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02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
Interazioni
04.6 Gravidanza ed allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
home

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
xxy TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0



     

- [Vedi Indice]

NORVIR soluzione orale

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice]

Norvir soluzione orale contiene 80 mg/ml di ritonavir.

Per la lista degli eccipienti vedere sezione "Lista degli eccipienti".

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03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice]

Soluzione orale.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

- [Vedi Indice]

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice]

Norvir è indicato in associazione con altri agenti antiretrovirali per il trattamento di infezioni HIV.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice]

Adulti: Norvir soluzione è una formulazione per via orale da assumere preferibilmente con i pasti. Il dosaggio consigliato di ritonavir soluzione è di 600 mg (7.5 ml) due volte al giorno, per via orale.

Aumentare gradualmente la dose di ritonavir all'inizio della terapia può aiutare a migliorare la tollerabilità.

- Inibitore della proteasi (PI) a regime singolo: Il trattamento deve essere iniziato con 300 mg (3,75 ml) due volte al giornoed aumentato di 100 mg (1,25 ml) fino a 600 mg due volte al giorno in un periodo di tempo non superiore ai 14 giorni.

I pazienti non devono assumere 300 mg due volte al giorno per più di 3 giorni.

- Inibitore della proteasi a regime doppio: Iniziare il ritonavir con un dosaggio di 200 mg (2,5 ml) due volte al giorno, aumentare con incrementi di 100 mg due volte al giorno fino a che sia raggiunta la dose di ritonavir desiderata in un periodo di tempo non superiore ai 14 giorni.

Per assicurare l'attività antiretrovirale durante il periodo di titolazione del ritonavir, non vanno titolati gli inibitori della proteasi soministrati contemporaneamente.

Uso pediatrico (2 anni di età o più grandi) : Il dosaggio raccomandato di Norvir soluzione nei bambini è di 350 mg/m2 per bocca due volte al giorno e non si devono superare i 600 mg due volte al giorno. La dose iniziale di Norvir è di 250 mg/m2 , incrementata ad invervalli di 2-3 giorni di 50 mg/m2 due volte al giorno. Quando possibile, la dose deve essere somministrata usando una siringa dosatore calibrata.

Il gusto amaro di Norvir può essere attenuato se il prodotto viene miscelato a latte e cioccolato.

Schema di Dosaggio Pediatrico

Superficie corporea* (m 2) Dose due volte
al giorno 250
mg/m 2
Dose due volte
al giorno 300
mg/m 2
Dose due volte
al giorno 350
mg/m 2
0.25 0.8 ml (62.5 mg) 0.9 ml (75 mg) 1.1 ml (87.5 mg)
0.50 1.6 ml (125 mg) 1.9 ml (150 mg) 2.2 ml (175 mg)
1.0 3.1 ml (250 mg) 3.8 ml (300 mg) 4.4 ml (350 mg)
1.25 3.9 ml (312.5 mg) 4.7 ml (375 mg) 5.5 ml (437.5 mg)
1.5 4.7 ml (375 mg) 5.6 ml (450 mg) 6.6 ml (525 mg)

* La superficie corporea può essere calcolata con la seguente equazione: SC(m2 ) = 6 (Altezza (cm) x Peso (kg)/3600)

Dosi per superfici corporee intermedie non incluse nella tabella possono essere calcolate usando la seguente equazione:

Per calcolare il volume da somministrare (in ml) la superficie corporea deve essere moltiplicata per il fattore 3,1 per una dose da 250 mg/m2 ; per 3,8 per una dose da 300 mg/m2 e per 4,4 per una dose da 350 mg/m2 .

- Disturbi renali ed epatici: attualmente non esistono dati specifici per queste tipologie di pazienti e non è quindi possibile consigliare dosaggi specifici. Ritonavir è metabolizzato ed eliminato principalmente dal fegato. Norvir non deve essere somministrato a pazienti con grave insufficienza epatica (consultare sezione "Controindicazioni"). Poiché ritonavir è fortemente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che possa essere eliminato in modo significativo mediante emodialisi o dialisi peritoneale.

Ritonavir deve essere somministrato da medici che hanno esperienza nel trattamento di infezioni HIV.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Norvir è controindicato in pazienti con accertata ipersensibilità al ritonavir o a qualcuno degli eccipienti. Norvir è controindicato in pazienti con grave insufficienza epatica.

