Olanzapina Teva 5 mg
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Olanzapina Teva 5 mg compresse rivestite con film.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di olanzapina.
Eccipienti: Ogni compressa rivestita con film contiene 68,9 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa rivestita con film. Compressa rotonda, di colore bianco, biconvessa e con impressa la scritta “OL 2.5” su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Olanzapina è indicata per il trattamento della schizofrenia. Nei pazienti che hanno dimostrato risposta positiva al trattamento iniziale, il proseguimento della terapia con olanzapina consente di mantenere il miglioramento clinico. Olanzapina è indicata per il trattamento dell'episodio di mania da moderato a grave. Nei pazienti in cui l’episodio maniacale ha risposto al trattamento con olanzapina, l’olanzapina è indicata per la prevenzione dei nuovi episodi di malattia in pazienti con disturbo bipolare (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Schizofrenia: il dosaggio iniziale raccomandato di olanzapina è 10 mg al giorno. Episodio di mania: il dosaggio iniziale è 15 mg da somministrare in un'unica dose giornaliera in monoterapia o 10 mg al giorno in terapia combinata (vedere paragrafo 5.1). Prevenzione di nuovi episodi di malattia nel disturbo bipolare: il dosaggio iniziale raccomandato è 10 mg al giorno.
Nei pazienti che stanno ricevendo olanzapina per il trattamento dell’episodio maniacale, continuare la terapia allo stesso dosaggio per la prevenzione di nuovi episodi di malattia.
Se si verifica un nuovo episodio depressivo, maniacale, o misto, il trattamento con olanzapina deve essere continuato (ottimizzando la dose in base alle necessità), con una terapia supplementare per trattare i disturbi dell’umore, come clinicamente indicato. Durante il trattamento della schizofrenia, dell'episodio di mania e della prevenzione di nuovi episodi di malattia nel disturbo bipolare, in base alla condizione clinica del paziente il dosaggio giornaliero può successivamente essere aggiustato entro un intervallo di 5.20 mg.
L'incremento a una dose superiore al dosaggio inizialmente raccomandato è consigliato solo dopo un adeguato periodo di osservazione clinica e deve generalmente attuarsi ad intervalli di tempo non inferiori alle 24 ore. Olanzapina può essere somministrata indipendentemente dall'assunzione dei pasti poiché l'assorbimento non è influenzato dal cibo.
Quando si interrompe la somministrazione di olanzapina si deve prendere in considerazione una riduzione graduale della dose. Non c’è esperienza sull’uso nei bambini. Anziani: generalmente non è richiesto un dosaggio iniziale più basso (5 mg/die), anche se una riduzione della dose dovrebbe essere presa in considerazione nei pazienti di età pari o superiore ai 65 anni quando le situazioni cliniche lo consigliano (vedere anche paragrafo 4.4). Pazienti con insufficienza renale e/o epatica: in questi pazienti si deve prendere in considerazione un dosaggio iniziale più basso (5 mg).
In caso di insufficienza epatica di grado moderato (cirrosi di classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh), il dosaggio iniziale è di 5 mg ed ogni incremento di dose deve essere effettuato con cautela. Variazioni posologiche legate al sesso del paziente: di solito, non è necessario apportare variazioni alla dose iniziale ed all’intervallo di dosaggio per pazienti di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile. Pazienti fumatori: di solito, non è necessario apportare variazioni alla dose iniziale ed all’intervallo di dosaggio nei fumatori rispetto ai non fumatori. Quando sono presenti più fattori in grado di rallentare il metabolismo (pazienti di sesso femminile, anziani, non fumatori), si deve considerare la possibilità di diminuire la dose iniziale.
L'aumento di dosaggio, quando necessario, deve essere effettuato con cautela in questi pazienti. (Vedere anche paragrafi 4.5 e 5.2).

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Pazienti a rischio noto di glaucoma ad angolo chiuso.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Molto raramente è stata riportata iperglicemia e/o lo sviluppo o un aggravamento di un diabete occasionalmente associato a chetoacidosi o coma, inclusi alcuni casi ad esito fatale.
Sono stati descritti alcuni casi in cui un precedente aumento della massa corporea poteva costituire un fattore predisponente.
