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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

NIMBISAN 0,25 mg compresse

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

1 compressa contiene: principio attivo: brotizolam 0,25 mg Per gli eccipienti vedere 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento a breve termine dell'insonnia. Le benzodiazepine sono indicate solamente quando il disturbo � grave, disabilitante o sottopone il soggetto a grave disagio.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il trattamento deve essere il pi� breve possibile.
Generalmente tale durata varia da pochi giorni a due settimane, fino ad un massimo di quattro settimane, compreso un periodo di sospensione graduale.
In determinati casi, pu� essere necessaria l�estensione oltre il periodo massimo di trattamento; in caso affermativo, non deve avvenire senza rivalutazione della condizione del paziente.
Il farmaco deve essere assunto appena prima di andare a letto. Dosaggio Adulti: 0,25 mg (1 compressa) Anziani: 0,125 mg (� compressa) In circostanze eccezionali la dose pu� essere aumentata a 0,25 mg. Pazienti con funzione epatica e/o renale alterata: 0,125 mg (� compressa) Il trattamento deve essere iniziato alla minima dose raccomandata.
La dose massima non deve essere superata.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Miastenia grave - Ipersensibilit� al principio attivo, alle altre benzodiazepine o ad uno qualsiasi degli eccipienti - Insufficienza respiratoria grave - Sindrome da apnea notturna - Insufficienza epatica grave � Somministrazione a bambini - Gravidanza e allattamento (v.
anche paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Tolleranza: Dopo un uso ripetuto per alcune settimane, si pu� verificare una certa perdita di efficacia agli effetti ipnotici delle benzodiazepine. Dipendenza: 1 L'uso delle benzodiazepine pu� condurre allo sviluppo di dipendenza fisica e psichica da questi farmaci.
Il rischio di dipendenza aumenta con la dose e la durata del trattamento; � inoltre maggiore nei pazienti con una storia di abuso di alcool o di droga.
Nei casi in cui si sia sviluppata dipendenza fisica, il termine brusco del trattamento sar� accompagnato dai sintomi da astinenza, di gravit� variabile da lievi disturbi quali: cefalea, dolori muscolari a gravi sintomi psichiatrici quali ansia estrema, tensione, irrequietezza, confusione e irritabilit�. In casi gravi possono verificarsi i seguenti sintomi: derealizzazione, depersonalizzazione, iperacusia, intorpidimento e formicolio delle estremit�, ipersensibilit� alla luce, al rumore e al contatto fisico, allucinazioni o scosse epilettiche. Insonnia di rimbalzo : Dopo l�interruzione del trattamento pu� verificarsi una sindrome transitoria che consiste nella ricomparsa, in forma aggravata, dei sintomi che avevano indotto al trattamento con una benzodiazepina.
Essa pu� essere accompagnata da altre reazioni, quali cambiamenti d'umore, ansia e irrequietezza o disturbi del sonno. Poich� il rischio di sintomi da astinenza o da rimbalzo � maggiore dopo la sospensione brusca del trattamento, si raccomanda di diminuire gradualmente il dosaggio.
Durata del trattamento La durata del trattamento deve essere la pi� breve possibile (v.
anche paragrafo "4.2.") e non deve superare le quattro settimane, compreso un periodo di sospensione graduale.
L�estensione della terapia oltre questo periodo non deve avvenire senza rivalutazione della situazione clinica. Pu� essere utile informare il paziente, all'inizio del trattamento, che questo sar� di durata limitata e spiegare esattamente come il dosaggio deve essere progressivamente diminuito. Inoltre, � importante che il paziente sia a conoscenza della possibilit� che si verifichino fenomeni da rimbalzo, riducendo cos� al minimo l'ansia provocata da tali sintomi nel caso questi dovessero insorgere nella fase di sospensione del farmaco. Sembra che, nel caso di benzodiazepine con una breve durata d'azione, i sintomi da astinenza possano manifestarsi nell'intervallo fra due assunzioni, soprattutto se il dosaggio � alto. Amnesia: Le benzodiazepine possono indurre amnesia anterograda.
Il pi� delle volte questo effetto si manifesta diverse ore dopo l'assunzione del farmaco; quindi, per ridurre tale rischio, i pazienti devono assicurarsi di poter avere un periodo ininterrotto di sonno di 7.8 ore (v.
anche paragrafo "4.8").
Reazioni psichiatriche e "paradosse": Durante l'uso di benzodiazepine possono verificarsi: irrequietezza, agitazione, irritabilit�, aggressivit�, delusione, collera, incubi notturni, allucinazioni, psicosi, alterazioni del comportamento.
Qualora ci� si verificasse, l'uso del farmaco deve essere sospeso. Tali reazioni sono pi� frequenti nei bambini e negli anziani.
Gruppi specifici di pazienti: Bambini: le benzodiazepine non devono essere date ai bambini senza valutazione attenta dell'effettiva necessit� del trattamento; la durata del trattamento deve essere la pi� breve possibile. Anziani: gli anziani devono assumere una dose ridotta (v.
anche Sezione �4.2�). Una dose inferiore � raccomandata egualmente per i pazienti con insufficienza respiratoria cronica, a causa del rischio di depressione respiratoria. Le benzodiazepine non sono indicate nei pazienti con grave insufficienza epatica, poich� questi farmaci possono far precipitare un'encefalopatia. Le benzodiazepine non sono raccomandate per il trattamento primario della malattia psicotica. Le benzodiazepine non devono essere utilizzate da sole per il trattamento della depressione o dell'ansia associata a depressione (in tali pazienti potrebbero aumentare le tendenze suicide). Le benzodiazepine devono essere usate con estrema attenzione in pazienti con precedenti di abuso di alcool o di droga. Il medicinale contiene lattosio; non � quindi adatto per i soggetti con deficit di lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio. Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