Gli studi in vitro ed in vivo hanno dimostrato che ritonavir è un potente inibitore delle biotrasformazioni mediate dal citocromo CYP3A e dal CYP2D6. Sulla base soprattutto della letteratura pubblicata, si ritiene che ritonavir possa causare un notevole aumento delle concentrazioni plasmatiche dei seguenti farmaci: amiodarone, astemizolo, bepridil, bupropion, cisapride, clozapina, diidroergotamina, encainide, ergotamina, flecainide, meperidina, pimozide, piroxicam, propafenone, propossifene, chinidina e terfenadina. Sono accertati rischi di aritmia, di anomalie ematologiche, di convulsioni, o di altri effetti collaterali potenzialmente gravi dovuti a questi farmaci. Inoltre, ergotismo grave, caratterizzato da vasospasmo periferico ed ischemia alle estremità è stato associato alla somministrazione contemporanea di ritonavir ed ergotamina o diidroergotamina. Questi farmaci non devono essere somministrati contemporaneamente al ritonavir. è inoltre possibile che ritonavir produca aumenti significativi delle concentrazioni plasmatiche dei seguenti farmaci sedativi e ipnotici ad elevata metabolizzazione: clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam, triazolam e zolpidem. A causa della elevata potenzialità di sedazione e depressione respiratoria provocata da questi farmaci, si deve evitare la somministrazione contemporanea con ritonavir.

L'uso concomitante di ritonavir e rifabutina è controindicato a causa delle conseguenze cliniche quali la uveite, causata dal notevole aumento delle concentrazioni plasmatiche di rifabutina.

I pazienti trattati con Norvir non devono usare prodotti contenenti l'erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) poiché si ritiene che la somministrazione concomitante possa ridurre le concentrazioni plasmatiche del ritonavir. Ciò può portare alla perdita dell'efficacia terapeutica e allo sviluppo di resistenza (vedere sezione "Interazioni").

Rifabutina ed il suo metabolita attivo 25-O-desacetil-rifabutina: l'uso concomitante di questo farmaco con il ritonavir ha determinato un notevole incremento della AUC della rifabutina e del suo metabolita attivo 25-O-desacetil-rifabutina, associato a conseguenze cliniche. Pertanto, l'uso contemporaneo di ritonavir e rifabutina è controindicato (vedere sezione `04.3 Controindicazioni').

Saquinavir: risultati di studi farmacocinetici in pazienti indicano che la somministrazione contemporanea di ritonavir al dosaggio di 400 mg, due volte al giorno, produce un notevole aumento dei livelli sierici di saquinavir allo stato stazionario (AUC aumenta di 17 volte; Cmax aumenta di 14 volte). Dosi maggiori di 400 mg due volte al giorno di entrambi i farmaci sono state associate ad un incremento dell'incidenza di eventi avversi.

Ketoconazolo: La concomitante somministrazione di ritonavir e ketoconazolo ha prodotto un considerevole aumento dei livelli plasmatici di ketoconazolo: la AUC0-24 media ha avuto un incremento di 3,4 volte e la Cmax di 1,6 volte. L'emivita media del ketoconazolo è aumentata da 2,7 a 13,2 ore. A causa del notevole incremento dei due parametri precedenti, non si dovrebbero usare contemporaneamente dosi di ketoconazolo 200 mg/die o maggiori in concomitanza con ritonavir senza prima stabilire I possibili rischi rispetto ai benefici. Questa interazione può produrre gravi effetti gastrointestinali ed epatici.

Norvir riduce la AUC dei seguenti farmaci, se somministrati contemporaneamente:

Zidovudina (AZT) e ddI: la zidovudina e la ddI hanno effetti minimi, se non nulli, sulla farmacocinetica del ritonavir. Il Ritonavir ha ridotto la AUC media della zidovudina di circa il 25%, in uno studio la cui durata non è stata sufficiente a raggiungere lo stato stazionario per il ritonavir. Il ritonavir ha determinato una riduzione della AUC media della ddI del 13%, quando la ddI è stata somministrata a distanza di 2.5 ore dal ritonavir. Durante la terapia di combinazione con il ritonavir, non dovrebbero rendersi necessarie modifiche delle dosi di AZT o ddI. Communque, la somministrazione di ritonavir e ddI deve essere intervallata almeno da 2 ore e mezzo l'uno dall'altro per evitare incompatibilità tra i due farmaci. Non sono ancora disponibili dati di farmacocinetica nell'uomo, in combinazione con farmaci antiretrovirali diversi da zidovudina e ddI (vedere anche sezione `Speciale avvertenze e precauzioni per l'uso').

Etinil-estradiolo: poiché la somministrazione contemporanea di ritonavir con un contraccettivo orale a combinazione fissa ha determinato una riduzione della AUC media di etinil-estradiolo del 41%, si consiglia di aumentare il dosaggio dei contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo oppure di utilizzare metodi alternativi di contraccezione.

Teofillina: una dosepiù elevata di teofillina può essere richiesta, considerando che l'uso contemporaneo con il ritonavir ha causato una riduzione di circa il 45% della AUC della teofillina.

Sulfametossazolo-trimetoprim in combinazione fissa: la somministrazione contemporanea di Norvir e di sulfametossazolo/trimetoprim ha causato una diminuzione del 20% della AUC del sulfametossazolo ed un aumento del 20% della AUC del trimetoprim. Durante la terapia concomitante con Norvir, non dovrebbero rendersi necessarie modifiche del dosaggio di sulfametossazolo/trimetoprim.

Metadone: La concomitante somministrazione di ritonavir e metadone ha prodotto una riduzione del 36% della AUC media del metadone. Un incremento della dose di metadone può essere necessario quando questo sia somministrato contemporaneamente al ritonavir e può dipendere dalla risposta del paziente.