Nei pazienti diabetici e nei pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo della malattia diabetica è particolarmente consigliabile un monitoraggio clinico appropriato. In studi clinici controllati verso placebo sono state osservate alterazioni indesiderate nei lipidi nei pazienti trattati con olanzapina (vedere paragrafo 4.8).
Le alterazioni lipidiche devono essere trattate in modo adeguato dal punto di vista clinico. Quando olanzapina è interrotta bruscamente sono stati riportati molto raramente (< 0,01 %) sintomi acuti come sudorazione, insonnia, tremore, ansietà, nausea o vomito.
Quando si sospende il trattamento con olanzapina deve essere considerata una graduale riduzione della dose. Malattie concomitanti: anche se olanzapina ha dimostrato attività anticolinergica in vitro, l’esperienza durante studi clinici ha rivelato una bassa incidenza di effetti ad essa correlati.
Tuttavia, in considerazione della scarsa esperienza clinica con olanzapina in pazienti con malattie concomitanti, si consiglia cautela nella prescrizione a pazienti con ipertrofia prostatica, ileo paralitico e patologie correlate. Nei pazienti con malattia di Parkinson non è raccomandato l’uso di olanzapina nel trattamento della psicosi indotta da agonisti della dopamina.
Durante gli studi clinici, il peggioramento della sintomatologia Parkinsoniana e le allucinazioni sono state riferite più comunemente e più frequentemente con olanzapina che con placebo (vedere anche paragrafo 4.8), ed olanzapina non è stata più efficace del placebo nel trattamento dei sintomi psicotici.
In questi studi, era richiesto che in fase iniziale i pazienti fossero mantenuti stabili con la più bassa dose efficace di farmaci anti-Parkinson (agonisti della dopamina) e che questo trattamento anti-Parkinson rimanesse lo stesso per farmaci e dosaggi impiegati per tutta la durata dello studio.
Olanzapina era somministrata inizialmente a dosi di 2,5 mg al giorno e la dose modificata fino ad un massimo di 15 mg al giorno in base al giudizio dell’investigatore. Olanzapina non è autorizzata per il trattamento delle psicosi e/o disturbi comportamentali correlati a demenza e non è raccomandata per questo particolare gruppo di pazienti a causa di un aumento della mortalità e del rischio di eventi avversi cerebrovascolari (EACV).
In studi clinici controllati con placebo (di durata di 6.12 settimane) su pazienti anziani (età media 78 anni) con sintomatologia psicotica e/o disturbi comportamentali correlati alla demenza, c’è stato un aumento dell’incidenza di decessi due volte superiore tra i pazienti in trattamento con olanzapina rispetto ai pazienti trattati con placebo (rispettivamente 3,5%vs 1,5 %).
La più alta incidenza di decessi non è risultata associata alla dose di olanzapina (dose giornaliera media di 4,4 mg) o alla durata del trattamento.
I fattori di rischio che possono predisporre questa popolazione di pazienti ad un aumento di mortalità comprendono l’età superiore ai 65 anni, la disfagia, la sedazione, la malnutrizione e la disidratazione, le malattie polmonari (ad es.
polmonite anche ab ingestis) o l’uso concomitante di benzodiazepine.
Comunque, l’incidenza di decessi è stata più alta nei pazienti trattati con olanzapina rispetto ai pazienti trattati con placebo indipendentemente da questi fattori di rischio. Negli stessi studi clinici, sono stati riportati eventi avversi cerebrovascolari (EACV, ad es.
ictus, attacco ischemico transitorio (TIA)), alcuni dei quali fatali.
Nei pazienti trattati con olanzapina rispetto ai pazienti trattati con placebo (rispettivamente 1,3%e 0,4%) è stato riscontrato un aumento 3 volte superiore di EACV.
Tutti i pazienti trattati con olanzapina e placebo che hanno presentato EACV avevano fattori di rischio preesistenti.
L’età superiore ai 75 anni e la demenza vascolare/mista sono stati identificati come fattori di rischio per la comparsa di EACV in corso di trattamento con olanzapina.
L’efficacia di olanzapina non è stata stabilita in questi studi. Durante il trattamento antipsicotico, il miglioramento della condizione clinica del paziente si osserva dopo un periodo che può variare da parecchi giorni ad alcune settimane.
