluzioni alcaline come il tiopentone sodico.
Non � compatibile con ketorolac trometamina o emulsione iniettabile di propofol.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

A confezione integra: 24 mesi a 2-8� C.Dopo diluizione: il prodotto non contiene conservanti ad azione antibatterica, pertanto si raccomanda di effettuare la diluizione subito prima dell'uso, altrimenti la soluzione diluita dovr� essere conservata a 2-8� C per non pi� di 24 ore; passato questo tempo la soluzione non utilizzata dovr� essere eliminata.A confezione aperta: la confezione � destinata per l'uso in una singola occasione, iniettata o diluita immediatamente dopo l'apertura, altrimenti la soluzione non utilizzata dovr� essere eliminata.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Proteggere dalla luce.Non congelare.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

NIMBEX 2 - Soluzione iniettabile 2mg/ml si presenta in confezioni da 5 fiale da 2,5 ml, da 5 ml, da 10 ml e 2 fiale da 25 ml.NIMBEX 5 - Soluzione iniettabile 5 mg/ml si presenta in confezione da 1 flaconcino da 30 ml.Fiale di vetro neutro trasparente (tipo I).Flaconcino di vetro neutro trasparente (tipo I) con tappo di gomma sintetica/bromobutilica e ghiera di alluminio con capsula di plastica.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Utilizzare solo soluzioni limpide, incolori o di colorazione giallo chiaro o giallo verde.Quando diluito a concentrazioni comprese tra 0,1 e 2 mg/ml, il NIMBEX ha mostrato di essere stabile dal punto di vista chimico e fisico per 24 ore a 5 - 25� C nelle seguenti soluzioni per infusione (sia in contenitori di polivinilcloruro sia di polipropilene):Sodio cloruro 0,9% p/vGlucosio 5% p/vGlucosio con sodio cloruro (rispettivamente 4% p/v e 0,18% p/v)Glucosio con sodio cloruro (rispettivamente 2,5% p/v e 0,45% p/v)Comunque dal momento che le confezioni di NIMBEX non contengono sostanze ad azione antibatterica, si raccomanda di effettuare la diluizione subito prima dell'uso, altrimenti la soluzione diluita dovr� essere conservata come indicato nel paragrafo "6.3Periodo di validit�".Il NIMBEX ha dimostrato di essere compatibile con i seguenti farmaci, comunemente usati in ambito perioperatorio, miscelati in condizioni che simulino la somministrazione in infusione intravenosa attraverso un set di iniezione ad "Y": alfentanil cloridrato, droperidolo, fentanil citrato, midazolam cloridrato e sufentanil citrato.
Quando vengono somministrati, attraverso lo stesso ago o cannula altri farmaci oltre al NIMBEX , � importante che ciascun farmaco venga eliminato facendo defluire una quantit� adeguata di una soluzione infusionale idonea (es.
sodio cloruro 0,9% p/v).Come per altri farmaci, se come sede di iniezione viene scelta una vena di piccolo calibro, i residui di NIMBEX devono essere eliminati da quest'ultima facendo defluire nella vena stessa una soluzione infusionale idonea (es.
sodio cloruro 0,9% p/v).Istruzioni per l'apertura della fiala (applicabili alle fiale da 2mg/ml)Le fiale sono dotate di prerottura di sicurezza e devono essere aperte nel modo seguente:- tenere con una mano la parte inferiore della fiala;- porre l'altra mano sulla parte superiore posizionando il pollice al di sopra del PUNTO COLORATO ed esercitare una pressione.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

The Wellcome Foundation Ltd.
� Greenford - Gran Bretagna.Rappresentante legale e di vendita: GlaxoSmithKline S.p.A.
- Verona.

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

NIMBEX 2 - 5 fiale da 2,5 ml AIC n.
031975016- 5 fiale da 5 ml AIC n.
031975028- 5 fiale da 10 ml AIC n.
031975030- 2 fiale da 25 ml AIC n.
031975042NIMBEX 5 - 1 flaconcino da 30 ml AIC n.
031975055

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

26 Agosto 1996.

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Marzo 2002

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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