Sildenafil: La contemporanea somministrazione di sildenafil 100 mg in dose singola e ritonavir 500 mg due volte al giorno, ha mostrato allo steady state, un 300% (4 volte) di aumento nel Cmax ed un 1000% (11 volte) di aumento nel AUC plasmatico del sildenafil. 24 ore dopo la somministrazione di sildenafil, le concentrazioni plasmatiche dello stesso erano approssimativamente di 200 ng/ml, in confronto a 5 ng/ml quando somministrato da solo.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica e sulla sicurezza d'uso del ritonavir in pazienti con significativa insufficienza epatica o renale. Ritonavir è metabolizzato ed eliminato principalmente per via epatica. Per questo motivo si raccomanda cautela nella somministrazione del farmaco a pazienti con insufficienza epatica (consultare sezione "Controindicazioni").

Non è stata ancora accertata la sicurezza e l'efficacia di ritonavir nei bambini al di sotto dei 2 anni.

Al momento non sono disponibili dati farmacocinetici relativi all'uso combinato nell'uomo di ritonavir con farmaci antiretrovirali diversi da zidovudina e didanosina (ddI). Sebbene l'uso clinico combinato con zalcitabina (ddC) e stavudina (d4T) in un numero relativamente limitato di pazienti non sembri associabile ad effetti sfavorevoli, la combinazione di ritonavir con altri analoghi dei nucleosidi deve essere oggetto di un attento monitoraggio terapeutico e di sicurezza d'uso.

Un monitoraggio supplementare è raccomandato quando si verifichi diarrea. La frequenza relativamente elevata di diarrea in corso di trattamento con ritonavir può compromettere l'assorbimento e la efficacia terapeutica (per la minore aderenza alla prescrizione da parte del paziente) del ritonavir o di altre terapie concomitanti. Vomito forte persistente e/o diarrea associati con l'uso di ritonavir potrebbe anche compromettere la funzione renale. In pazienti con insufficienza renale è consigliato monitorare detta funzione.

Sildenafil non ha avuto effetto sulla farmacocinetica del ritonavir. In considerazione di questi dati si sconsiglia l'uso concomitante di sildenafil con ritonavir e in nessun caso la dose di sildenafil deve eccedere i 25 mg in 48 ore (vedere anche la sezione `04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso').

Poiché il ritonavir è fortemente legato alle proteine plasmatiche, si deve tenere conto della possibilità dell'aumento degli effetti terapeutici e tossici dovuti allo spostamento del legame proteico, causa l'uso concomitante di altri farmaci.

Quando ritonavir è stato somministrato contemporeamente con disopiramide, mexiletina, nefazadone o fluoxetina sono stati segnalati eventi cardiaci e neurologici. Non è da escludere la possibilità di interazione tra i farmaci.

Uno studio farmacocinetico ha dimostrato che il ritonavir determina una notevole inibizione del metabolismo del saquinavir aumentandone sensibilmente le concentrazioni plasmatiche (vedi sezione `

Interazioni'). Dosi maggiori di 400 mg due volte al giorno di entrambi i farmaci sono state associate ad un incremento dell'incidenza di eventi avversi.

Norvir soluzione orale contiene il 43% di etanolo; è quindi da evitare la co-somministrazione di Norvir con disulfiram e con altri farmaci che producono reazioni simili a quelle del disulfiram (es. metronidazolo).

Sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici comprendenti ematomi cutanei ed emartro spontanei in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. In alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati è stato possible continuare il trattamento con proteasi-inibitori o riprenderlo nel caso sia stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo d' azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa la possibilità di un aumento di tali episodi emorragici.

Pazienti con concomitanti epatiti di tipo B o C possono essere maggiormente a rischio di incremento dei livelli di transaminasi. Conseguentamente, la somministrazione di ritonavir, da solo o in associazione con altri antiretrovirali, va effettuata con cautela in pazienti con precedenti di epatopatie, livelli enzimatici epatici anormali o epatiti.

Sono stati riportati casi iniziali di diabete mellito, iperglicemia o esacerbazione di diabete mellito esistente in pazienti che hanno assunto inibitori della proteasi. In alcuni di questi l'iperglicemia è stata grave ed in alcuni casi anche associata a chetoacidosi. In molti pazienti si è confuso il quadro clinico tanto da richiedere terapie con altri farmaci che a loro volta sono stati associati allo sviluppo di diabete mellito o iperglicemia.

La terapia antiretrovirale combinata, inclusi i regimi che contengano un inibitore della proteasi, è associata, in alcuni pazienti, alla ridistribuzione del grasso corporeo. Gli inibitori della proteasi sono anche associati ad alterazioni metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino-resistenza ed iperglicemia. L'esame obiettivo deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Deve essere presa in considerazione la misurazione della glicemia. Prima di iniziare la terapia con ritonavir e ad intervalli periodici durante il trattamento devono essere eseguiti controlli dei livelli lipidici. Eventuali alterazioni lipidiche devono essere trattate in modo clinicamente appropriato. I meccanismi di questi eventi e le conseguenze a lungo termine, quali un aumentato rischio di malattie cardiovascolari, attualmente non sono noti.