Durante questo intervallo di tempo i pazienti devono essere attentamente monitorati. Frequentemente sono stati osservati aumenti transitori ed asintomatici delle transaminasi epatiche, alanina transferasi (ALT) ed aspartato transferasi (AST), specie nelle fasi iniziali del trattamento.
Si consiglia cautela in pazienti con ALT e/o AST elevate, in pazienti con segni e sintomi di insufficienza epatica, in pazienti con preesistenti situazioni associate ad una limitata riserva funzionale epatica, così come nei casi di trattamento concomitante con farmaci potenzialmente epatotossici.
In presenza di valori elevati di ALT e/o AST durante la terapia con olanzapina, devono essere effettuati controlli periodici e deve essere tenuta presente la possibilità di una riduzione del dosaggio.
Nei casi in cui sia stata emessa diagnosi di epatite (intesa come danno epatocellulare, colestatico, o di entrambi), il trattamento con olanzapina deve essere sospeso. Come per altri farmaci neurolettici, si consiglia cautela nei pazienti con leucopenia e/o neutropenia di qualsiasi origine, nei pazienti che assumono farmaci notoriamente in grado di causare neutropenia, nei pazienti con anamnesi di mielotossicità/mielodepressione su base iatrogena, nei pazienti con mielodepressione dovuta ad una malattia concomitante, a radioterapia od a chemioterapia ed infine nei pazienti con situazioni di ipereosinofilia o con malattia mieloproliferativa.
La neutropenia è stata riportata frequentemente quando olanzapina e valproato sono somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.8). Esistono dati limitati sulla co-somministrazione con litio e valproato (vedere paragrafo 5.1).
Anche se è stato effettuato uno studio di farmacocinetica (vedere paragrafo 4.5), non ci sono dati clinici disponibili sulla terapia combinata di olanzapina e carbamazepina. Sindrome Maligna da Neurolettici (SMN): la SMN è una condizione potenzialmente a rischio di vita associata al trattamento antipsicotico.
Rari casi, riferiti come SMN, sono stati segnalati anche con l’impiego di olanzapina.
Le manifestazioni cliniche della SMN sono iperpiressia, rigidità muscolare, alterazione dello stato mentale e instabilità del sistema nervoso autonomo (irregolarità del polso o della pressione sanguigna, tachicardia, diaforesi ed aritmia cardiaca).
Ulteriori manifestazioni possono comprendere un aumento della creatininfosfochinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) ed insufficienza renale acuta.
Se un paziente presenta segni e sintomi indicativi di una SMN, o presenta una inspiegabile febbre elevata senza altre manifestazioni cliniche della SMN, tutti i farmaci antipsicotici, olanzapina inclusa, devono essere sospesi. Olanzapina deve essere usata con cautela in pazienti con anamnesi di convulsioni o che sono soggetti a fattori che possono abbassare la soglia epilettica.
In questi pazienti, trattati con olanzapina, la comparsa di crisi epilettiche è stata riscontrata raramente.
Nella maggioranzadi questi casi, le crisi epilettiche o i fattori di rischio per la comparsa di epilessia erano descritti nell’anamnesi. Discinesia tardiva: negli studi di confronto della durata di un anno o meno, il trattamento con olanzapina ha determinato un’incidenza inferiore, statisticamente significativa, di discinesie tardive indotte dal trattamento.
Comunque, il rischio di discinesia tardiva aumenta con il trattamento a lungo termine; pertanto se i segni o i sintomi della discinesia tardiva si manifestano in un paziente in trattamento con olanzapina, si deve prendere in considerazione una riduzione del dosaggio o la sospensione del farmaco.
Tali manifestazioni sintomatologiche possono temporaneamente peggiorare o addirittura insorgere dopo la sospensione del trattamento. A causa degli effetti primari di olanzapina sul sistema nervoso centrale si raccomanda cautela quando il farmaco viene assunto contemporaneamente ad alcool e ad altri farmaci ad azione centrale.
Poiché olanzapina dimostra di possedere in vitro un’attività dopamino-antagonista, il farmaco può antagonizzare gli effetti di agonisti dopaminergici diretti e indiretti. In studi clinici con olanzapina effettuati su pazienti anziani è stata talvolta osservata ipotensione posturale.
