OSIGRAFT
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Osigraft 3,3 mg, polvere per sospensione per impianto

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ciascuna fiala contiene 1 g di polvere con 3,3 mg di eptotermin alfa* * Proteina osteogenica umana prodotta nelle cellule ovariche di Criceto Cinese (CHO) mediante tecnologia del DNA ricombinante Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere per sospensione per impianto. Osigraft � costituito da una polvere granulare bianca o quasi biancastra.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento delle fratture tibiali conseguenti a trauma che non si siano consolidate a distanza di almeno 9 mesi, in pazienti dallo scheletro formato, nei casi in cui il trattamento con innesto autologo non abbia funzionato o non sia stato possibile.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

L�uso di Osigraft deve essere riservato ad un chirurgo adeguatamente preparato al suo utilizzo. Per il trattamento si richiede un unico intervento chirurgico.
A seconda delle dimensioni del difetto potr� essere necessaria pi� di una fiala da 1 g di Osigraft.
La dose massima nell�uomo non deve superare le 2 fiale, dato che non � ancora stata stabilita l�efficacia del trattamento delle mancate consolidazioni con spazi che richiedano dosi pi� elevate. Osigraft � controindicato nei bambini (vedere paragrafo 4.3). Osigraft viene somministrato previo posizionamento chirurgico diretto sulla sede del difetto, dopo aver appositamente preparato la superficie dell�osso.
I tessuti molli circostanti vengono successivamente chiusi attorno all'impianto.
L�esperienza tratta da studi clinici controllati � limitata alla stabilizzazione della frattura mediante concomitante osteosintesi endomidollare. Modo di somministrazione: 1.
Usando una tecnica sterile, togliere la fiala dalla confezione. 2.
Sollevare il coperchio in plastica e togliere la protezione dalla fiala. Maneggiare con cura la protezione della fiala, i cui bordi sono affilati e possono tagliare o danneggiare i guanti. 3.
Allineando il pollice con lo spazio interno del tappo, fare leva sul bordo del tappo per sollevarlo. Una volta eliminato il sottovuoto, togliere il tappo della fiala tenendo quest�ultima diritta, per evitare perdite di Osigraft. Non inserire un ago attraverso il tappo.
Perforando il tappo si rischia la contaminazione di Osigraft con le particelle del materiale del tappo. 4.
Ricostituire il prodotto attenendosi alle istruzioni - vedere paragrafo 6.6.
5.
Sbrigliare il tessuto fibroso, necrotico o sclerotico e decorticare l'osso in maniera appropriata affinch� Osigraft, ricostituito, si trovi a diretto contatto con l�osso sanguinante e con tessuto osseo vitale. 6.
Accertarsi che vi sia adeguata emostasi affinch� Osigraft non si distacchi dalla sede chirurgica. Irrigare secondo necessit� prima di impiantare Osigraft.
Se possibile, completare tutte le manipolazioni chirurgiche della sede prima di impiantare Osigraft. 7.
Applicare Osigraft al tessuto osseo debitamente preparato utilizzando uno strumento sterile come una spatola o una curette.
La quantit� di Osigraft usata deve approssimarsi alle dimensioni del difetto osseo. 8.
Non ricorrere ad aspirazione od irrigazione direttamente presso la sede dell'impianto, altrimenti si rischia il distacco delle particelle di Osigraft.
Asportare il fluido in eccesso, se necessario, aspirando accanto alla sede dell'impianto, oppure tamponando con attenzione l'area interessata con l'ausilio di una spugna sterile. 9.
Richiudere i tessuti molli che circondano il difetto ora contenente Osigraft, usando il materiale di sutura di preferenza.
La chiusura si rivela critica per l'ottimale contenimento dell�impianto entro l'area del difetto. 10.
Dopo aver richiuso i tessuti molli attorno al difetto, irrigare il campo se ci� risulta necessario per asportare eventuali residui di Osigraft che possono essersi staccati nel corso della chiusura dei tessuti molli. 11.
Non collocare alcun drenaggio presso la sede dell'impianto.
Se si rende necessario il drenaggio, applicarlo in sede sottocutanea.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Osigraft non deve essere usato nel trattamento di pazienti: -���con nota ipersensibilit� al principio attivo o al collagene; -���dallo scheletro non ancora completamente formato; -���con disordini autoimmuni accertati, compresi l�artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico, la sclerodermia, la sindrome di Sj�gren e la dermatomiosite/polimiosite; -���coninfezione in corso presso la sede di mancata consolidazione o infezione sistemica in corso; -���con insufficiente copertura cutanea e vascolarizzazione della sede di mancata consolidazione; -���nei quali sarebbe applicato per fratture della colonna vertebrale; -���con mancata consolidazione dovuta a fratture patologiche, osteopatia metabolica o tumori; -���con un tumore in prossimit� della sede di mancata consolidazione; -���sottoposti a chemioterapia, radioterapia o immunosoppressione.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Osigraft non fornisce alcuna resistenza biomeccanica e pertanto deve essere usato insieme a dispositivi per la fissazione interna od esterna, ove si richieda un iniziale meccanismo di stabilizzazione. Tuttavia, la fissazione esterna pu� non fornire immobilizzazione sufficiente.
Il movimento nella sede della mancata consolidazione pu� interrompere la guarigione.
L�esperienza tratta da studi clinici controllati � limitata alla stabilizzazione della frattura tibiale non rinsaldata mediante concomitante osteosintesi endomidollare.
Nella maggior parte dei casi, sono stati utilizzati chiodi endomidollari. L�uso di Osigraft non garantisce il risanamento n� esclude la possibilit� di ulteriori interventi chirurgici. Il materiale dislocatosi da un luogo di mancata consolidazione pu� causare l�ossificazione ectopica nei tessuti circostanti, con possibili complicanze.
Pertanto, Osigraft pu� solo essere somministrato nella sede del difetto sotto adeguato controllo visivo e prestando la massima attenzione.
Si deve prestare particolare attenzione ad evitare qualsiasi tipo di spandimento di Osigraft dovuto ad irrigazione e/o chiusura inadeguata dei tessuti circostanti o emostasi insufficiente. Nello studio sulla non-unione (pseudoartrosi) tibiale, effettuato dopo la somministrazione di Osigraft, sono stati evidenziati anticorpi contro la proteina OP-1 nel 66% dei pazienti.