Particolare cautela deve essere usata quando si prescrive sildenafil a pazienti che assumono ritonavir.

Si presume che la concomitante somministrazione di ritonavir e sildenafil aumenti sostanzialmente le concentrazioni di sildenafil (aumento di 11 volte dell'AUC) e possono risultare effetti indesiderati associati a sildenafil che includono ipotensione, sincope, modificazioni della visione ed erezione prolungata (vedere anche la sezione "Interazioni").

Interazioni - [Vedi Indice]Vedere anche controindicazioni (sezione "Controindicazioni").

Ritonavir ha una elevata affinità per molti isoenzimi del citocromo P450 (CYP) nel seguente ordine: CYP3A > CYP2D6 > CYP2C9. Oltre a quelli elencati nella Sezione controindicazioni, anche i seguenti farmaci o classi di farmaci, sono (o si sospetta siano) metabolizzati da questi stessi isoenzimi del citocromo P450: immunosoppressori (es. ciclosporina, tacrolimus), antibiotici macrolidi (es. eritromicina), alcuni steroidi (es. desametazone, prednisolone), altri inibitori delle proteasi dell'HIV, antiistaminici non sedativi (es. loratidina), calcio-antagonisti, diversi antidepressivi triciclici (es. desipramina, imipramina, amitriptilina, nortriptilina), altri antidepressivi (es. fluoxetina, paroxetina, sertralina), neurolettici (es. aloperidolo, risperidone, tioridazina), antifungini (es. itraconazolo), morfinomimetici (es. fentanil), carbamazepina, warfarin, tolbutamide, amfetamina e derivati dell'amfetamina. A causa del possibile notevole aumento dei livelli sierici di questi farmaci, questi non dovrebbero essere usati contemporaneamente al ritonavir senza una seria valutazione dei potenziali rischi e benefici. Si raccomanda inoltre un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e collaterali, quando questi farmaci sono somministrati contemporaneamente al ritonavir.

I pazienti trattati con Norvir non devono usare contemporaneamente prodotti contenenti l'erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) poiché si ritiene che ciò porti ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche del ritonavir. Quest effetto è dovuto ad una induzione di CYP34 e può portare alla perdita dell'efficacia terapeutica ed allo sviluppo di resistenza (vedere sezione "Cntroindicazioni").

Non sono disponibili dati farmacocinetici relativi all'uso contemporaneo di morfina e ritonavir. Sulla base del metabolismo della morfina (glucuronidazione), si dovrebbero prevedere livellipiù bassi di morfina.

Norvir determina un aumento della AUC (area sotto la curva) dei seguenti farmaci, quando somministrati contemporaneamente:

Claritromicina: a causa dell'ampia finestra terapeutica della claritromicina, non dovrebbe essere necessaria la riduzione della dose nei pazienti con normale funzione renale. Nei pazienti con insufficienza renale, i seguenti aggiustamenti posologici devono essere considerati: per valori di clearance della creatinina (CLCR ) compresi tra 30 e 60 ml/min, la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%; per valori di CLCR < 30 ml/min, la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%. Dosi di Claritromicina > 1 g/die non devono essere somministrate in corso di trattamento con Norvir.

Desipramina: riduzione delle dosi di desipramina devono essere considerate in pazienti che assumono questo farmaco in combinazione con ritonavir.



04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]

Non sono state osservate malformazioni derivanti dal trattamento con ritonavir né nei ratti né nei conigli. Nei ratti è stata osservata tossicità nello sviluppo embrionale (letalità embrionale, ridotto peso corporeo fetale, ritardo della ossificazione e modificazioni dello sviluppo viscerale, compresa una ritardata discesa testicolare) verificatasi in genere solo a dosaggi tossici per la madre. La tossicità nello sviluppo nei conigli (letalità embrionale, le riduzione del numero e del peso dei feti) si è verificata a dosaggi tossici per la madre. Non sono disponibili studi nelle donne in stato di gravidanza. Questo farmaco deve essere somministrato durante la gravidanza solo se i benefici potenziali superano in modo evidente i possibili rischi.

Non è noto se questo medicinale sia escreto nel latte umano. Negli studi sugli animali non è stata valutata la escrezione nel latte; tuttavia uno studio condotto sul ratto ha dimostrato alcuni effetti sullo sviluppo della prole, durante l'allattamento, compatibili con l'escrezione del ritonavir nel latte. Le donne con infezione da HIV non devono in nessun caso allattare al seno i propri neonati, per evitare la trasmissione dell'HIV.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Non è stata specificamente testata la capacità di Norvir di interferire con la capacità di guidare un'auto o di usare macchinari. Poiché sonnolenza e vertigine sono effetti collaterali noti di questo farmaco, ciò andrebbe considerato in caso di necessità di guidare un'auto o di usare macchinari.

