NUVARING
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

NuvaRing® 0,120 mg/0,015 mg dispositivo vaginale.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

NuvaRing contiene 11,7 mg di etonogestrel e 2,7 mg di etinilestradiolo.
L’anello rilascia etonogestrel ed etinilestradiolo in quantità media giornaliera rispettivamente di 0,120 mg e 0,015 mg per un periodo di 3 settimane. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere Paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Dispositivo vaginale. NuvaRing è un anello flessibile, trasparente, incolore o quasi incolore con un diametro esterno di 54 mm ed un diametro della sezione trasversale di 4 mm.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Contraccezione. L’uso di NuvaRing è indicato nelle donne in età fertile.
La sicurezza e l’efficacia sono state dimostrate in donne di età compresa tra 18 e 40 anni.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

COME UTILIZZARE NUVARING NuvaRing può essere inserito nella vagina direttamente dalla donna.
Il medico deve informare la donna sulle modalità di inserimento e rimozione di NuvaRing.
Per l’inserimento, la donna deve scegliere una posizione a lei più comoda, ad esempio stando in piedi con una gamba alzata, accovacciata o sdraiata.
NuvaRing deve essere compresso fra due dita ed inserito nella vagina fino a raggiungere una posizione confortevole.
L’esatta posizione di NuvaRing nella vagina non influenza l’effetto contraccettivo dell’anello (vedi Figure 1.4). Una volta che NuvaRing è stato inserito (vedi ‘Come iniziare ad usare NUVARING’), esso viene lasciato in vagina ininterrottamente per 3 settimane.
La donna dovrebbe avere la buona abitudine di verificare regolarmente la presenza di NuvaRing.
Nel caso in cui NuvaRing venga accidentalmente espulso la donna deve seguire le istruzioni fornite nel Paragrafo 4.2 “Cosa fare se l’anello viene temporaneamente espulso dalla vagina” (per maggiori informazioni vedere anche Paragrafo 4.4 “Espulsione”). NuvaRing deve essere rimosso dopo 3 settimane di uso, lo stesso giorno della settimana in cui era stato inserito.
Dopo un intervallo libero da anello di una settimana, può essere inserito un nuovo anello (ad esempio, se NuvaRing viene inserito il mercoledì intorno alle 22.00, l’anello deve essere rimosso di nuovo il mercoledì della terza settimana successiva, all’incirca alle ore 22.00.
Il mercoledì seguente deve essere inserito un nuovo anello).
NuvaRing può essere rimosso agganciando il dito indice sotto l’anello oppure afferrando l’anello fra indice e medio e tirando verso l’esterno (Figura 5).
L’anello usato deve essere posto nella bustina (tenere fuori dalla portata dei bambini e degli animali domestici) ed eliminato come descritto al Paragrafo 6.6.
L’emorragia da sospensione di solito inizia 2.3 Commento [OIS1]: 1 Decreto AIC/UAC N° 703/2002 del 28/05/2002.
GU n.
166 del 17/07/2002.
variazione V4: estensione periodo validità da 28 a 36 mesi (UPC/I/2446/2004 del 14/01/2004 – GU p.
II n.
37 del 14/02/2004) – provv.
UPC/II/1786 del 21/03/2005 (GU n.
87 del 15/4/2005).
Estensione validità con IB/016 approvato con Provv.
UPC/I/4541/2006 del 8/6/2006. GU p.II n.139 del 17/06/2006. INT00012593 Pag.
1 of 16 RA 0550 EU S8 (ref 4.0) NUVARING dispositivo vaginale giorni dopo la rimozione di NuvaRing e potrebbe non essere completamente terminata nel momento in cui deve essere inserito il nuovo anello. Figura 1 Prelevare NuvaRing dalla bustina Figura 2 Comprimere l’anello Figura 3 Scegliere una posizione comoda per inserire l’anello Figura 4A Figura 4B Figura 4C Inserire l’anello nella vagina con una mano (Figura 4A); se necessario, le labbra possono essere divaricate con l’altra mano.
Spingere l’anello nella vagina fino a sentire l’anello in posizione confortevole (Figura 4B).
Lasciare l’anello inserito per 3 settimane (Figura 4C). Figura 5: NuvaRing può essere rimosso agganciando il dito indice sotto l’anello oppure afferrando l’anello fra indice e medio e tirando verso l’esterno. INT00012593 Pag.
2 of 16 RA 0550 EU S8 (ref 4.0) NUVARING dispositivo vaginale COME INIZIARE AD USARE NUVARING Nessun trattamento contraccettivo ormonale nel ciclo precedente.NuvaRing deve essere inserito il primo giorno del ciclo naturale della donna (il primo giorno del suo sanguinamento mestruale).
È possibile iniziare anche dal 2° al 5° giorno del ciclo, ma durante il primo ciclo, nei primi 7 giorni di utilizzo di NuvaRing, si raccomanda di utilizzare in aggiunta un metodo di barriera. Passaggio da un contraccettivo ormonale di tipo combinato La donna deve inserire NuvaRing al più tardi il giorno seguente il consueto intervallo libero da pillola o libero da cerotto o seguente l’ultima compressa di placebo del precedente contraccettivo ormonale combinato. Se la donna ha usato il suo metodo precedente in modo coerente e corretto ed è ragionevolmente sicura di non essere incinta, può anche passare dal suo precedente contraccettivo ormonale combinato in qualunque giorno del ciclo. L’intervallo libero da ormone del precedente metodo non deve mai essere esteso oltre il suo periodo raccomandato. Passaggio da un metodo a base di solo progestinico (minipillola, impianto o iniezione) o da un sistema intrauterino che rilascia il progestinico (IUS). La donna può passare da una minipillola in qualsiasi momento (da un impianto o da uno IUS, il giorno della rimozione, da un contraccettivo per iniezione quando è prevista la nuova iniezione) ma, in tutti i casi, la donna deve utilizzare un ulteriore metodo di barriera nei primi 7 giorni di impiego di NuvaRing. Dopo un aborto al primo trimestre La donna può iniziare immediatamente; in questo modo non sono necessarie ulteriori misure contraccettive.