L�analisi di questi anticorpi ha mostrato che il 9% aveva propriet� neutralizzanti.
Tuttavia, negli studi clinici non si � osservata alcuna associazione con gli esiti clinici o con gli eventi avversi .
Qualora si sospettasse un effetto indesiderato di origine immunologica o l�impianto risultasse inefficace, verificare l�eventuale presenza di una reazione immunitaria contro Osigraft effettuando le analisi atte ad evidenziare la presenza di anticorpi nel siero. Si sconsiglia l�uso ripetuto di Osigraft.
Gli studi effettuati con gli anticorpi anti-OP-1 hanno dimostrato un certo grado di reattivit� crociata con le proteine BMP strettamente correlate BMP-5 e BMP-6.
Gli anticorpi anti �OP-1 hanno la capacit� di neutralizzare l�attivit� biologica in vitro almeno di BMP-6.
Quindi, la ripetuta somministrazione di Osigraft potrebbe comportare il rischio di sviluppare un�autoimmunit� nei confronti delle proteine BMP endogene. L�impiego di Osigraft con un riempitivo osseo sintetico potrebbe provocare un aumento del rischio di infiammazione e infezione locale e, occasionalmente, migrazione dei materiali impiantati, pertanto � sconsigliabile.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Lo studio clinico che ha portato all�approvazione di Osigraft non includeva l�impiego di riempitivi ossei sintetici.
I risultati di farmacovigilanza postmarketing hanno indicato che l�uso combinato di Osigraft con un riempitivo osseo sintetico potrebbe provocare un aumento del rischio di infiammazione e infezione locale e, occasionalmente, migrazione dei materiali impiantati.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Sono stati condotti studi sugli animali che non possono escludere un�influenza degli anticorpi anti- OP-1 sullo sviluppo dell�embrione e del feto (vedere paragrafo 5.3).
In assenza di dati sui rischi a carico del feto associati allo sviluppo potenziale di anticorpi ad azione neutralizzante nei confronti della proteina OP-1, Osigraft non deve essere utilizzato in gravidanza ad eccezione dei casi in cui il potenziale beneficio giustifichi i rischi potenziali per il feto (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.3). Alle donne in et� fertile deve essere consigliato l�utilizzo di metodi contraccettivi efficaci per almeno 12 mesi dalla fine del trattamento.
Le donne in et� fertile devono informare il chirurgo della possibilit� di una gravidanza prima di sottoporsi al trattamento con Osigraft. Gli studi effettuati sugli animali hanno dimostrato l�escrezione nel latte di anticorpi anti-OP-1 di classe IgG.
Dal momento che l�IgG umana viene escreta nel latte materno e il rischio potenziale per il nascituro non � noto, l�allattamento deve essere sospeso durante il trattamento con Osigraft (vedere paragrafo5.3).
Non esistono dati sull�escrezione dell�eptotermin alfa nel latte materno.
Di conseguenza, Osigraft andr� somministrato in fase di allattamento solo se secondo il medico curante i benefici giustificano i rischi.
Si consiglia di sospendere l�allattamento dopo il trattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non pertinente.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Osigraft viene impiantato tramite una procedura chirurgica invasiva, come per esempio nel corso della riduzione a cielo aperto di una frattura.
Tra gli effetti indesiderati degli interventi di questo tipo, e non specificatamente connessi al prodotto, vi possono essere infezione della ferita, osteomielite, complicanze meccaniche del sostegno meccanico, ematoma, deiscenza, nausea, febbre e dolore.
L�incidenza di questi eventi osservata nel corso delle sperimentazioni � stata >10%.
Tuttavia, non sono state riscontrate differenze nell�incidenza degli effetti avversi rispetto ai pazienti che hanno ricevuto un innesto di osso autologo.
Fa eccezione il caso dell�osteomielite (infezione dell�osso) che ha mostrato un�incidenza statisticamente maggiore nel gruppo dei pazienti che hanno ricevuto un innesto di osso autologo. Nel corso delle sperimentazioni sono stati riportati i seguenti eventi indesiderati (>1/100, <1/10): eritema, sensibilit�, gonfiore nella sede dell�impianto e ossificazione eterotopica/miosite ossificante.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Proteine ossee morfogenetiche, codice ATC: M05BC02. E� un prodotto medicinale osteoinduttivo ed osteoconduttivo. Eptotermin alfa, il principio attivo, avvia la formazione ossea mediante l'induzione della differenziazione cellulare nelle cellule del mesenchima, attirate alla sede dell'impianto dal midollo osseo, dal periostio e dal muscolo.
Una volta legatosi alla superficie cellulare, il principio attivo induce una cascata di eventi cellulari che portano alla formazione di condroblasti ed osteoblasti, i quali assolvono una funzione cruciale nel processo di formazione ossea.
La matrice di collagene � insolubile e consiste di particelle con dimensioni fra 75 e 425�m.
In tal modo si fornisce un'appropriata impalcatura bioriassorbibile per i processi, indotti dal principio attivo, di proliferazione e differenziazione delle cellule che necessitano di un ancoraggio, e per gli eventi cellulari, sempre indotti dal principio attivo, che avvengono all'interno della matrice di collagene.
La matrice � inoltre osteoconduttiva e consente la crescita ossea dal tessuto osseo sano circostante verso l'area interna che ne difetta. Il nuovo osso cos� formatosi risulta meccanicamente e radiograficamente paragonabile al normale tessuto osseo.
Il nuovo osso si rimodella in modo naturale con la formazione dell�osso corticale e la generazione degli elementi midollari.
Tuttavia, l�uso di Osigraft non � garanzia di risanamento e potranno risultare necessari ulteriori interventi chirurgici. Lo studio clinico pilota sulla mancata consolidazione tibiale ha paragonato Osigraft all�innesto di osso autologo con un parametro primario di efficacia a 9 mesi post-trattamento.
Gli esiti clinici relativi al dolore ed alla capacit� di sostenere il carico erano simili al gruppo di controllo con l�innesto di osso autologo (successo dell�81% nel gruppo Osigraft, successo del 77% nel gruppo dell�innesto di osso autologo).
I risultati radiografici nel gruppo trattato con Osigraft erano leggermente inferiori a quelli del gruppo di controllo con innesto di osso autologo (rispettivamente il 68% e il 79%).