Norvir soluzione orale contiene il 43% di alcool.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

Negli studi clinici (Fase II/III), in ³ 2% di 1033 pazienti sono stati riportati i seguenti effetti collaterali, la cui correlazione al ritonavir è possibile, probabile o non nota:

Apparato gastrointestinale: Nausea (47,5%), diarrea (44,9%), vomito (23,6%), dolore addominale (11,6%), alterazione del gusto (11,4%); frequentemente dispepsia, anoressia, infiammazione della gola; occasionalmente flatulenza, secchezza delle fauci, eruttazione, ulcerazione del cavo orale.

Sistema nervoso: Parestesia periorale (26,6%), parestesia periferica (15,4%); frequentemente vertigine, parestesia, iperestesia, sonnolenza; occasionalmente insonnia, ansia.

Cute: Frequentemente eruzione cutanea; occasionalmente prurito, sudorazione.

Apparato respiratorio: Occasionalmente faringite; aumento della tosse.

Apparato cardiovascolare: Frequentemente vasodilatazione.

Apparato muscolo-scheletrico: Con gli inibitori della proteasi, in particolare in associazione con analoghi nucleosidici, sono stati riportati aumenti della CPK, mialgia, miosite e, raramente, rabdomiolisi.

Altro: Astenia (22,3%), cefalea (15,5%); occasionalmente febbre, dolore, iperlipemia, mialgia, perdita di peso, diminuzione dei valori di tiroxina (T4 ) libera e totale.

Nausea, diarrea, vomito, astenia, alterazione del gusto, parestesia periorale e periferica, vasodilatazione, sono stati gli effetti collaterali osservatipiù di frequente e sono considerati chiaramente correlati al ritonavir.

Sono state riportate reazioni allergiche incluse orticaria, moderate eruzioni cutanee, broncospasmo e angioedema. Sono stati inoltre segnalati rari casi di anafilassi.

Ci sono state segnalazioni di casi di convulsione. è stata segnalata iperglicemia, in soggetti con o senza anamnesi diabetica. La relazione causa-effetto non è stata stabilita.

È stata segnalata disidratazione usualmente associata a sintomi gastrointestinali, qualche volta sfociante in ipotensione, sincope o insufficienza renale. Sincope, ipotensione ortostatica ed insufficinza renale sono stati segnalati anche in assenza di manifesta disidratazione.

È stato riportato infarto del miocardio.

Pazienti in trattamento con ritonavir da solo o associato ad altri antiretrovirali hanno mostrato transaminasi fino a 5 volte il valore normale, epatiti clinicamente manifeste e ittero.

La terapia antiretrovirale combinata, inclusi i regimi che contengono un inibitore delle proteasi, è associata, in alcuni pazienti, alla ridistribuzione del grasso corporeo, inclusa la perdita del grasso sottocutaneo periferico, l'incremento del grasso intraddominale, l'ipertrofia della mammella e l'accumulo di grasso a livello dorsocervicale (gibbo). Gli inibitori delle proteasi sono associati anche ad alterazioni metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino-resistenza ed iperglicemia.

Pazienti in terapia con Norvir hanno manifestato pancreatite, compresi coloro che hanno sviluppato ipertrigliceridemia, in alcuni casi con esito fatale. Pazienti con conclamata infezione HIV possono essere a rischio di ipertrigliceridemia e pancreatite.

Il sospetto di pancreatite dovrebbe essere considerato se dovessero manifestarsi sintomi clinici (quali nausea, vomito, dolore addominale) o valori di laboratorio anormali (come ad esempio aumento della lipasi sierica o della amilasi). Pazienti che manifestino questi segni o sintomi devono essere valutati e la terapia con Norvir deve essere sospesa se venisse confermata una diagnosi di pancreatite.

Parametri di laboratorio:

Innalzamento valori gamma-glutamil transpeptidasi (GGT) (12%); frequentemente, innalzamento creatinfosfokinasi (CPK), elevazione dei trigliceridi, della alanin-transaminasi (SGPT); occasionalmente, elevazione della aspartico-transaminasi (SGOT), elevazione della amilasi, elevazione dell'acido urico, riduzione del potassio, elevazione della glicemia, riduzione del calcio totale, elevazione del magnesio, elevazione della bilirubina totale e della fosfatasi alcalina.

Ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia e iperuricemia sono state chiaramente correlate alla terapia con ritonavir.

Ematologia:

Conta leucocitaria bassa (16%); occasionalmente emoglobina bassa, granulociti neutrofili bassi, granulociti eosinofili alti, conta leucocitaria alta, granulociti neutrofili alti, aumentato tempo di protrombina.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

L'esperienza di sovradosaggio acuto di ritonavir nell'uomo è limitata. Un paziente arruolato in una sperimentazione clinica ha assunto 1500 mg di ritonavir/die per due giorni ed ha riportato parestesia, scomparsa dopo la diminuzione della dose. è stato segnalato un caso di disfunzione renale con eosinofilia.

I segni di tossicità osservati negli animali (topi e ratti) comprendono ridotta attività, atassia, dispnea e tremori.