2 L'assunzione contemporanea di alcool va evitata. L'effetto sedativo pu� essere aumentato se il farmaco viene assunto in concomitanza con alcool.
Ci� influenza negativamente la capacit� di guidare autoveicoli o usare macchinari. Tenere in considerazione: l'associazione con farmaci ad effetto deprimente sul SNC. In caso di uso in associazione con antipsicotici (neurolettici), ipnotici, ansiolitici/sedativi, antidepressivi, analgesici narcotici, farmaci anti-epilettici, anestetici e antistaminici sedativi, si pu� verificare un aumento dell'effetto deprimente a livello centrale.
Nel caso di analgesici narcotici, si pu� manifestare anche un'accentuazione del senso di euforia, che conduce ad un aumento della dipendenza psichica. Studi di interazione in vitro suggeriscono un significativo contributo da parte del CYP 3A4 sul metabolismo epatico del brotizolam.
Le potenziali interazioni farmacocinetiche con altri farmaci e la conseguente alterazione dell'attivit� di brotizolam devono pertanto essere tenute in considerazione quando brotizolam � somministrato con substrati per il CYP 3A4 o anche con inibitori del CYP 3A4 (per es.
ketoconazolo).

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non sono disponibili dati sul brotizolam sufficienti ad accertarne la sicurezza d'impiego durante la gravidanza e l'allattamento.
Se il farmaco viene prescritto a una donna in et� fertile, questa deve essere avvertita di contattare il medico per la sospensione del trattamento, nel caso intenda intraprendere una gravidanza o sospetti di essere gravida.
Se, per assolute necessit� mediche, il brotizolam deve essere somministrato in fase avanzata di gravidanza, o durante il parto, si possono prevedere sul neonato effetti quali: ipotermia, ipotonia e depressione respiratoria moderata, causati dall'azione farmacologica del farmaco.
Inoltre, i bambini nati da madri che assumevano benzodiazepine cronicamente durante le ultime fasi della gravidanza, possono sviluppare dipendenza fisica e possono presentare un certo rischio per sviluppare sintomi da astinenza nel periodo post-natale.
Poich� le benzodiazepine sono escrete nel latte materno, il brotizolam non deve essere somministrato alle madri che allattano al seno.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Effetti quali sedazione, amnesia, l'alterazione della concentrazione e della funzione muscolare possono influenzare negativamente la capacit� di guidare autoveicoli o usare macchinari.
L'assunzione concomitante di alcool e/o di farmaci con effetto deprimente sul SNC possono potenziare queste alterazioni.
Nel caso di insufficiente durata del sonno, pu� aumentare la probabilit� di riduzione della vigilanza (v.
anche paragrafo "4.5").

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Sonnolenza durante il giorno, ottundimento delle emozioni, riduzione della vigilanza, confusione, affaticamento, cefalea, vertigini, debolezza muscolare, atassia, sdoppiamento della visione.
Questi fenomeni possono verificarsi principalmente all'inizio della terapia e solitamente scompaiono proseguendo il trattamento.
Occasionalmente sono state riportate altre reazioni avverse, quali: disturbi gastrointestinali, alterazioni della libido e reazioni cutanee. Sono stati riportati disturbi epatici incluse alterazioni dei test di funzionalit� epatica ed ittero.
Amnesia Amnesia anterograda pu� verificarsi ai dosaggi terapeutici ma il rischio � maggiore a dosi pi� elevate.
Gli effetti amnesici possono associarsi ad alterazioni del comportamento (v.
anche paragrafo "4.4"). Depressione Durante l'uso di benzodiazepine possono rendersi manifesti stati di depressione preesistenti.
Reazioni psichiatriche e "paradosse" E' noto che durante l'uso di benzodiazepine possono verificarsi le seguenti reazioni: irrequietezza, agitazione, irritabilit�, aggressivit�, delusione, collera, incubi, allucinazioni, psicosi, alterazioni del comportamento.
Tali reazioni possono essere abbastanza gravi.
Sono pi� probabili nei bambini e negli anziani. Dipendenza L'uso (anche alle dosi terapeutiche) pu� portare allo sviluppo di dipendenza fisica: la sospensione della terapia pu� causare fenomeni di rimbalzo o da astinenza (v.
anche paragrafo "4.4").
Si pu� verificare dipendenza psichica.
Sono stati riportati casi di abuso di benzodiazepine. 3