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Non vi sono dati sulla farmacocinetica del principio attivo nell�uomo.
Tuttavia, i risultati degli studi condotti su animali utilizzando Osigraft dimostrano come il principio attivo eptotermin alfa quasi non sia rilevabile a livello sistemico.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Si sono eseguiti studi monodose e con somministrazione ripetuta su svariati modelli animali (ratti, cani, primati).
I risultati di questi studi non hanno portato ad effetti inattesi o sistemici di tossicit� durante il periodo di osservazione e dopo la somministrazione. In uno studio a 2 anni con impianto sottocutaneo praticato nei ratti � stata osservata, come previsto, la formazione di osso eterotopico.
Il sarcoma pure osservato � stato associato alla prolungata presenza dell�osso eterotopico.
Questo effetto, conosciuto come carcinogenicit� allo stato solido, � stato osservato frequentemente nei ratti in cui si sono impiantati materiali solidi (plastica o metallo) in sede sottocutanea. L�ossificazione eterotopica avviene frequentemente nell�uomo dopo trauma accidentale o chirurgico.
Pu� anche insorgere dopo l�uso (vedere paragrafo 4.8, Effetti indesiderati).
Tuttavia, l�ossificazione eterotopica non � associata a sarcoma nell�uomo. L�effetto degli anticorpi anti-OP-1 sul processo di guarigione ossea � stato studiato nei cani nel caso di due difetti ossei delle ossa lunghe trattate con ripetuti impianti.
I risultati degli esami radiologici ed istologici di questo studio non clinico hanno dimostrato una guarigione ossea con l�esposizione iniziale e ripetuta nello stesso animale.
Sono stati evidenziati anticorpi contro la proteina OP-1 e collagene osseo bovino di tipo 1 dopo entrambe le esposizioni; il picco di concentrazione di anticorpi era pi� alto dopo il secondo impianto.
I livelli anticorpali sono diminuiti verso il livello base durante il periodo di follow-up. Sono stati effettuati degli studi controllati sugli effetti dell�esposizione all�eptotermin alfa sullo sviluppo pre- e postnatale su modelli di coniglio.
Dapprima � stata somministrata eptotermin alfa con adiuvante di Freund per via sottocutanea con dosi di richiamo dopo 14 e 28 giorni.
Si sono prelevati campioni di sangue e di latte a intervalli regolari, che sono stati analizzati utilizzando un test di immunoassorbimento enzimatico in fase solida (ELISA).
Si sono sviluppati livelli rilevabili di anticorpi IgG e IgM nei confronti dell�eptotermin alfa che sono stati evidenziati nel siero di tutti gli animali adulti esposti.
I livelli degli anticorpi sviluppati nei confronti dell�eptotermin alfa rilevati nel siero ricavato da sangue prelevato dal feto e dal cordone ombelicale corrispondevano a quelli del sangue materno.
Sono stati rilevati anticorpi negli adulti e nella prole durante la gestazione e l�allattamento.
Sono stati riscontrati titoli significativamente elevati di anticorpi anti-OP-1 di classe IgG nel latte per tutta la durata dello studio effettuato nella fase post-natale fino al giorno 28 di allattamento (vedere paragrafo 4.6). E� stato osservato un aumento statisticamente significativo di malformazioni fetali (malallineamento delle sternebre) nella cucciolata del gruppo OP-1.immunizzato.
In un altro studio si � osservata una differenza nell�aumento del peso corporeo nelle femmine adulte immunizzate tra il giorno 14 e il giorno 21 di allattamento rispetto agli animali del gruppo di controllo.
Il peso della prole nel gruppo trattato risultava inferiore rispetto a quello del gruppo di controllo durante il periodo di osservazione. Le implicazioni cliniche di tali osservazioni per l�uso nell�uomo del prodotto finito restano incerte.
(Vedere paragrafo 4.6 Gravidanza e allattamento).