Non esiste un antidoto specifico per sovradosaggio da ritonavir. Il trattamento dovrebbe consistere in misure generali di supporto, tra le quali il monitoraggio delle funzioni vitali e l'osservazione dello stato clinico del paziente. A causa delle caratteristiche di solubilità e della possibilità di eliminazione attraverso l'intestino, si propone di trattare i casi di sovradosaggio con lavanda gastrica e con somministrazione di carbone vegetale attivo. Poiché ritonavir è ampiamente metabolizzato dal fegato ed è fortemente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che la dialisi apporti benefici al fine di una significativa eliminazione del farmaco.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

- [Vedi Indice]

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Gruppo farmaco-terapeutico: antivirale per uso sistemico. Codice ATC: JO5 A EO3

Ritonavir è un inibitore peptidomimetico delle aspartil proteasi dell'HIV-1 e HIV-2, attivo per via orale. L'inibizione della proteasi dell'HIV rende l'enzima incapace di trasformare il precursore poliproteico gag-pol, con conseguente produzione di particelle HIV di morfologia immatura, incapaci di iniziare nuovi cicli di infezione. Ritonavir ha un'affinità selettiva per la proteasi dell'HIV ed ha una bassa attività inibente nei confronti delle aspartil proteasi dell'uomo.

I dati in vitro indicano che il ritonavir è attivo contro tutti i ceppi di HIV testati in una varietà di linee cellulari umane trasformate e primarie. La concentrazione di ritonavir che inibisce il 50% e il 90% della replicazione virale in vitro è rispettivamente di circa 0,02 mM e 0,11 mM. Potenza simile è stata riscontrata sia con i ceppi di HIV sensibili all'AZT che con quelli resistenti all'AZT. Gli studi che hanno misurato la tossicità cellulare diretta di ritonavir su varie linee cellulari non hanno evidenziato alcuna tossicità diretta a concentrazioni fino a 25 mM, con conseguente indice terapeutico in vitro di almeno 1000.

Resistenza

Sono stati selezionati ceppi dell'HIV-1 resistenti al ritonavir in vitro. I ceppi resistenti hanno mostrato ridotta sensibilità al ritonavir e l'analisi genotipica ha dimostrato che la resistenza era da attribuire primariamente a sostituzioni specifiche di aminoacidi nella proteasi dell'HIV-1, a livello dei codoni 82 e 84.

Durante gli studi clinici controllati è stata monitorata la suscettibilità al ritonavir dei ceppi isolati dai pazienti. Alcuni pazienti trattati con ritonavir in monoterapia hanno sviluppato ceppi di HIV con una diminuita sensibilità al ritonavir. L'analisi seriale genotipica e fenotipica ha indicato che la sensibilità al ritonavir diminuisce in modo ordinato e scalare. Le variazioni iniziali si sono verificate in posizione 82, dalla valina originale in genere ad alanina o a fenilalanina (V82A/F). Ceppi virali isolati in vivo senza un cambiamento in corrispondenza del codone 82 non hanno una diminuita sensibilità al ritonavir.

Resistenza crociata con altri antiretrovirali

Su ceppi di HIV ottenuti serialmente da sei pazienti durante trattamento con ritonavir, è stata osservata in vitro una ridotta sensibilità al ritonavir, non accompagnata però da una analoga riduzione nella sensibilità al saquinavir, in confronto a ceppi di riferimento basali. Tuttavia, i ceppi provenienti da due di questi pazienti hanno dimostrato una ridotta sensibilità ad indinavir in vitro (di 8 volte). Una resistenza crociata tra ritonavir ed inibitori della trascrittasi inversa è improbabile, a causa dei diversi bersagli enzimatici coinvolti. Un ceppo di HIV resistente ad AZT, testato in vitro, ha mantenuto una completa sensibilità al ritonavir.

Dati clinici farmacodinamici

Gli effetti del ritonavir (somministrato in monoterapia o in associazione con altri farmaci antiretrovirali) sui markers biologici di patologia, quali la conta dei CD4 e la carica virale, sono stati valutati in vari studi condotti su pazienti con infezione da HIV-1. Gli studipiù importanti sono elencati di seguito.

- Adulti:

In uno studio clinico controllato, ove la terapia con ritonavir è stata aggiunta alla terapia antiretrovirale di base in pazienti con infezione da HIV-1, ampiamente trattati in precedenza con analoghi nucleosidici e con conta di CD4 basale £ 100 cellule/ml, è stata dimostrata una riduzione della mortalità e della incidenza di eventi clinici che determinano l' AIDS. Dopo 16 settimane di terapia, la variazione media di RNA virale rispetto ai valori medi di base è stata di -0.79 log10 (diminuzione media massima: 1.29 log10 ) nel gruppo trattato con ritonavir, in confronto a -0.01 log10 nel gruppo di controllo. Gli analoghi nucleosidicipiù frequentemente utilizzati in questo studio sono stati zidovudina, stavudina, didanosina e zalcitabina.