Come per altri antipsicotici, si raccomanda di controllare periodicamente la pressione sanguigna in pazienti di oltre 65 anni di età. Negli studi clinici, in pazienti trattati con olanzapina i prolungamenti clinicamente significativi dell’intervallo QT corretto (intervallo QT corretto secondo Fridericia – QTcF - ≥ 500 millisecondi (msec) in qualsiasi momento dopo la misurazione del valore basale in pazienti con valore basale di QTcF < 500 msec) sono risultati infrequenti (0,1% -1%), senza differenze importanti negli eventi cardiaci associati rispetto ai controlli con placebo.
Comunque, come per altri antipsicotici, si consiglia cautela quando olanzapina viene prescritta insieme con farmaci notoriamente in grado di determinare un aumento dell’intervallo QT corretto, specie nel soggetto anziano, nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo, insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, ipopotassiemia o ipomagnesemia. Molto raramente (< 0,01 %) è stata riportata una associazione temporale del trattamento con olanzapina e il tromboembolismo venoso.
Non è stata stabilita una relazione causale tra il verificarsi del tromboembolismo venoso ed il trattamento con olanzapina.
Comunque, dal momento che pazienti con schizofrenia si presentano spesso con fattori di rischio acquisiti per il tromboembolismo venoso (VTE), devono essere identificati tutti i fattori di rischio possibili del VTE come ad esempio l’immobilizzazione dei pazienti e adottate misure preventive. Lattosio: le compresse rivestite con film di Olanzapina Teva contengono lattosio.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di carenza da Lapp lattasi o di malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Nei pazienti che ricevono prodotti medicinali che possono causare depressione del sistema nervoso centrale si deve usare cautela. Potenziali interazioni che riguardano olanzapina: dal momento che olanzapina è metabolizzato dal CYP1A2, le sostanze che possono specificatamente indurre o inibire questo isoenzima possono influenzare la farmacocinetica di olanzapina. Induzione del CYP1A2: il metabolismo di olanzapina può essere accelerato dal fumo e dalla carbamazepina, che possono portare ad una riduzione delle concentrazioni di olanzapina.
È stato osservato solo un incremento da lieve a moderato nella clearance di olanzapina.
Le conseguenze sul piano clinico sono verosimilmente limitate, ma si raccomanda un monitoraggio clinico e se necessario può essere preso in considerazione un aumento del dosaggio di olanzapina (vedere paragrafo 4.2). Inibizione del CYP1A2: è stato dimostrato che la fluvoxamina, uno specifico inibitore dell’attività del CYP1A2, inibisce significativamente il metabolismo di olanzapina.
Dopo somministrazione di fluvoxamina l’incremento medio della Cmax di olanzapina è stato del 54% nelle donne non fumatrici e del 77% nei maschi fumatori, mentre l’incremento medio dell’AUC di olanzapina è stato, rispettivamente, del 52% nelle donne non fumatrici e del 108% nei maschi fumatori.
Nei pazienti che stanno usando fluvoxamina o un qualsiasi altro inibitore del CYP1A2, così come ciprofloxacina, il trattamento con olanzapina dovrebbe iniziare a dosi più basse.
Se si inizia un trattamento con un inibitore del CYP1A2, deve essere valutata una riduzione del dosaggio di olanzapina. Diminuita biodisponibilità: il carbone attivo riduce la biodisponibilità di olanzapina per via orale del 50- 60%e deve essere preso almeno 2 ore prima o dopo olanzapina. La fluoxetina (un inibitore del CYP2D6), dosi singole di un antiacido (alluminio, magnesio) o di cimetidina non influenzano significativamente la farmacocinetica di olanzapina. Potenziale capacità di olanzapina di influire su altri prodotti medicinali: olanzapina può opporsi agli effetti di agonisti dopaminergici diretti e indiretti. Olanzapina non inibisce in vitro i principali isoenzimi del CYP450 (ad esempio 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Pertanto non c’è da aspettarsi nessuna particolare interazione come verificato dagli studi in vivo in cui non fu trovata alcuna inibizione del metabolismo delle seguenti sostanze attive: antidepressivo triciclico (rappresentante per lo più la via CYP2D6), warfarin (CYP2C9), teofillina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 e 2C19). Olanzapina non ha mostrato interazione farmacologica quando somministrata contemporaneamente a litio o a biperidene. Il monitoraggio terapeutico dei livelli plasmatici di valproato non ha indicato che sia richiesto un aggiustamento della dose di valproato dopo la contemporanea somministrazione di olanzapina.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non esistono studi adeguati e ben controllati su donne in stato di gravidanza.