Nel caso in cui non desideri iniziare subito, la donna deve seguire le istruzioni nel paragrafo “nessun trattamento contraccettivo ormonale nel ciclo precedente”.
Nel frattempo, si deve consigliare l’uso di un metodo contraccettivo alternativo. Dopo un parto o un aborto al secondo trimestre Per l’allattamento al seno vedere Paragrafo 4.6.
Si deve consigliare alla donna di iniziare il trattamento durante la quarta settimana successiva al parto o all’aborto al secondo trimestre.
Se si inizia più tardi, si deve consigliare alla donna di utilizzare un ulteriore metodo di barriera per i primi 7 giorni di impiego di NuvaRing.
Comunque, nel caso si siano già avuti rapporti sessuali, prima di iniziare il trattamento con NuvaRing deve essere esclusa la gravidanza o la donna deve attendere il suo primo ciclo mestruale. DEVIAZIONI DAL DOSAGGIO RACCOMANDATO L’efficacia contraccettiva ed il controllo del ciclo possono essere ridotti se la donna non rispetta la posologia raccomandata.
In caso di deviazione, per evitare la perdita di efficacia contraccettiva devono essere forniti i seguenti consigli:  Cosa fare in caso di prolungamento dell’intervallo libero da anello La donna deve inserire un nuovo anello non appena si ricordi di farlo.
Nei successivi 7 giorni deve essere usato anche un metodo di barriera (come per esempio un profilattico).
Se si sono avuti rapporti sessuali durante il periodo d’intervallo libero da anello, deve essere presa in considerazione la possibilità che si sia instaurata una gravidanza.
Più l’intervallo libero da anello è prolungato, maggiore è il rischio di gravidanza. INT00012593 Pag.
3 of 16 RA 0550 EU S8 (ref 4.0) NUVARING dispositivo vaginale  Cosa fare se l’anello viene temporaneamente espulso dalla vagina NuvaRing deve essere lasciato nella vagina per un periodo continuativo di 3 settimane.
Nel caso in cui NuvaRing sia accidentalmente espulso esso può essere lavato con acqua fredda o tiepida (non calda) e deve essere reinserito immediatamente. Se NuvaRing è lasciato fuori dalla vagina per un periodo inferiore alle 3 ore, l’efficacia contraccettiva non viene ridotta.
La donna deve reinserire l’anello prima possibile, ma al più tardi entro 3 ore. Se NuvaRing rimane fuori dalla vagina, o si sospetta che sia rimasto fuori dalla vagina per un periodo superiore alle 3 ore durante la 1a o 2a settimana di utilizzo, l’efficacia contraccettiva può essere ridotta.
La donna deve reinserire l’anello non appena si ricordi di farlo.
Deve essere usato un metodo di barriera, come per esempio un profilattico, fin quando NuvaRing non sia rimasto in vagina continuativamente per 7 giorni.
Più lungo è il periodo di tempo in cui NuvaRing è rimasto fuori dalla vagina e più vicino all’intervallo libero di anello è questo periodo, più elevato è il rischio di una gravidanza. Se NuvaRing è rimasto fuori dalla vagina, o si sospetta che sia rimasto fuori dalla vagina per più di 3 ore durante la 3a settimana di impiego, l’efficacia contraccettiva può essere ridotta.
La donna deve gettare quell’anello e scegliere una delle seguenti due possibilità: 1.
Inserire immediatamente un nuovo anello. Nota: l’inserimento di un nuovo anello darà inizio al successivo periodo di impiego di 3 settimane.
La donna può non avere una emorragia da sospensione dal suo precedente ciclo.
Tuttavia, può verificarsi spotting o emorragia da rottura. 2.
avere l’emorragia da sospensione ed inserire un nuovo anello non oltre i 7 giorni successivi (7 x 24 ore) al momento in cui il precedente anello è stato rimosso o espulso. Nota: questa opzione deve essere scelta solo se l’anello era stato usato in modo continuativo nei precedenti 7 giorni  Cosa fare in caso di uso prolungato dell’anello.
L’efficacia contraccettiva è ancora soddisfacente a patto che NuvaRing sia stato utilizzato per un periodo massimo di 4 settimane.
La donna può rispettare il suo intervallo libero da anello di una settimana e poi inserire un nuovo anello.
Se NuvaRing è rimasto inserito per un periodo superiore alle 4 settimane, l’efficacia contraccettiva può essere ridotta e deve essere esclusa l’eventualità che si sia instaurata una gravidanza prima di inserire un nuovo NuvaRing. Se la donna non ha rispettato il regime raccomandato e, successivamente, non si è verificata alcuna emorragia da sospensione nell’intervallo libero da anello seguente, prima di inserire un nuovo NuvaRing deve essere esclusa l’eventualità che si sia instaurata una gravidanza. COME SPOSTARE O RITARDARE UN CICLO MESTRUALE Per ritardare un ciclo mestruale, la donna può inserire un nuovo anello senza rispettare alcun intervallo libero da anello.
L’anello successivo può essere utilizzato per un periodo massimo di ulteriori 3 settimane.
La donna può avere emorragia vaginale o spotting.
L’uso regolare di NuvaRing viene poi ripreso dopo il solito intervallo di una settimana libero da anello. Per spostare il proprio ciclo mestruale ad un altro giorno della settimana diverso da quello utilizzato nel suo schema attuale, si può consigliare alla donna di abbreviare il suo successivo intervallo libero da anello del numero di giorni che preferisce.
Più l’intervallo INT00012593 Pag.
4 of 16 RA 0550 EU S8 (ref 4.0) NUVARING dispositivo vaginale libero da anello è breve, maggiore è il rischio che la donna non abbia alcuna emorragia da sospensione e che possa poi avere emorragia da rottura e spotting durante l’uso dell’anello successivo.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