In uno studio clinico che ha reclutato pazienti con infezione da HIV-1 in stadio meno avanzato (valori di CD4 compresi tra 200 e 500 cellule/ml), e che non avevano ricevuto precedente terapia antiretrovirale, il ritonavir utilizzato in monoterapia o in associazione con zidovudina ha ridotto la carica virale plasmatica ed ha determinato un aumento della conta dei CD4. Gli effetti del ritonavir utilizzato in monoterapia sono apparsi inaspettatamente di ampiezza sovrapponibile a quelli della terapia in combinazione, un risultato che non è stato sufficientemente spiegato. La variazione media di RNA virale rispetto ai valori medi di base, in 48 settimane di trattamento, è stata di -0.88 log10 nel gruppo trattato con ritonavir, in confronto a -0.66 log10 nel gruppo trattato con ritonavir+zidovudina e -0.42 log10 nel gruppo trattato con sola zidovudina.

Il prosieguo della terapia con ritonavir dovrebbe essere valutata sulla base della carica virale a causa del possibile rischio di insorgenza di resistenza virale, come descritto alla sezione "Indicazioni terapeutiche".

In uno studio clinico condotto in aperto su 32 pazienti con infezione da HIV-1, mai precedentemente trattati con antiretrovirali, la combinazione di ritonavir con zidovudina e zalcitabina ha determinato una riduzione della carica virale (diminuzione media a 20 settimane: -1.76 log10 ).

- Uso pediatrico:

In uno studio clinico aperto su bambini HIV-infetti, in condizioni cliniche stabili, dopo 48 settimane di trattamento, c'è stata una differenza significativa (p =0.03) nei livelli di RNA rilevabili a favore di un triplo regime (ritonavir, zidovudina e lamivudina).

Sono in corso studi clinici per valutare le combinazioni terapeutiche ottimali, nonché la efficacia e sicurezza a lungo termine di ritonavir.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

Poiché non esiste una formulazione parenterale di ritonavir, non è stato possibile determinare i valori di assorbimento e biodisponibilità assoluta. Le caratteristiche farmacocinetiche di dosi multiple di ritonavir sono state studiate in volontari adulti HIV-positivi non a digiuno. Dopo somministrazioni multiple, l'accumulo di ritonavir è leggermente inferiore rispetto a quanto prevedibile dagli studi in dose singola, a causa di un aumento della clearance apparente tempo- e dose-dipendente (Cl/F).

È stata osservata una diminuzione delle concentrazioni minime del ritonavir nel tempo, probabilmente a causa di una induzione enzimatica, che si sono però stabilizzate alla fine della seconda settimana. Allo stato stazionario, con una dose di 600 mg due volte al giorno, i valori di concentrazione al picco (Cmax ) e di concentrazione minima (Cmax ) sono stati rispettivamente di 11.2 ± 3.6 e di 3.7 ± 2.6 mg/ml (media ± DS). L'emivita (t1/2 ) del ritonavir è stata di circa 3-5 ore. La clearance apparente allo stato stazionario nei pazienti trattati con 600 mg due volte al giorno è stata in media di 8.8 ± 3.2 l/h. La clearance renale è stata in media minore di 0.1 l/h ed è risultata relativamente costante in tutto il range di dosaggi studiato. Il tempo di concentrazione massima (Tmax ) è rimasto costante a valori di circa 4 ore al crescere della dose. La farmacocinetica di ritonavir è dose dipendente: con l'aumento del dosaggio sono stati riportati aumenti più che proporzionali nell'AUC e nella Cmax . L'assunzione di ritonavir con il cibo determina una maggiore esposizione al ritonavir rispetto alla ingestione del farmaco a digiuno.

Non sono state evidenziate differenze clinicamente significative di AUC o Cmax tra uomini e donne. I parametri farmacocinetici di ritonavir non sono risultati associati in maniera statisticamente significativa con il peso corporeo o con la massa corporea magra.

Il volume di distribuzione apparente (VB /F) di ritonavir è circa di 20-40 l dopo una dose singola di 600 mg. è stato rilevato un legame proteico di ritonavir nel plasma umano di circa il 98-99%. Ritonavir si lega sia alla glicoproteina acida alfa -1 umana (AAG) che all'albumina sierica umana (HSA) con affinità sovrapponibili. Il legame con le proteine plasmatiche è costante nel range di concentrazioni da 0.1 a 100 mcg/ml.

Gli studi di distribuzione tissutale con ritonavir marcato C14 nei ratti hanno dimostrato che il fegato, la ghiandola surrenale, il pancreas, i reni e la tiroide trattengono le maggiori concentrazioni di ritonavir. Il rapporto tessuto/plasma di circa 1, misurato nei linfonodi del ratto, suggerisce che il ritonavir si distribuisce nei tessuti linfatici. Il ritonavir penetra nel cervello in quantità minima.