Le pazienti devono essere avvertite sulla necessità di informare il proprio medico in caso di gravidanza in atto o programmata in corso di trattamento con olanzapina.
Tuttavia, poiché l’esperienza nell’uomo è limitata, olanzapina deve essere usata in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica un potenziale rischio per il feto. Molto raramente sono state effettuate segnalazioni spontanee di tremore, ipertonia, letargia e sonnolenza nei nati da madri che avevano assunto olanzapina durante il terzo trimestre di gravidanza. In uno studio effettuato su donne sane durante il periodo di allattamento al seno, olanzapina è stata eliminata nel latte materno.
Allo steady state l’esposizione media del lattante (in mg/kg) è stata valutata essere l’1,8%della dose materna di olanzapina (in mg/kg). Le pazienti devono essere avvertite di non allattare al seno mentre sono in terapia con olanzapina.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Dal momento che olanzapina può provocare sonnolenza e capogiro, i pazienti devono essere informati che occorre cautela nel fare uso di macchinari, inclusi i veicoli a motore.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Classificazione della frequenza: Molto comune (≥1/10)Comune (≥1/100, <1/10)Non comune (≥1/1-000, <1/100) Raro (≥1/10-000, <1/1-000)Molto raro (<1/10-000), non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati disponibili) Effetti indesiderati molto comuni riscontrati nei pazienti trattati con olanzapina durante gli studi clinici, sono stati la sonnolenza e l'aumento ponderale. In studi clinici su pazienti anziani con demenza, il trattamento con olanzapina è stato associato con una più alta incidenza di decessi ed eventi avversi cerebrovascolari rispetto al placebo (vedere anche paragrafo 4-4).In questo gruppo di pazienti effetti indesiderati molto comuni associati con l’uso di olanzapina sono stati i disturbi della deambulazione e le cadute.
Comunemente sono stati osservati polmonite, aumento della temperatura corporea, letargia, eritema, allucinazioni visive ed incontinenza urinaria. In studi clinici su pazienti con psicosi iatrogena (agonisti della dopamina) associata a malattia di Parkinson,il peggioramento della sintomatologia Parkinsoniana e le allucinazioni sono state riferite molto comunementee con maggior frequenza che con placebo. In uno studio clinico in pazienti con mania bipolare, la terapia combinata di valproato ed olanzapina ha determinato un'incidenza di neutropenia del 4,1%; gli elevati livelli plasmatici di valproato potrebbero essereun potenziale fattore contribuente.
Olanzapina somministrata con litio o valproato ha dato luogo ad un'aumentata incidenza di tremore, secchezza delle fauci, aumento dell'appetito ed aumento di peso.
Comunemente è stato riportato anche disturbo del linguaggio.
Durante il trattamento con olanzapina in associazione a litio o valproato, in caso di trattamento acuto (fino a 6 settimane) si è verificato un aumento ≥7% del peso corporeo iniziale nel 17,4% dei pazienti.
Nei pazienti con disturbo bipolare il trattamento a lungo termine con olanzapina (fino a 12 mesi) per la prevenzione di nuovi episodi di malattia è stato associato ad un aumento ≥ 7% del peso corporeo iniziale nel 39,9% dei pazienti. La seguente tabella degli effetti indesiderati si basa sul rapporto degli eventi avversi e sugli esami di laboratorio effettuati durante studi clinici. 

Patologie del sistema emolinfopoieticoComuni: Eosinofilia.
Disturbi del metabolismo e della nutrizioneMolto comuni: Aumento di peso.Comuni: Aumento dell’appetito.
Livelli di glucosio aumentati (vedere nota 1 più avanti).
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Livelli di colesterolo aumentati.
Patologie del sistema nervosoMolto comuni: Sonnolenza.Comuni:Capogiro, acatisia, parkinsonismo, discinesia (vedere nota 2 più avanti).
Patologie cardiacheNon comuni: Bradicardia con o senza ipotensione o sincope, prolungamento dell’intervallo di QT (vedere anche paragrafo 4-4).