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Come con altre benzodiazepine, una dose eccessiva non dovrebbe rappresentare un pericolo mortale a meno che queste non siano state assunte contemporaneamente ad altre sostanze deprimenti il SNC (incluso l'alcool).
Nel trattamento del sovradosaggio di qualsiasi specialit� medicinale, � necessario tenere presente che potrebbero essere state assunte pi� sostanze.
In caso di sovradosaggio di benzodiazepine per uso orale, bisogna indurre il vomito (entro 1 ora) se il paziente � cosciente oppure effettuare una lavanda gastrica, con protezione delle vie respiratorie, se il paziente � in stato di incoscienza.
Se lo svuotamento dello stomaco non dovesse portare ad alcun vantaggio, somministrare carbone attivo per ridurre l'assorbimento.
Le funzioni cardiovascolari e respiratorie devono essere attentamente monitorate nell'unit� di terapia d'urgenza.
Il sovradosaggio con benzodiazepine si manifesta solitamente con vari gradi di depressione del SNC, che variano dall'obnubilamento al coma.
Nei casi di lieve entit�, i sintomi includono obnubilamento, confusione mentale e letargia; nei casi pi� gravi i sintomi possono includere atassia, ipotonia, ipotensione, depressione respiratoria, raramente coma e molto raramente morte.
Il flumazenil pu� essere un utile antidoto. La diuresi forzata e l'emodialisi sono di utilit� limitata nel caso di sovradosaggio di sole benzodiazepine.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: ipnotici e sedativi, derivati benzodiazepinici codice ATC N05CD09. Brotizolam � una tienotriazolodiazepina (etrazepina). Brotizolam si fissa specificamente e con alta affinit� ai recettori benzodiazepinici del sistema nervoso centrale.
Oltre gli effetti ipnoinducenti, brotizolam ha dimostrato in studi effettuati sugli animali, effetti ansiolitici, sedativi e muscolorilassanti.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Brotizolam somministrato per via orale � assorbito rapidamente e completamente dal tratto gastrointestinale.
Dopo ingestione di una compressa contenente 0,25 mg di brotizolam, il picco di concentrazione plasmatica pari a 4.5 ng/ml � raggiunto entro un'ora (0,5 - 2,0) in soggetti giovani sani e dopo 1,7 ore (0,5 - 3,0) in pazienti anziani.
La biodisponibilit� assoluta � del 70%. Brotizolam si lega per l'89.95% alle proteine plasmatiche, � ben distribuito in tutti i comparti corporei, attraversa la placenta ed � escreto nel latte materno degli animali.
Il volume di distribuzione dopo somministrazione singola orale � di circa 0,7 l/kg. Brotizolam � principalmente metabolizzato tramite biotrasformazione nel fegato; le prime tappe sono l'idrossilazione nelle posizioni 9.metil e 6.
L'idrossimetilbrotizolam metabolita principale, � debolmente attivo sui recettori benzodiazepinici. Studi in vitro suggeriscono un significativo contributo del citocromo P450 3A4 nel metabolismo epatico del brotizolam. L'emivita di eliminazione dal plasma � tra le 3,1 e le 8,4 ore nei soggetti sani.
Pertanto brotizolam pu� essere posizionato tra il gruppo degli ipnotici ad ultra breve durata d'azione ed il gruppo degli ipnotici a lunga durata d'azione.
In pazienti anziani l'emivita media di eliminazione dal plasma � prolungata a 9,3 ore (4,0 - 19,5).
L'assunzione giornaliera di 0,25 mg di brotizolam non ha portato ad accumulo o a modifiche della farmacocinetica di brotizolam in confronto alla somministrazione singola. Circa due terzi di brotizolam somministrato per via orale � eliminato per via renale, il rimanente con le feci.
Meno dell'1% della dose somministrata si ritrova immodificata nelle urine.
Quasi tutti i metaboliti sono escreti in forma coniugata.
Da misure dei livelli plasmatici di brotizolam e dei suoi metaboliti usando differenti metodi, sono state calcolate le emivite di eliminazione dei principali metaboliti.
Queste corrispondono approssimativamente a quella del brotizolam.
La clearance plasmatica totale ammonta a 150 ml/min (68.188 ml/min). 4 L'assunzione concomitante di alcool determina un significativo calo della clearance di brotizolam (1,85 ml/min/kg vs 2,2 ml/min/kg), un aumento della concentrazione plasmatica massima (5,3 ng/ml vs 4,3 ng/ml) ed una prolungata emivita di eliminazione terminale (5,2 h vs 4,4 h). La farmacocinetica di brotizolam resta fondamentalmente inalterata in pazienti con vari gradi di insufficienza renale (clearance della creatinina: < 15 ml/min, 15.45 ml/min e 45.80 ml/min).
L'emivita media di eliminazione dal plasma � pari 8,15, 6,9 e7,61 ore in pazienti con insufficienza renale rispettivamente lieve, moderata e grave. In pazienti con cirrosi epatica, l'eliminazione pu� essere considerevolmente diminuita.
Il valore medio delle emivite di eliminazione in uno studio � stato di 12,8 (9,4 - 25) ore. Brotizolam mostra una farmacocinetica lineare fino a dosi pari a 1,5 mg.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

