Naglazyme
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Naglazyme 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni ml di soluzione contiene 1 mg di galsulfase.
Un flaconcino da 5 ml contiene 5 mg di galsulfase.
Galsulfase è una forma ricombinante della N-acetilgalattosammina-4.solfatasi umana ed è prodotto con tecnologia del DNA ricombinante attraverso linee cellulari di ovaio di criceto cinese (CHO).
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Concentrato per soluzione per infusione. Soluzione da limpida a lievemente opalescente, di colore da trasparente a giallo chiaro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Naglazyme è indicato per la terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine in pazienti con una diagnosi confermata di Mucopolisaccaridosi VI (MPS VI; deficit di N-acetilgalattosammina- 4.solfatasi; sindrome di Maroteaux-Lamy) (vedere paragrafo 5.1). Come per tutte le disfunzioni lisosomiali genetiche, è di fondamentale importanza, specialmente nelle forme più severe, intraprendere il trattamento il più precocemente possibile, prima della comparsa di manifestazioni cliniche non reversibili della malattia. E’ un punto chiave trattare i pazienti giovani, di età <5 anni affetti da una forme grave della malattia, sebbene i pazienti di questa fascia di età non siano stati compresi nello studio principale di fase 3.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il trattamento con Naglazyme deve essere effettuato sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento di pazienti affetti da MPS VI o da altre malattie metaboliche ereditate.
La somministrazione di Naglazyme deve essere eseguita in un appropriata struttura clinica nella quale siano prontamente disponibili attrezzature per la rianimazione in caso di emergenza. Il regime di dosaggio raccomandato per galsulfase è di 1 mg/kg di peso corporeo da somministrare una volta a settimana sotto forma di infusione endovenosa in un arco di 4 ore.
La velocità di infusione iniziale dev'essere regolata in modo da somministrare circa il 2,5% dell’intera soluzione nella prima ora, e la parte rimanente (circa il 97,5%) nelle 3 ore successive.
Per informazioni sul pre-trattamento vedere paragrafo 4.4 e per ulteriori informazioni vedere paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

E' necessario prestare particolare attenzione nel trattamento e nella cura di pazienti con compromissione della vie respiratorie, limitando o controllando attentamente l'uso degli antistaminici e di altri medicinali ad azione sedativa.
Si deve anche considerare l'applicazione di una pressione positiva nelle vie aeree durante il sonno oltre all’esecuzione di una tracheotomia in situazioni clinicamente appropriate. Si deve considerare anche di ritardare le infusioni di Naglazyme nei pazienti che presentano una malattia acuta febbrile o respiratoria. La sicurezza e l'efficacia di Naglazyme nei bambini di età inferiore a 5 anni e nei pazienti di età superiore a 65 anni non sono state stabilite. Non sono state valutate la sicurezza e l'efficacia di Naglazyme in pazienti con funzione renale o epatica compromessa.
(vedere paragrafo 5.2). I pazienti trattati con Naglazyme hanno sviluppato reazioni associate all'infusione (IAR), definite come qualsiasi reazione avversa verificatasi durante un'infusione o entro la fine della giornata in cui è stata eseguita l'infusione stessa (vedere paragrafo 4.8). Sulla base dei dati clinici ricavati durante le sperimentazioni cliniche con Naglazyme, è prevedibile che la maggior parte dei pazienti sviluppi anticorpi IgG verso galsulfase entro 4.8 settimane dall'inizio del trattamento.
Nelle sperimentazioni cliniche con Naglazyme, le reazioni legate all'infusione sono generalmente state controllate interrompendo o rallentando la velocità dell'infusione e (pre-) trattando il paziente con antistaminici e/o antipiretici (paracetamolo), consentendo così la prosecuzione del trattamento. Poiché l'esperienza sulla ripresa del trattamento dopo un'interruzione prolungata è limitata, è necessario prestare particolare cautela in questi casi a causa di un possibile aumentato rischio di una reazione da ipersensibilità. Per ridurre al minimo la possibilità di reazioni legate all'infusione, con la somministrazione di Naglazyme si raccomanda di somministrare ai pazienti un pre-trattamento (antistaminici con o senza antipiretici) circa 30-60 minuti prima dell'inizio dell'infusione. In caso di una reazione legata all'infusione di grado lieve o moderato, si deve considerare un trattamento con antistaminici e paracetamolo e/o una diminuzione della velocità di infusione in misura della metà della velocità d'infusione alla quale si è verificata la reazione. In caso di una reazione grave singola, è necessario sospendere l'infusione fino alla risoluzione dei sintomi e si deve considerare un trattamento a base di antistaminici e paracetamolo.
L'infusione potrà riprendere, diminuendo la sua velocità del 50% – 25% della velocità alla quale si è verificata la reazione. In caso di una reazione ricorrente moderata o di ripresa della somministrazione dopo una reazione grave singola, si deve considerare la somministrazione di un pretrattamento (antistaminici e paracetamolo e/o corticosteroidi) ed una riduzione della velocità dell'infusione in misura del 50% – 25% della velocità alla quale si è verificata la precedente reazione. Come per qualsiasi altro prodotto a base di proteine per uso endovenoso, esiste la possibilità che si manifestino gravi reazioni allergiche da ipersensibilità.
In tale caso è necessario sospendere immediatamente la somministrazione di Naglazyme e iniziare una terapia medica appropriata.
E' necessario osservare gli standard medici correnti per la terapia d'emergenza.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi di interazione.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non sono disponibili dati clinici su gravidanze esposte a Naglazyme.
Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza o sullo sviluppo embrionale e fetale (vedere paragrafo 5.3).
Naglazyme non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Non è noto se galsulfase sia eliminato nel latte materno, quindi durante il trattamento con Naglazyme è necessario sospendere l'allattamento al seno.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Tutti i pazienti dello studio clinico di Fase 3 hanno manifestato Reazioni Avverse da Farmaco (ADR), indipendentemente dall’assunzione di Naglazyme o placebo. Le ADR segnalate durante lo studio di Fase 3, in 39 pazienti trattati per un periodo fino a 6 mesi, sono elencate nella tabella che segue secondo il distretto corporeo interessato.
Le ADR sono elencatesecondo la convenzione raccomandata della frequenza. Le reazioni avverse molto comuni sono quelle verificatesi con una frequenza superiore a 1 su 10- Le reazioni comuni sono quelle verificatesi con una frequenza superiore ad 1 su 100.
Durante questo studio si è verificato un caso di apnea durante il sonno. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescentedi gravità.Tabella 1: Numero e percentuale di pazienti che hanno manifestato reazioni avverse selezionate nello studio controllato con placebo\\Server\Organization\Public\Templates\New\BioMarin 