Patologie vascolariComuni: Ipotensione ortostatica.
Patologie gastrointestinaliComuni: Lievi,transitori effetti anticolinergici comprendenti la stipsi e la secchezza delle fauci
Patologie epatobiliari


 

Comuni: Aumenti transitori ed asintomatici delle transaminasi epatiche (ALT e AST), specie nelle fasiiniziali del trattamento (vedere anche paragrafo 4-4).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoNon comuni: Reazione di fotosensibilità.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneComuni:Astenia, affaticamento, edema.
Esami diagnosticiMolto comuni: Aumentati livelli di prolattinemia, sebbene le manifestazioni cliniche associate (ad es.
ginecomastia, galattorrea, ingrossamento della ghiandola mammaria) siano state rare.
Nella maggior partedei pazienti, i livelli sono tornati ai valori normali senza interrompere il trattamento.Non comuni: Aumento della creatinfosfochinasi.

  1In studi clinici con olanzapina in oltre 5-000 pazienti con livelli di glucosio basali non a digiuno≤7,8 mmol/l, l’incidenza dei livelli plasmatici di glucosio non a digiuno ≥11 mmol/l (indicativi di un diabete)è risultata dell’1,0%, in confronto allo 0,9% ottenuto con placebo.
L’incidenza dei livelli plasmatici di glucosio non a digiuno ≥8,9 mmol/l ma < 11 mmol/l (indicativi di una iperglicemia) è risultata del 2,0%, inconfronto all’1,6 % ottenuto con placebo.
L’iperglicemia viene riportata anche come evento spontaneo molto raro (<0,01%). 2In studi clinici, l’incidenza di Parkinsonismo e distonia nei pazienti trattati con olanzapina è stata numericamente più alta, ma non significativamente diversa da un punto di vista statistico nei confronti del placebo.
I pazienti trattati con olanzapina hanno presentato un’incidenza più bassa di Parkinsonismo, acatisiae distonia rispetto ai pazienti trattati con dosi frazionate di aloperidolo.
In mancanza di dettagliate informazioni anamnestiche relative alla presenza di disturbi del movimento acuti e tardivi di natura extrapiramidale, al momento non è possibile concludere che olanzapina determini una minore comparsa di discinesia tardiva e/o di altre sindromi extrapiramidali ad insorgenza tardiva. La seguente tabella degli effetti indesiderati si basa sulle segnalazioni spontanee dopo commercializzazione. 

Patologie del sistema emolinfopoieticoRari: Leucopenia.Molto rari: Trombocitopenia, neutropenia.
Disturbi del sistema immunitarioMolto rari: Reazione allergica (ad esempio reazione anafilattoide, angioedema, prurito od orticaria).
Disturbi del  metabolismo e della nutrizioneMolto rari: Molto raramente è stata riportata iperglicemia e/o lo sviluppo o un aggravamento di un diabete occasionalmente associato a chetoacidosi o coma, inclusi alcuni casi ad esito fatale (vedere anche alla nota 1 sopra riportata ed al paragrafo 4-4).
Ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia ed ipotermia.
Patologie del sistema nervosoRari: In pazienti trattati con olanzapina sono state riscontrate raramente crisi epilettiche.
Nella maggior parte di questi casi, le crisi epilettiche od i fattori di rischio per la comparsa di epilessia erano riportati nell’anamnesi.Molto rari: Casi riferiti come Sindrome Maligna da Neurolettici (SMN), sono stati riportati anche con l’impiego di olanzapina.
(vedere anche paragrafo 4-4).
Parkinsonismo, distonia (incluso movimento degli occhi) e discinesia tardiva sono stati segnalati molto raramente con olanzapina.
olanzapina è interrottabruscamente sono stati riportati molto raramente sintomi acuti come sudorazione, insonnia, tremore, ansietà, nausea o vomito.
Patologie cardiacheMolto rari: Prolungamento dell’intervallo QTc, tachicardia/fibrillazione ventricolare e morte improvvisa(vedere anche paragrafo 4-4).
Patologie vascolariMolto rari: Tromboembolismo (comprendente l’embolia polmonare e la trombosi venosa profonda).
Patologie gastrointestinaliMolto rari: Pancreatite.