In acuto, il brotizolam ha un indice di tossicit� molto basso: i valori di DL 50 ratto e > 2 g/Kg nel coniglio e nel cane. In tutte le specie studiate sono state osservate atassia e sedazione. orale sono > 10 g/Kg nel topo e nel In studi per os a dose ripetuta per periodi di 4, 5, 13 e 78 settimane, i ratti hanno mostrato di tollerare 0,5 mg/Kg con il giudizio NOAEL (No Observed Adverse Effect Level).
I ratti trattati con 100, 400 o 1000 mg/Kg dimostrano un aumento della sedazione e della aggressivit�.
Durante lo studio, si � sviluppata tolleranza al farmaco.
Non si sono verificati decessi.
Al termine dello studio, i ratti trattati con 400 o 1000 mg/Kg mostravano epatomegalia e aumento del colesterolo sierico.
Alla interruzione del trattamento si sono verificati segni di astinenza.
Tutti i sintomi erano reversibili e non furono riscontrate lesioni istopatologiche.
Tra i ratti trattati con 400 mg/Kg nella dieta, si � manifestato un aumento della mortalit� a partire dalla 27� settimana, dovuta alle cattive condizioni generali degli animali. Le scimmie (tipo RHESUS) hanno tollerato 1 mg/Kg per 13 settimane, sempre con giudizio NOAEL. A 10 o 100 mg/Kg sono stati osservati atassia, aumento dell'appetito, spasmi muscolari iperriflessivi ed aumentato peso del fegato come anche segni di astinenza all'interruzione del trattamento.
Tutti i sintomi riscontrati si sono rilevati reversibili.
In uno studio di 52 settimane, scimmie trattate con 7 o 50 mg/Kg hanno mostrato segni di aumento dell'appetito, atassia e sonnolenza.
A partire dalla 4� settimana nel gruppo trattato con 50 mg/Kg sono stati osservati spasmi muscolari iperriflessivi. Il brotizolam non � embriotossico n� teratogeno, come evidenziato dagli studi del segmento II in dosi fino a 30 mg/Kg (ratto) e 3 mg/Kg (coniglio) per via orale.
La fertilit� non viene compromessa, come risulta dagli studi del segmento I a dosi fino a 10 mg/Kg.
Il livello a cui non sono stati osservati eventi avversi durante lo sviluppo peri- e post-natale, negli studi di segmento III, � di 0,05 mg/Kg.
Numerosi studi (Ames test, test del micronucleo, test citogenici e dominant lethal test) non hanno mostrato evidenza di alcun potenziale mutageno. Il brotizolam non � risultato cancerogeno negli studi di carcinogenesi sul topo trattato con dosi fino a 200 mg/Kg.
Nello studio sul ratto, la dose a cui non sono stati osservati eventi avversi � risultata di 10 mg/Kg.
A 200 mg/Kg furono riscontrate reazioni iperplastiche e neoplastiche a livello tiroideo, nel sistema linforeticolare e nell'utero, ma sono considerate specie-specifiche e non rilevanti per l'uso del farmaco nell'uomo.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Lattosio, amido di mais, amido sodio glicolato, cellulosa microgranulare, gelatina, magnesio stearato.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Nessuna incompatibilit� accertata. 5

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura ambiente.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister in Al/PVC - PVDC opaco.
Astuccio da 30 compresse.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

ND

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

7 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALLA IMMISSIONE IN COMMERCIO Farmaceutici Caber S.p.A. Viale Citt� d�Europa n.
681 - Roma

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

A.I.C.
n.: 027803028

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

29.9.1988/01.06.2000

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Giugno 2005.
6

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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