Classificazione sistemica organica secondoMedDRA  TerminologiaMedDRA    Frequenza Naglazyme% (pazienti)  Placebo% (pazienti)
  Infezioni e infestazioni   Faringite   Comune   16 (3)   5 (1)
  Gastroenterite Comune 11 (2) 0 (0)
Alterazioni del sistema nervoso Assenza di riflessi Comune 11 (2) 0 (0)
Disturbi oculari Congiuntivite Comune 21 (4) 0 (0)
  Opacizzazione della cornea  Comune  11 (2)  0 (0)
Alterazioni dell’apparato uditivo e vestibolare  Otalgia Molto comune  42 (8)  20 (4)
Alterazioni del sistema vascolare Ipertensione Comune 11 (2) 0 (0)
Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino   Dispnea Molto comune   21 (4)   10 (2)
  Apnea Comune 5 (1) 0 (0)
  Congestione nasale Comune 11 (2) 0 (0)
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale  Dolore addominale Molto comune  42 (8)  30 (6)
  Ernia ombelicale Comune 11 (2) 0 (0)
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo  Edema facciale  Comune  11 (2)  0 (0)
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione   Dolore Molto comune   26 (5)   5 (1)
  Dolore toracico Comune 16 (3) 5 (1)
  Rigidità Comune 21 (4) 0 (0)
  Malessere Comune 11 (2) 0 (0)