Patologie epatobiliari


 

Molto rari: Epatite.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoMolto rari: Rabdomiolisi.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoRari: Eruzione cutanea.Molto rari: Alopecia.
Patologie renali e urinarieMolto rari: Difficoltà ad iniziare la minzione.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammellaMolto rari: Priapismo.
Esami diagnosticiAumento delle transaminasi.Molto rari: Aumento della fosfatasi alcalina.
Aumento della bilirubina totale.

  

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Segni e sintomi Sintomi molto frequenti da sovradosaggio (con incidenza > 10 %) comprendono tachicardia, agitazione/aggressività, disartria, manifestazioni extrapiramidali di vario tipo ed una riduzione del livello di coscienza variabile dalla sedazione al coma. Altre sequele del sovradosaggio clinicamente importanti comprendono delirio, convulsione, coma, possibile sindrome maligna da neurolettici, depressione respiratoria, aspirazione, ipertensione od ipotensione, aritmie cardiache (< 2%dei casi di sovradosaggio) ed arresto cardiorespiratorio.
Esiti fatali sono stati riportati per sovradosaggi acuti così bassi come con 450 mg, ma è stata riportata anche sopravvivenza dopo sovradosaggio acuto con 1.500 mg. Trattamento del sovradosaggio Non esiste un antidoto specifico per olanzapina.
Non è consigliata l’induzione del vomito.
Può essere indicato seguire le procedure standard per il trattamento del sovradosaggio (ad esempio lavaggio gastrico, somministrazione di carbone attivo).
La contemporanea somministrazione di carbone attivo riduce la biodisponibilità orale di olanzapina del 50-60%. In base al quadro clinico deve essere effettuato un trattamento sintomatico ed un monitoraggio delle funzioni vitali, comprendenti il trattamento dell’ipotensione e del collasso circolatorio ed il mantenimento della funzione respiratoria.
Non usare adrenalina, dopamina, od altri agenti simpaticomimetici con attività beta- agonista poiché la stimolazione dei recettori beta può determinare un peggioramento dello stato ipotensivo.
È necessario monitorare l'attività cardiovascolare per riconoscere eventuali aritmie.
Il monitoraggio ed un'accurata sorveglianza medica devono continuare fino alla guarigione del paziente.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: antipsicotici: diazepine, oxazepine e tiazepine, codice ATC: N05AH03 Olanzapina è un agente antipsicotico, antimaniacale e stabilizzante dell’umore dotato di un ampio profilo farmacologico su numerosi sistemi recettoriali. In studi pre-clinici, olanzapina ha dimostrato di possedere uno spettro di affinità (Ki < 100 nM) per i recettori della serotonina 5.HT2A/2C, 5.HT3, 5.HT6; della dopamina D1, D2, D3, D4, D5; per i recettori colinergici di tipo muscarinico (m1.m5); per quelli adrenergici 1 ed istaminici H1.
Studi comportamentali negli animali con olanzapina hanno indicato un antagonismo serotoninergico, dopaminergico e colinergico, che conferma il profilo di affinità recettoriale sopra descritto.
Olanzapina ha dimostrato sia in vitro che in vivo una maggiore affinità per i recettori serotoninergici 5.HT2 rispetto a quelli dopaminergici D2.
Studi elettrofisiologici hanno dimostrato che olanzapina riduce selettivamente l’attività dei neuroni dopaminergici mesolimbici (A10), mentre ha scarso effetto sui circuiti striatali (neuroni A9) coinvolti nella funzione motoria.
Olanzapina ha ridotto la risposta nel comportamento di evitamento condizionato (test predittivo dell’attività antipsicotica) a dosaggi inferiori a quelli capaci di indurre catalessia (test predittivo di effetti collaterali di tipo motorio).
Diversamente da altri agenti antipsicotici, olanzapina aumenta la risposta in un test “ansiolitico”. In uno studio PET (tomografia ad emissioni di positroni) condotto su volontari sani con dosi singole per via orale (10 mg), olanzapina ha dimostrato un grado di affinità per i recettori 5HT2A superiore a quello dei recettori dopaminergici D2.