NuvaRing non deve essere utilizzato in presenza di una qualunque delle sottoelencate condizioni.
Qualora durante l’uso di NuvaRing compaia per la prima volta una qualunque di queste condizioni, esso deve essere immediatamente rimosso.  Trombosi venosa in atto o pregressa con o senza embolia polmonare  Trombosi arteriosa in atto o pregressa (ad es.
evento cerebrovascolare, infarto del miocardio) o prodromi di una trombosi (per esempio, angina pectoris o attacco ischemico transitorio).  Predisposizione nota a trombosi venosa o arteriosa, con o senza coinvolgimento ereditario, come resistenza alla Proteina C Attivata (APC), deficit di antitrombina III, deficit di proteina C, deficit di proteina S, iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulante).  Storia di emicrania con sintomi neurologici focali  Diabete mellito con interessamento vascolare  Anche la presenza di un grave fattore o di più fattori di rischio di trombosi venosa o arteriosa può costituire una controindicazione all’uso (vedere il paragrafo “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”).  Pancreatite o storia di questa condizione se associata a grave ipertrigliceridemia  Grave malattia epatica, in atto o pregressa, fino a quando i valori della funzionalità epatica non sono tornati alla norma.  Tumori epatici (benigni o maligni), in atto o pregressi.  Patologie maligne, accertate o sospette, degli organi genitali o delle mammelle, se ormono-dipendenti.  Emorragia vaginale di natura non accertata.  Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti di NuvaRing.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