 Le reazioni da infusione, caratterizzate da una serie ricorrente di sintomi verificatisi durantel’infusione di Naglazyme, sono state osservate in 30 (56%) dei 54 pazienti trattati con Naglazyme in tutti gli studi clinici.
Le reazioni si sono manifestate dalla 6a  fino alla 55a  settimana di trattamento conil medicinale di studio e si sono verificate nel corso di più infusioni, sebbene non sempre in settimane consecutive.
I sintomi più comuni comprendevano febbre, brividi/rigidità, rash cutaneo e orticaria sebbene siano stati riferiti anche casi di ipotensione, nausea, vomito, dispnea, broncospasmo, doloreretrosternale, dolore addominale, cefalea, malessere, stress respiratorio, edema angioneurotico e dolore articolare. 52 pazienti su 54 (96%) trattati con Naglazyme nei vari studi sono risultati positivi agli anticorpi verso galsulfase.
Il significato clinico degli anticorpi verso galsulfase non è nota. 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con Naglazyme.
Numerosi pazienti hanno ricevuto la loro dose complessiva di Naglazyme ad una velocità di quasi il doppio di quella raccomandata senza manifestare alcuna reazione avversa palese.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria Farmacoterapeutica: Prodotti per l’apparato gastrointestinale e del metabolismo - Enzimi, Codice ATC: A16AB Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”. Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale. L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) revisionerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile sul medicinale e questo torna all'INDICE farmaci (RCP) verrà aggiornato, se necessario. I disturbi di accumulo di mucopolisaccaridi sono provocati da un deficit di enzimi lisosomiali specifici necessari per il catabolismo dei glicosamminoglicani (GAG).
La MPS VI è un disturbo eterogeneo che coinvolge molti sistemi, caratterizzato da un deficit di N-acetilgalattosammina-4.solfatasi, una idrolasi lisosomiale che catalizza l'idrolisi della frazione solfata del glicosamminoglicano, dermatan solfato.
Un'attività diminuita o assente della N-acetilgalattosammina-4.solfatasi si traduce nell'accumulo di dermatan solfato in molti tipi di cellule e tessuti. Il razionale per la terapia sostitutiva enzimatica consiste nel ripristino di un livello di attività enzimatica tale da idrolizzare il substrato accumulato e da prevenire un ulteriore accumulo. Il galsulfase depurato, una forma ricombinante della N-acetilgalattosammina-4.solfatasi, è una glicoproteina con peso molecolare di circa 56 kD.
Galsulfase è costituito da 495 amminoacidi dopo cleavage del N-terminale.
La molecola contiene 6 siti di modificazione degli oligosaccaridi 6 N- linked.
Dopo infusione endovenosa, galsulfase viene rimosso rapidamente dal circolo ed è raccolto dalle cellule nei lisosomi, probabilmente attraverso recettori del mannosio 6 fosfato. I tre studi clinici con Naglazyme erano centrati sulla valutazione delle manifestazioni generali della MPS VI come resistenza, mobilità articolare, dolore articolare e rigidità, ostruzione delle prime vie aeree, destrezza manuale e acutezza visiva. La sicurezza e l'efficacia di Naglazyme sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di Fase 3, condotto su 39 pazienti con MPS VI, di età compresa fra 5 e 29 anni.
La maggior parte dei pazienti si presentava con bassa statura, ridotta resistenza, e sintomi muscoloscheletrici.
Sono stati arruolati nello studio i pazienti che in un Walk test di 12 minuti erano capaci di camminare per più di 5 metri, ma meno di 250 metri, in 6 minuti o meno di 400 m al timepoint iniziale di 12 minuti. I pazienti hanno ricevuto in alternativa 1 mg/kg di galsulfase o di placebo ogni settimana per un totale di 24 settimane.
L'endpoint principale d'efficacia era il numero di metri percorsi in 12 minuti dopo 24 settimane rispetto al numero di metri percorsi all'inizio.
Gli endpoint secondari di efficacia erano il numero di scale salite in tre minuti e l'eliminazione urinaria di glicosamminoglicani dei pazienti trattati con il medicinale rispetto ai pazienti trattati con placebo, dopo 24 settimane.
Trentotto pazienti sono stati successivamente arruolati per partecipare ad uno studio open label di prolungamento e nel quale essi hanno ricevuto 1 mg/kg di galsulfase ogni settimana. Dopo 24 settimane di terapia, i pazienti trattati con Naglazyme hanno esibito un miglioramento di 92 ± 40 metri nella distanza percorsa a piedi in 12 minuti rispetto ai pazienti trattati con placebo (p = 0,025).
I pazienti hanno mostrato un miglioramento pari a 5,7 scale per minuto nella prova di Salita di Scale della durata di 3 minuti rispetto ai pazienti trattati con placebo.
I pazienti trattati hanno anche presentato una diminuzione media dell'eliminazione dei glicosamminoglicani pari a 238 ± 17,8 µg/mg creatinina  SE dopo 24 settimane di trattamento rispetto ai pazienti trattati con placebo.
I valori relativi ai GAG erano vicini ai valori normali per l'età dei pazienti nel gruppo trattato con Naglazyme.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