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Collagene bovino (essiccato a vuoto).

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

In assenza di studi di comparabilit�, questo prodotto non deve essere mescolato con altri prodotti medicinali.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

18 mesi Utilizzare immediatamente il prodotto una volta ricostituito.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in frigorifero (2C - 8C) Tenere il blister nell�imballaggio esterno

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Osigraft viene fornito in una fiala di vetro (Tipo 1, borosilicato) contenente 1 g di polvere, sigillata con un tappo (gomma butile) e una protezione in alluminio. La confezione primaria viene mantenuta sterile all'interno di una vaschetta blister che comprende due vassoi di plastica e due coperchi(uno interno ed uno esterno). 1 flaconcino per confezione.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Ricostituzione con il solvente (non presente). Ciascuna fiala di Osigraft, prima dell'uso, va ricostituita con 2.3 ml di soluzione sterile di cloruro di sodio alla concentrazione di 9mg/ml (0,9% p/v).
Una quantit� idonea di soluzione sterile di cloruro di sodio per iniezione e il contenuto della fiala di Osigraft vanno trasferiti in una vaschetta sterile e miscelati con l�ausilio di una spatola o una curette sterili.
Dopo la ricostituzione, la sospensione monouso per l'impianto dovrebbe essere utilizzata immediatamente. Somministrazione Una volta ricostituito, Osigraft ha la consistenza di sabbia bagnata, il che facilita il suo impianto e la collocazione nella sede di difetto osseo. Smaltimento Qualsiasi prodotto non utilizzato o di rifiuto va smaltito in conformit� alle disposizioni locali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Howmedica International S.
de R.
L.
Division of Stryker Corporation Raheen Industrial Estate Raheen Limerick Irlanda Tel +353.61.498200 Fax +353.61.498247

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/01/179/001

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data della prima autorizzazione 17 Maggio 2001 Data dell�ultimo rinnovo dell�autorizzazione 17 Maggio 2006

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

MM/AAAA I

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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