AVVERTENZE Qualora sia presente uno qualunque dei fattori di rischio/condizioni di seguito indicati, i benefici dell’impiego di NuvaRing devono essere soppesati rispetto ai possibili rischi di ciascun caso individuale e discussi con la donna prima di decidere di iniziare ad utilizzare NuvaRing.
In caso di aggravamento, esacerbazione o prima comparsa di una qualunque di queste condizioni o fattori di rischio, la donna deve contattare il proprio medico.
Il medico deve poi decidere se l’impiego deve essere interrotto.
Tutti i dati qui di seguito riportati sono basati su dati epidemiologici ottenuti con contraccettivi orali combinati (COC).
Nessun dato epidemiologico è disponibile sulla somministrazione di ormoni per via vaginale, ma le avvertenze possono essere considerate applicabili anche all’utilizzo di NuvaRing. 1.
Disturbi circolatori  L’uso di contraccettivi ormonali è stato associato al verificarsi di trombosi venosa (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) e trombosi arteriosa accompagnate da complicazioni con conseguenze qualche volta fatali. INT00012593 Pag.
5 of 16 RA 0550 EU S8 (ref 4.0) NUVARING dispositivo vaginale  L’uso di qualunque contraccettivo orale combinato comporta un aumentato rischio di tromboembolia venosa rispetto al non uso.
Questo aumentato rischio è minore del rischio di tromboembolia venosa associato alla gravidanza, che è stimato in 60 per 100000 donne gravide anno.
La tromboembolia venosa è fatale nell’1.2% dei casi.
Non è noto come NuvaRing influenzi il rischio rispetto ad altri contraccettivi ormonali combinati.  Molto raramente, nelle donne che assumono un contraccettivo orale combinato è stata riportata trombosi a carico di altri distretti vascolari, ad esempio arteria e vena epatica, mesenterica, renale, cerebrale o retinica.
Non vi è consenso sul fatto che la comparsa di questi eventi sia associata all’impiego di contraccettivi orali combinati.  Sintomi di trombosi venosa o arteriosa possono comprendere: dolore e/o gonfiore ad una gamba; improvviso forte dolore al petto, che si irradi o meno al braccio sinistro; improvvisa mancanza di respiro; tosse che inizia improvvisamente; cefalea inusuale, forte, prolungata; improvvisa perdita parziale o completa della visione; diplopia; difficoltà di parola o afasia; vertigini; collasso con o senza crisi convulsiva focale; debolezza o intorpidimento molto marcato che colpisca improvvisamente un lato o una parte del corpo; disturbi motori; addome acuto.  Il rischio di tromboembolia venosa aumenta con: − età; − anamnesi familiare positiva (cioè tromboembolia venosa anche in un consanguineo o genitore in età relativamente giovane).
Se vi è il sospetto di una predisposizione ereditaria, si deve suggerire alla donna di consultare lo specialista prima di decidere di usare qualunque contraccettivo ormonale; − immobilizzazione prolungata, importanti interventi chirurgici, qualunque operazione alle gambe o grave trauma.
In queste circostanze è raccomandabile sospendere l’uso (in caso di chirurgia elettiva, almeno 4 settimane prima dell’intervento) e riprenderlo non prima che siano trascorse 2 settimane dalla rimobilizzazione completa; − obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m2 ); − probabilmente, anche con tromboflebite superficiale e vene varicose.
Non vi è consenso sul possibile ruolo di queste condizioni nella eziologia della trombosi venosa.  Il rischio di complicazioni tromboemboliche arteriose aumenta con: − età; − abitudine al fumo (il rischio aumenta ulteriormente con il numero di sigarette fumate e con l’età, soprattutto in donne al di sopra dei 35 anni); − dislipoproteinemia; − obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m2 ); − ipertensione; − emicrania − vizio valvolare cardiaco; − fibrillazione atriale; − anamnesi familiare positiva (trombosi arteriosa anche in un consanguineo o genitore in età relativamente giovane).
Se vi è il sospetto di una predisposizione ereditaria, si deve suggerire alla donna di consultare lo specialista prima di decidere di usare qualunque contraccettivo ormonale;  Fattori biochimici che possono essere indicativi di predisposizione ereditaria o acquisita a trombosi venosa o arteriosa comprendono resistenza alla Proteina C Attivata (APC), iperomocisteinemia, deficit di antitrombina III, deficit di proteina C, INT00012593 Pag.
6 of 16 RA 0550 EU S8 (ref 4.0) NUVARING dispositivo vaginale deficit di proteina S, anticorpi antifosfolipidici (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulante).  Altre condizioni mediche che sono state associate ad eventi avversi di tipo circolatorio comprendono diabete mellito, lupus eritematoso sistemico, sindrome uremico-emolitica, malattia infiammatoria cronica dell’intestino (morbo di Crohn o colite ulcerosa).  Si deve tenere in considerazione l’aumentato rischio di tromboembolia durante il puerperio (per informazioni su “Gravidanza ed allattamento” vedere paragrafo 4.6).  Un aumento della frequenza o della gravità dell’emicrania (che può essere prodromico di un evento cerebrovascolare) può essere motivo per interrompere immediatamente l’uso di NuvaRing.  Le donne che fanno uso di contraccettivi orali combinati devono essere chiaramente avvertite di contattare il loro medico in caso di possibili sintomi di trombosi.
In caso di trombosi sospetta o confermata, il contraccettivo orale combinato deve essere sospeso.
Deve essere iniziata una adeguata contraccezione a causa della teratogenicità della terapia anticoagulante (cumarinici). 2.
Tumori  Alcuni studi epidemiologici indicano che l’uso prolungato di contraccettivi orali costituisce un fattore di rischio per lo sviluppo del carcinoma della cervice nelle donne affette da papilloma virus umano (HPV).
Tuttavia continua a non esservi consenso su quanto questo risultato sia influenzato da fattori confondenti (per es.
differenze nel numero dei partners sessuali o uso di barriere contraccettive).
Non sono disponibili dati epidemiologici sul rischio di carcinoma della cervice nelle utilizzatrici di NuvaRing (vedere “Esame medico”).  Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha evidenziato che le donne che usano attualmente contraccettivi orali combinati hanno un rischio relativo (RR=1.24) lievemente aumentato di avere diagnosticato un carcinoma della mammella e che l’eccesso di rischio scompare gradualmente nel corso dei 10 anni successivi all’interruzione del trattamento.
Dal momento che nelle donne al di sotto dei 40 anni il carcinoma mammario è evento raro, il numero di casi in più di carcinoma mammario diagnosticato nelle donne che assumono o hanno assunto di recente un contraccettivo orale combinato è basso rispetto al rischio di carcinoma mammario che si corre durante l’intera vita di una donna.
Il carcinoma mammario diagnosticato nelle utilizzatrici di contraccettivo orale tende ad essere clinicamente meno avanzato rispetto a quello diagnosticato nelle donne che non hanno mai usato un contraccettivo orale.
Quanto osservato sul rischio aumentato può essere dovuto ad una precoce diagnosi di carcinoma mammario nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati, agli effetti biologici degli stessi o ad una combinazione di entrambi i fattori.  Nelle donne che assumono contraccettivi orali combinati sono stati riportati raramente tumori epatici benigni e, ancor più raramente, tumori epatici maligni.