La farmacocinetica di galsulfase è stata valutata in 13 pazienti con MPS VI che hanno ricevuto 1 mg/kg di galsulfase sotto forma di un'infusione di 4 ore.
Dopo 24 settimane di trattamento la massima concentrazione plasmatica media (Cmax) ( Deviazione Standard [DS]) era di 2357 (± 1560) ng/ml e l'area media ( SD) sotto la curva tempo-concentrazione (AUC0-t) era di 5860 ( 4184) h  ng/ml.
Il volume medio di distribuzione (Vz) ( SD) era di 316 ( 752) ml/kg e la clearance plasmatica media (CL) ( SD) era di 7,9 ( 14,7) ml/min/kg.
L'emivita di eliminazione media (t1/2) ( SD) era di 22,8 ( 10,7) minuti dopo 24 settimane. I parametri farmacocinetici nei pazienti della Fase 1 sono rimasti stabili nel lungo termine (per almeno 194 settimane). Galsulfase è una proteina ed è prevedibile che questa venga degradata metabolicamente per idrolisi peptidica.
Di conseguenza, non si prevede che una funzionalità epatica deficitaria possa influire in misura clinicamente significativa sulla farmacocinetica di galsulfase.
L'eliminazione renale di galsulfase è ritenuta una via minore per la clearance (vedere paragrafo 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazioni singole e ripetute, o sulla funzione riproduttiva generale e sullo sviluppo embrio-fetale condotti nei ratti.
La tossicità peri- e post-natale non è stata studiata.
Non è prevedibile un potenziale genotossico e cancerogeno. La causa della rilevanza clinica della tossicità epatica (iperplasia dei dotti biliari/infiammazione periportale) osservata nello studio con somministrazioni ripetute di dosi clinicamente rilevanti nelle scimmie non è nota.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Sodio cloruro Sodio fosfato monobasico monoidrato Sodio fosfato bibasico, eptaidrato Polisorbato 80 Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli indicati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

La stabilità chimica e fisica della soluzione durante l’uso sono state dimostrate per un periodo fino a 4 giorni a temperatura ambientale (23C - 27C). Da un punto di vista di sicurezza microbiologica, Naglazyme deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione della soluzione durante la somministrazione sono responsabilità dell’utilizzatore e non devono comunque superare di norma le 24 ore ad una temperatura di 2C - 8C e successivamente fino a 24 ore a temperatura ambiente (23C - 27C).

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).
Non congelare. Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconcino (vetro tipo I) con tappo (gomma siliconizzata clorobutilica) e sigillo (alluminio) con tappino flip-off (polipropilene) 1 flaconcino per astuccio.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Ogni flaconcino di Naglazyme è monouso.
Il concentrato per soluzione da infusione deve essere diluito in una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per infusione usando una tecnica asettica.
Si raccomanda di somministrare la soluzione diluita di Naglazyme attraverso un dispositivo per infusione dotato di un filtro su linea da 0,2 µm. Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali. 6.7 Preparazione dell’infusione con Naglazyme (utilizzare una tecnica asettica) I flaconcini da diluire, il cui numero è determinato in base al peso del singolo paziente, devono essere rimossi dal frigorifero circa 20 minuti prima della preparazione, per portarli a temperatura ambiente. Prima della diluizione, ciascun flaconcino deve essere ispezionato visivamente per escludere la presenza di materiale sospeso e alterazione del colore.
La soluzione deve avere un aspetto da limpido a leggermente opalescente e di colore da trasparente a giallo chiaro e deve essere priva di particelle sospese visibili. Da una sacca per infusione da 250 ml aspirare e gettare via un volume di soluzione per infusione 9 mg/ml (0,9%) pari al volume complessivo di Naglazyme da aggiungere.
Per i pazienti suscettibili ad accumulo di liquidi e che pesano meno di 20 kg si devono considerare sacche da infusione da 100 ml; in questo caso la velocità d'infusione (ml/min) deve essere ridotta in modo che la durata complessiva dell'infusione rimanga non inferiore a 4 ore.
Quando si usano sacche da 100 ml, il volume di Naglazyme può essere aggiunto direttamente nella sacca da infusione. Il volume di Naglazyme deve essere aggiunto lentamente alla soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%). Prima dell'infusione, la soluzione deve essere miscelata delicatamente. Prima dell'uso la soluzione deve essere ispezionata visivamente per escludere la presenza di particelle sospese.
Si devono utilizzare soltanto soluzioni limpide ed incolori prive di particelle visibili sospese.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

BioMarin Europe Ltd., Axtell House 23.24 Warwick Street London, W1B 5NQ Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/05/324/001

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

24 gennaio 2006

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

07/2006

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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