È stato osservato che il ritonavir è ampiamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 epatico, in particolare dall'isoenzima CYP3A4 ed in misura inferiore dall'isoenzima CYP2D6. Gli studi sugli animali e gli esperimenti in vitro con microsomi epatici umani hanno indicato che il ritonavir subisce in primo luogo un metabolismo ossidativo. Nell'uomo sono stati evidenziati quattro metaboliti del ritonavir. Il metabolita dell'ossidazione dell'isopropiltiazolo (M-2) è il principale, e ha un'attività antivirale simile a quella del farmaco progenitore. Tuttavia, l'AUC del metabolita M-2 è risultata di circa il 3% dell'AUC del farmaco progenitore.

Gli studi sull'uomo con ritonavir radiomarcato hanno dimostrato che l'eliminazione di ritonavir avviene primariamente per mezzo del sistema epatobiliare; circa l'86% del radiomarcato è stato rinvenuto nelle feci, e parte di questo prodotto recuperato è probabilmente ritonavir non assorbito. In questi studi, la via renale non è risultata essere una via importante per l'eliminazione di ritonavir. Tali osservazioni hanno confermato quelle effettuate negli studi sugli animali.

Sono stati valutati gli stati stazionari farmacocinetici in bambini HIV infetti che hanno ricevuto una dose da 250 mg/m2 a 400 mg/m2 due volte al giorno. Le concentrazioni di ritonavir ottenute dopo 350-400 mg/m2 due volte al giorno nei bambini sono state comparate con quelle ottenute negli adulti che hanno ricevuto 600 mg (approssimativamente 330 mg/m2) due volte al giorno.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Gli studi di tossicità con dosi ripetute su animali hanno identificato come principali organi bersaglio il fegato, la retina, la ghiandola tiroidea ed il rene. Le alterazioni epatiche riguardano gli elementi epatocellulari, biliari e fagocitici e sono state associate ad aumento degli enzimi epatici. Iperplasia dell'epitelio del pigmento retinico (RPE) e degenerazione retinica sono state evidenziate in tutti gli studi su roditori condotti con ritonavir, ma non sono state riscontrate nei cani. Evidenze ultrastrutturali suggeriscono che queste alterazioni retiniche possano essere secondarie a fosfolipidosi. Tuttavia gli studi clinici non hanno evidenziato modificazioni oculari indotte dal farmaco nell'uomo. Tutte le alterazioni tiroidee sono risultate reversibili dopo interruzione del trattamento con ritonavir. Le sperimentazioni cliniche nell'uomo non hanno rivelato alterazioni clinicamente significative nei test di funzionalità della tiroide. Modificazioni renali, comprendenti degenerazione tubulare, infiammazione cronica e proteinuria, sono state evidenziate nei ratti. Si pensa che esse siano attribuibili a malattie spontanee specie-specifiche. Inoltre, non sono state rilevate anomalie renali clinicamente significative nel corso di sperimentazioni cliniche.

Non è stata dimostrata mutagenicità o clastogenicità dovuta al ritonavir in una serie di tests in vitro ed in vivo, che includono il test di mutazione batterica inversa di Ames su S. typhimurium ed E. coli, il test del linfoma murino, il test del micronucleo ed i tests di aberrazione cromosomica in linfociti umani.

Gli studi a lungo termine con ritonavir sulla carcinogenicità in topi e ratti hanno evidenziato una potenzialità oncogenica specifica per queste specie, ma nessuna rilevanza per l'uomo.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

- [Vedi Indice]

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Norvir soluzione orale contiene: etanolo, acqua depurata, olio di ricino poliossetilene 35, propilenglicole, acido citrico anidro, saccarina sodica, essenza di menta piperita, aroma caramello, colorante E110.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Norvir non va diluito con acqua.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

6 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice]

Norvir soluzione orale deve essere conservato a temperatura ambiente tra 20-25 °C e deve essere usato entro la data di scadenza riportata sul flacone.

Norvir soluzione orale non deve essere conservato in frigorifero.

Agitare bene prima di ogni singola assunzione. Se dopo aver agitato il flacone, nella soluzione sono visibili piccole particelle o cristalli, il paziente deve assumere la dose successiva e rivolgersi al suo medico per avere una nuova confezione.

Evitare l'esposizione al calore eccessivo.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice]

Norvir soluzione orale è fornito in flaconi color ambra da 90 ml in polietilene tereftalato (PET) per dosi multiple. Ogni confezione contiene 5 flaconi da 90 ml (450 ml). è inoltre fornito un misurino con graduazioni di 3.75 ml (dose da 300 mg), 5 ml (dose da 400 mg), 6.25 ml (dose da 500 mg) e 7.5 ml (dose da 600 mg).

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice]

Dopo l'uso, il misurino o la siringa orale devono essere immediatamente lavati con acqua calda e detersivo per piatti. Se puliti immediatamente, il farmaco residuo viene eliminato. Il misurino deve essere perfettamente asciugato prima dell'uso.

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ABBOTT LABORATORIES LIMITED

Queenborough, Kent ME11 5EL - Regno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

EU/1/96/016/001

(AIC n. 030081018)

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

28 Agosto 1996

xxy TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]

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12.0 - [Vedi Indice]

Aprile 2000



Ultimo aggiornamento: 23/10/2012.
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