In casi isolati, questi tumori hanno provocato emorragie intraddominali che hanno messo le pazienti in pericolo di vita.
Pertanto, se una donna che usa NuvaRing dovesse presentare forte dolore nella parte alta dell’addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di emorragia intraddominale, nel porre diagnosi deve essere presa in considerazione la possibilità che si tratti di un tumore epatico. INT00012593 Pag.
7 of 16 RA 0550 EU S8 (ref 4.0) NUVARING dispositivo vaginale 3.
Altre condizioni  Donne con ipertrigliceridemia o storia familiare di questa condizione possono presentare un aumentato rischio di pancreatite qualora assumano contraccettivi ormonali.  Benché in molte donne che assumono contraccettivi ormonali siano stati riportati lievi innalzamenti della pressione sanguigna, aumenti clinicamente rilevanti sono eventi rari.
Non è stata stabilita una chiara correlazione tra l’impiego di contraccettivi ormonali ed ipertensione clinica.
Tuttavia, se durante l’uso di NuvaRing dovesse verificarsi una prolungata ipertensione clinicamente significativa, per prudenza il medico deve sospendere l’uso dell’anello e trattare l’ipertensione.
Se appropriato, l’uso di NuvaRing può essere ripreso qualora, a seguito di terapia antipertensiva, siano stati ottenuti valori normali di pressione sanguigna.  Sia durante la gravidanza che durante l’assunzione di contraccettivi ormonali è stata riportata comparsa o aggravamento delle condizioni di seguito elencate, ma non vi è evidenza certa per quanto attiene la correlazione tra dette condizioni ed i contraccettivi ormonali: ittero e/o prurito da colestasi; formazione di calcoli biliari, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome uremico-emolitica, corea di Sydenham, herpes gestationis, perdita dell’udito da otosclerosi.  Disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica possono richiedere la sospensione dell’uso di NuvaRing finché i parametri della funzionalità epatica non sono tornati alla norma.
La ricomparsa di ittero colestatico e/o prurito da colestasi, già manifestatisi in gravidanza o durante un precedente trattamento con steroidi sessuali, richiede l’interruzione dell’uso dell’anello.  Benché gli estrogeni ed i progestinici possono influenzare la resistenza periferica all’insulina e la tolleranza al glucosio, non vi è prova della necessità di un aggiustamento del regime terapeutico nelle pazienti diabetiche che usano contraccettivi ormonali.
Tuttavia durante l’uso di NuvaRing, le pazienti diabetiche debbono essere attentamente seguite specialmente nei primi mesi di utilizzo.  È stato riportato, in associazione all’impiego di contraccettivi ormonali, un peggioramento del morbo di Crohn e della colite ulcerosa.  Può comparire occasionalmente cloasma, soprattutto nelle donne con storia di cloasma gravidico.
Durante l’uso di NuvaRing, le donne con tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette.  Se una donna soffre di una qualsiasi delle seguenti condizioni, può non essere in grado di inserire correttamente NuvaRing o può perdere l’anello: prolasso della cervice uterina, cistocele e/o rettocele, stitichezza grave o cronica.  Occasionalmente possono verificarsi casi di vaginite durante l’uso di NuvaRing.
Non vi sono indicazioni che l’efficacia di NuvaRing possa essere influenzata dal trattamento per la vaginite, né che l’uso di NuvaRing possa influenzare il trattamento per la vaginite (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni”). ESAME MEDICO Prima di iniziare o di ricominciare ad usare NuvaRing si deve raccogliere una completa anamnesi medica (compresa una anamnesi familiare) e deve essere esclusa una gravidanza.
Deve essere controllata la pressione sanguigna e si deve effettuare un esame fisico, secondo quanto indicato alle voci “Controindicazioni” (paragrafo 4.3) e “Avvertenze” (paragrafo 4.4).
La donna deve essere avvisata di leggere attentamente il foglio illustrativo e di seguire i suggerimenti forniti.
La frequenza ed il tipo di ulteriori controlli periodici devono essere basati sulla pratica clinica corrente e adattati individualmente alla paziente. Le donne debbono essere avvisate che NuvaRing non protegge nei confronti dell’infezione da HIV (AIDS) né di altre malattie a trasmissione sessuale. INT00012593 Pag.
8 of 16 RA 0550 EU S8 (ref 4.0) NUVARING dispositivo vaginale RIDUZIONE DELL’EFFICACIA L’efficacia di NuvaRing può essere ridotta in caso di non aderenza alle informazioni fornite (paragrafo 4.2) o di assunzione contemporanea di altri medicinali (paragrafo 4.5).
DIMINUZIONE DEL CONTROLLO DEL CICLO Durante l’uso di NuvaRing possono verificarsi sanguinamenti irregolari (spotting o emorragia da rottura). Se le emorragie irregolari si manifestano dopo cicli precedentemente regolari e se NuvaRing viene usato seguendo la posologia raccomandata, si deve prendere in considerazione una causa non ormonale e, per escludere tumori maligni o una gravidanza, debbono essere attuate misure diagnostiche adeguate, che possono comprendere un raschiamento. In alcune donne può non presentarsi emorragia da sospensione durante l’intervallo libero da anello.
Se NuvaRing è stato usato secondo le istruzioni descritte al paragrafo 4.2 è improbabile che si sia instaurata una gravidanza.
Tuttavia, se precedentemente alla prima mancata emorragia da sospensione NuvaRing non è stato usato correttamente o se le emorragie da sospensione mancanti sono due, si deve escludere una gravidanza prima di continuare ad utilizzare NuvaRing. ESPOSIZIONE DELL’UOMO ALL’ETINILESTRADIOLO ED ALL’ETONOGESTREL Non sono stati esaminati il grado ed il possibile ruolo farmacologico dell’esposizione all’etinilestradiolo ed all’etonogestrel del partner sessuale maschile attraverso l’assorbimento dal pene. ROTTURA DELL’ANELLO È stato segnalato che in occasioni molto rare l’anello di NuvaRing si sia aperto durante l’uso (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni”).
Si deve consigliare alla donna di rimuovere l’anello rotto e reinserire appena possibile un nuovo anello, e di usare in aggiunta un metodo di barriera, come un preservativo, per i successivi 7 giorni.
Deve essere presa in considerazione la possibilità di una gravidanza.
La donna deve contattare il proprio medico ESPULSIONE È stato riportato che NuvaRing può essere espulso, per esempio se l’anello non è stato inserito in modo appropriato, durante la rimozione di un tampone assorbente, durante il rapporto sessuale o in caso di stipsi grave o cronica.
Una espulsione prolungata può portare ad insuccesso dell’efficacia contraccettiva e/o emorragia da rottura. Pertanto, per assicurare l’efficacia, si deve consigliare alla donna di verificare regolarmente la presenza di NuvaRing. Se NuvaRing è accidentalmente espulso e lasciato fuori dalla vagina per meno di 3 ore, l’efficacia contraccettiva non è ridotta.
La donna deve lavare l’anello con acqua fredda o tiepida (non calda) e reinserirlo appena possibile, ma al più tardi entro 3 ore. Se NuvaRing è rimasto fuori dalla vagina, o si sopetta sia rimasto fuori dalla vagina per più di 3 ore, l’efficacia contraccettiva può essere ridotta.
In quel caso, devono essere seguiti i suggerimenti forniti nel paragrafo 4.2 “Cosa fare se l’anello viene temporaneamente espulso dalla vagina” INT00012593 Pag.
9 of 16 RA 0550 EU S8 (ref 4.0) NUVARING dispositivo vaginale

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

INTERAZIONI Le interazioni tra contraccettivi ormonali ed altri medicinali possono portare ad emorragia da rottura e/o insuccesso dell’efficacia contraccettiva. Le seguenti interazioni sono state riportate in letteratura. Metabolismo epatico: possono verificarsi interazioni con medicinali che inducono enzimi microsomiali, risultanti in un aumento della clearance degli ormoni sessuali (p.
es.
fenitoina, fenobarbitale, primidone, carbamazepina, rifampicina e probabilmente anche oxcarbazepina, topiramato, felbamato, ritonavir, griseofulvina e prodotti contenenti l’erba di S.
Giovanni). Le donne in trattamento con uno di questi medicinali devono temporaneamente utilizzare un metodo di barriera in aggiunta a NuvaRing o scegliere un altro metodo di contraccezione.
Con i farmaci induttori degli enzimi microsomiali epatici, il metodo di barriera deve essere usato per tutto il periodo di somministrazione concomitante del farmaco e per i 28 giorni successivi alla sospensione del farmaco. Se la somministrazione del farmaco concomitante prosegue anche dopo le 3 settimane di ciclo di un anello, l’anello successivo dovrà essere inserito immediatamente senza osservare il consueto intervallo libero da anello. È stata segnalata una perdita dell’efficacia contraccettiva anche con gli antibiotici, come penicilline e tetracicline.
Il meccanismo di quest’effetto non è stato ben chiarito.
In uno studio farmacocinetico sulle interazioni, la somministrazione orale di amoxicillina (875 mg, due volte al giorno) o doxiciclina (200 mg al giorno 1, seguito da 100 mg al giorno) per 10 giorni durante l’utilizzo di NuvaRing, non ha influenzato significativamente la farmacocinetica dell’etonogestrel e dell’EE.
Le donne in trattamento con antibiotici (tranne amoxicillina e doxiciclina) devono usare un metodo di barriera fino a 7 giorni dopo la sospensione.
Se la somministrazione del farmaco concomitante prosegue anche dopo le 3 settimane di ciclo di un anello, l’anello successivo dovrà essere inserito immediatamente senza osservare il consueto intervallo libero da anello. Stando a dati di farmacocinetica, gli antimicotici per uso vaginale e gli spermicidi non dovrebbero influire sull’efficacia contraccettiva e sulla sicurezza di NuvaRing.
Durante l’uso concomitante di ovuli antimicotici, la possibilità di rottura dell’anello può essere leggermente più alta (vedere paragrafo 4.4 “Rottura dell’anello”). I contraccettivi ormonali possono interferire con il metabolismo di altri farmaci.
Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche e tissutali possono o aumentare (per es.
ciclosporina) o diminuire (per es.
lamotrigina). Devono essere consultate le informazioni sulla prescrizione di medicinali concomitanti per identificare potenziali interazioni. INT00012593 Pag.
10 of 16 RA 0550 EU S8 (ref 4.0) NUVARING dispositivo vaginale ESAMI DI LABORATORIO L’impiego di steroidi contraccettivi può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio tra i quali parametri biochimici della funzionalità epatica, tiroidea, corticosurrenalica e renale, livelli plasmatici delle proteine di trasporto (per esempio della globulina legante i corticosteroidi e della globulina legante gli ormoni sessuali), delle frazioni lipido/lipoproteiche, parametri del metabolismo dei carboidrati, della coagulazione e della fibrinolisi.
Le variazioni rientrano, in genere, nei limiti dei valori normali di laboratorio. INTERAZIONI CON I TAMPONI ASSORBENTI I dati farmacocinetici mostrano che l’uso dei tamponi assorbenti non ha effetto sull’assorbimento sistemico degli ormoni rilasciati da NuvaRing.
In rare occasioni, NuvaRing può essere espulso durante la rimozione di un tampone (vedere i suggerimenti in “Cosa fare se l’anello viene temporaneamente espulso dalla vagina”)

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

NuvaRing non è indicato durante la gravidanza.
Se dovesse instaurarsi una gravidanza con NuvaRing in situ, l’anello deve essere rimosso. Ampi studi epidemiologici non hanno rivelato alcun incremento nel rischio di difetti congeniti nei bambini nati da donne che hanno fatto uso di COC prima della gravidanza, né si è verificato alcun effetto teratogeno nei casi in cui un COC sia stato usato inavvertitamente durante la fase iniziale della gravidanza. Uno studio clinico in un piccolo numero di donne ha mostrato che, a dispetto della somministrazione intravaginale, le concentrazioni intrauterine di steroidi contraccettivi con NuvaRing sono simili ai livelli osservati nelle utilizzatrici di COC (vedere paragrafo 5.2). Non è stata riportata esperienza clinica di esiti di gravidanze esposte a NuvaRing.
L’allattamento al seno può essere influenzato dagli estrogeni, in quanto essi possono ridurre la quantità e modificare la composizione del latte materno.
L’uso di NuvaRing deve perciò essere sconsigliato fino a quando la madre non ha completato lo svezzamento.
Piccole quantità di steroidi contraccettivi e/o dei loro metaboliti possono essere escrete nel latte ma non vi è prova che ciò danneggi la salute del bambino.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Sulla base del profilo farmacodinamico, ci si aspetta che NuvaRing non alteri o alteri in modo trascurabile la capacità di guidare e di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Gli  effetti  indesiderati  riportati  più  frequentemente  negli  studi  clinici  con  NuvaRing  sono stati  cefalea,  vaginite  e  secrezione  vaginale,  ciascuno  riportato  dal  5-6%  delle  donne.
Nella  tabella  seguente  sono  elencati  gli  effetti  indesiderati  possibilmente  correlati.  Per descrivere un certo evento avverso, viene elencato il termine MedDRA (Medical Dictionary for  Regulatory  Activities  –  Versione  8-0)  più  appropriato.  Non  sono  elencati  sinonimi  o condizioni correlate, ma devono essere presi comunque in considerazione. INT00012593
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11 of 16RA 0550 EU S8 (ref 4-0)        NUVARINGdispositivo vaginale  

Classificazione sistemica organica Comune≥ 1/100 Non comune< 1/100, ≥ 1/1,000 Raro<1/1,000
Infezioni e infestazioni Vaginite Cervicite, cistite, infezione delle vie urinarie  
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)   Fibroadenoma della mammella  
Disturbi del sistema immunitario     Ipersensibilità
Disturbi psichiatrici Depressione, labilità emotiva, diminuzione della libido Ansietà  
Patologie del SistemaNervoso Cefalea, emicrania Capogiri  
Patologie gastrointestinali Dolore addominale, nausea Diarrea, vomito, distensione addominale  
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Acne rash Orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo   Dolore alla schiena  
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Dolore pelvico, dolore al seno, sensazione vaginale di presenza di corpo estraneo, dismenorrea, secrezione vaginale, fastidio vaginale Prurito genitale  
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione   Affaticamento  
Esami diagnostici Aumento di peso    
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Espulsione del dispositivo, disagio correlato al dispositivo    

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12 of 16RA 0550 EU S8 (ref 4-0)        NUVARINGdispositivo vaginale  Nelle  donne  che  usano  contraccettivi  orali  di  tipo  combinato  sono  stati  riportati  un  certonumero  di  effetti  indesiderati  più  dettagliatamente  descritti  nel  paragrafo  4-4  “Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego”.
Questi effetti comprendono:disturbi tromboembolici venosi;disturbi tromboembolici arteriosi;ipertensione;tumori ormono-dipendenti (p.
es.
tumori epatici, carcinoma della mammella);cloasma. 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono stati riportati effetti negativi gravi dovuti a sovradosaggio da contraccettivi ormonali.
In questa circostanza possono presentarsi sintomi quali nausea, vomito e - nelle ragazze - lieve sanguinamento vaginale. Non vi sono antidoti ed un eventuale trattamento deve essere sintomatico.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria   farmacoterapeutica   (ATC):   G02BB01   Anello   vaginale   con   progestinico   e estrogeno. NuvaRing  contiene  etonogestrel  ed  etinilestradiolo.  L’etonogestrel  è  un  progestinico derivato del 19-nortestosterone e si lega con elevata affinità ai recettori del progesterone negli    organi    bersaglio.    L’etinilestradiolo    è    un    estrogeno    largamente    usato    nei contraccettivi.  L’effetto  contraccettivo  di  NuvaRing  si  basa  su  vari  meccanismi  il  più importante dei quali è l’inibizione dell’ovulazione. EFFICACIA Studi clinici sono stati effettuati su donne fra i 18 ed i 40 anni d’età.
Durante questi studi clinici eseguiti in parallelo in Europa ed in USA, l’esposizione totale è stata di più di 23,000 cicli.In Europa sono stati ottenuti i seguenti risultati: 

Metodo di analisi Indice diPearl 95% CI Numero di cicli
ITT  (utilizzatrici  +  insuccesso del metodo) 0,6 0,24 – 1,4 12,109
PP (insuccesso del metodo) 0,4 0,08 – 1,2 9,880

 In USA i risultati erano i seguenti: 

Metodo di analisi Indice diPearl 95% CI Numero di cicli
ITT  (utilizzatrici  +  insuccesso del metodo) 1,7 0,98 – 2,9 11,188
PP (insuccesso del metodo) 1,3 0,51 – 2,6 7,169

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13 of 16RA 0550 EU S8 (ref 4-0)        NUVARINGdispositivo vaginale  I differenti risultati ottenuti sono attribuiti principalmente al più basso grado di aderenza alregime   di   dose   raccomandato   nello   studio   americano.   In   aggiunta,   le   rimozioni temporanee oltre le 3 ore (per la cui condizione non si raccomandano metodi contraccettivi standard di supporto) erano più frequenti nello studio americano.Per  limitare  il  rischio  di  gravidanze  indesiderate  durante  il  vero  e  proprio  utilizzo,  le raccomandazioni d’uso sono state rese più rigide rispetto a quelle applicate nel corso delle indagini cliniche.
Ciò riguarda principalmente la raccomandazione di usare l’anello per 3 settimane  continuamente  e  di  usare  un  metodo  contraccettivo  di  barriera  in  caso  di deviazioni dall’uso raccomandato (vedere paragrafo 4-2). Con i contraccettivi ormonali combinati a più alto dosaggio (0,050 mg di etinilestradiolo) il rischio  di  carcinoma  endometriale  ed  ovarico  è  ridotto.  Rimane  da  stabilire  se  ciò  si applichi anche ai contraccettivi a più basso dosaggio come NuvaRing. PROFILO DEI SANGUINAMENTIUn     ampio studio comparativo verso  un      contraccettivo       orale  a        base   di levonorgestrel/etinilestradiolo  (LNG/EE) 150/30  µg  (n="5"12  vs n="5"18),  che  ha  valutato  le caratteristiche dei sanguinamenti vaginali su 13 cicli, ha mostrato una bassa incidenza di spotting   o   sanguinamenti   da   rottura   nel   gruppo   NuvaRing   (2-0-6-4%).   Inoltre,   il sanguinamento  vaginale  era  limitato  esclusivamente  all’intervallo  libero  da  anello  nella maggior parte dei soggetti (58-8-72-8%). EFFETTI SULLA DENSITÀ MINERALE OSSEAGli effetti di NuvaRing (n=76) sulla densità minerale ossea sono stati studiati in confronto ad un dispositivo intrauterino non ormonale (IUD) (n="3"1) per un periodo di due anni.
Non sono stati osservati effetti avversi sulla massa ossea. 

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Etonogestrel ASSORBIMENTO L’etonogestrel rilasciato da NuvaRing è rapidamente assorbito dalla mucosa vaginale.
Le concentrazioni sieriche massime di etonogestrel, di circa 1700 pg/mL, sono raggiunte circa una settimana dopo l’inserimento.
Le concentrazioni sieriche mostrano delle lievi fluttuazioni e si riducono lentamente fino a circa 1400 pg/mL dopo 3 settimane.
La biodisponibilità assoluta è di circa il 100%, che è maggiore di quella ottenuta dopo somministrazione orale.
I livelli di etonogestrel a livello della cervice ed intrauterini sono stati misurati in un piccolo numero di donne che usavano NuvaRing o un contraccettivo orale contenente 0,150 mg di desogestrel e 0,020 mg di etinilestradiolo.
I livelli osservati erano comparabili. DISTRIBUZIONE L’etonogestrel è legato all’albumina sierica e alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG).
Il volume apparente di distribuzione dell’etonogestrel è di 2,3 L/kg. METABOLISMO L’etonogestrel è metabolizzato attraverso le vie conosciute del metabolismo degli steroidi.
La clearance sierica apparente è di circa 3,5 L/h.
Non è stata trovata interazione diretta con l’etinilestradiolo somministrato in concomitanza. ELIMINAZIONE I livelli sierici di etonogestrel diminuiscono in modo bifasico.
La fase di eliminazione terminale è caratterizzata da una emività di circa 29 ore.
L’etonogestrel ed i suoi metaboliti INT00012593 Pag.
14 of 16 RA 0550 EU S8 (ref 4.0) NUVARING dispositivo vaginale sono escreti in un rapporto urina: bile di circa 1,7: 1.
L’emivita del metabolita di escrezione è di circa 6 giorni. Etinilestradiolo ASSORBIMENTO L’etinilestradiolo rilasciato da NuvaRing viene rapidamente assorbito dalla mucosa vaginale.
Le concentrazioni sieriche massime, pari a circa 35 pg/ml, sono raggiunte dopo 3 giorni dall’inserimento e diminuiscono a 18 pg/ml dopo 3 settimane.
L’esposizione sistemica mensile all’etinilestradiolo (AUC0-∞) con NuvaRing è pari a 10,9 ng.h/ml.
La biodisponibilità assoluta è all’incirca del 56%, paragonabile all’assunzione orale di etinilestradiolo.
I livelli di etinilestradiolo alla cervice ed intrauterini sono stati misurati in un piccolo numero di donne che usavano NuvaRing o un contraccettivo orale contenente 0,150 mg di desogestrel e 0,020 mg di etinilestradiolo.
I livelli osservati erano comparabili. DISTRIBUZIONE L’etinilestradiolo è largamente, ma non specificamente, legato all’albumina sierica.
E’ stato determinato un volume apparente di distribuzione di circa 15 L/kg. METABOLISMO La principale via metabolica dell’etinilestradiolo è l’idrossilazione aromatica ma si forma anche una ampia varietà di metaboliti idrossilati e metilati, presenti come metaboliti liberi e come coniugati solfati e glucuronati.
La clearance apparente è pari a circa 35 L/h.
ELIMINAZIONE I livelli sierici dell’etinilestradiolo diminuiscono in modo bifasico.
La fase di eliminazione terminale è caratterizzata da una grande variazione individuale nella emivita che risulta in una emivita mediana di circa 34 ore.
L’etinilestradiolo immodificato non viene escreto; i metaboliti dell’etinilestradiolo sono escreti in un rapporto urina: bile pari a 1,3: 1.
L’emivita dell’escrezione dei metaboliti è di circa 1,5 giorni.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

I dati non clinici con etinilestradiolo ed etonogestrel non rivelano pericoli particolari per gli esseri umani in base agli studi convenzionali sulla farmacologia di sicurezza, tossicità a dose ripetuta, genotossicità, potenziale carcinogenico e tossicità nella riproduzione, oltre a quelli già noti per gli esseri umani.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Etilene vinilacetato copolimero, 28% vinilacetato; Etilene vinilacetato copolimero, 9% vinilacetato; Magnesio stearato

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non pertinente

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

40 mesi INT00012593 Pag.
15 of 16 RA 0550 EU S8 (ref 4.0) NUVARING dispositivo vaginale

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Prima della dispensazione: 36 mesi, conservare ad una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. Al momento della dispensazione Il farmacista scrive la data di vendita sulla confezione.
Il prodotto deve essere inserito entro 4 mesi dalla data di vendita o entro la data di scadenza nel caso questa cada prima. Dopo la dispensazione: 4 mesi, non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.
Conservare nella confezione originale.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Bustina contenente un singolo NuvaRing.
La bustina è costituita da un foglio di alluminio il cui strato interno è di polietilene a bassa densità, mentre lo strato esterno è in poliestere.
La bustina è richiudibile ed impermeabile ed è inserita in una scatola di cartone stampata insieme al foglio illustrativo.
Ciascuna scatola contiene 1 o 3 anelli.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Vedere paragrafo 4.2: “Posologia e modo di somministrazione”.
Il farmacista deve indicare sulla confezione la data di vendita.
Per la confezione da 3 anelli si raccomanda di indicare questa data sull’astuccio esterno e sulle bustine.
NuvaRing deve essere inserito entro 4 mesi dalla data di vendita o entro la data di scadenza nel caso questa cada prima.
Dopo essere stato rimosso, NuvaRing deve essere riposto nella bustina richiudibile e smaltito insieme ai normali rifiuti domestici in modo di evitare contatti accidentali.
NuvaRing non deve essere eliminato nel water.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

N.V.
Organon P.O.
Box 20 5340 BH Oss Olanda

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

1 bustina contenente 1 dispositivo vaginale AIC N.
035584010/M 3 bustine contenenti ciascuna 1 dispositivo vaginale AIC N.
035584022/M

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

28 Maggio 2002

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Gennaio 2007 I

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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