Inoltre, uno studio con tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone (SPECT) condotto su pazienti schizofrenici ha dimostrato che i pazienti che rispondono ad olanzapina mostrano un blocco dei recettori striatali D2 di minor grado rispetto ai pazienti che rispondono ad alcuni altri antipsicotici ed al risperidone, e paragonabile a quello dei pazienti che rispondono alla clozapina. In studi clinici controllati, 2 verso placebo e 2 verso un comparatore attivo condotti su oltre 2.900 pazienti schizofrenici che presentavano sintomatologia sia positiva che negativa, olanzapina si è dimostrata statisticamente superiore nel migliorare sia i sintomi positivi che quelli negativi. In uno studio comparativo internazionale, in doppio cieco, sulla schizofrenia, sulle manifestazioni schizoaffettive e disturbi correlati, che comprendeva 1.481 pazienti con associati sintomi depressivi di diversa gravità (con punteggio medio di 16,6 rilevato all’inizio dello studio secondo la scala di valutazione per la depressione di Montgomery-Asberg), un’analisi prospettica secondaria della variazione del punteggio dell’umore tra l’inizio e la fine dello studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo (p = 0,001) ottenuto con olanzapina (-6,0) rispetto a quello osservato con aloperidolo (-3,1). In pazienti con mania od episodio misto di disturbo bipolare, olanzapina ha dimostrato un'efficacia superiore sia al placebo che al valproato nel ridurre i sintomi della mania per oltre 3 settimane.
Olanzapina ha dimostrato anche risultati di efficacia comparabili ad aloperidolo in termini di rapporto dei pazienti che hanno conseguito una remissione sintomatica della mania e della depressione dopo 6 e 12 settimane.
In uno studio di terapia combinata su pazienti trattati con litio o valproato per un minimo di 2 settimane, l'aggiunta di 10 mg di olanzapina (terapia combinata con litio o valproato) è stata superiore nel determinare una riduzione dei sintomi della mania dopo 6 settimane rispetto alla monoterapia con litio o valproato. In uno studio di 12 mesi sulla prevenzione di nuovi episodi di malattia in pazienti con episodio maniacale che avevano conseguito la remissione con olanzapina e che poi erano stati randomizzati ad olanzapina o placebo, olanzapina ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa rispetto al placebo all’endpoint primario utile per la valutazione di nuovi episodi bipolari.
Olanzapina ha dimostrato inoltre un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo in termini di insorgenza sia di nuovo episodio maniacale che di nuovo episodio depressivo. In un secondo studio di 12 mesi sulla prevenzione di nuovi episodi di malattia in pazienti con episodio maniacale che avevano conseguito la remissione con una terapia combinata di olanzapina e litio e che erano stati successivamente randomizzati ad olanzapina o litio in monoterapia, olanzapina è risultata statisticamente non inferiore al litio all’endpoint primario utile per la valutazione di nuovi episodi bipolari (olanzapina 30,0 %, litio 38,3 %; p = 0,055). In uno studio di 18 mesi in pazienti con episodio maniacale o misto stabilizzati con una terapia combinata di olanzapina e uno stabilizzatore dell’umore (litio o valproato), la terapia a lungo termine con associazione di olanzapina e litio o valproato non è risultata superiore in modo statisticamente significativo alla monoterapia con litio o valproato nel ritardare l’insorgenza di nuovi episodi bipolari, definiti sulla base di criteri diagnostici.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Olanzapina è ben assorbita dopo somministrazione orale, raggiungendo concentrazioni di picco plasmatico entro 5.8 ore.
L’assorbimento non è influenzato dall’assunzione di cibo.
La biodisponibilità assoluta conseguente alla somministrazione endovenosa non è stata determinata. Olanzapina viene metabolizzata nel fegato principalmente attraverso processi di coniugazione e di ossidazione.
Il principale metabolita circolante è il 10.N-glicuronide, che non supera la barriera emato- encefalica.
I citocromi P450-CYP1A2 e P450-CYP2D6 contribuiscono alla formazione dei metaboliti N- demetilato e 2.idrossimetilato, entrambi i quali dimostrano minore attività farmacologica in vivo, rispetto all’olanzapina, negli studi su animali.
L'attività farmacologica predominante viene esercitata dalla molecola di olanzapina non metabolizzata.
Dopo somministrazione orale, l’emivita media di eliminazione di olanzapina in volontari sani varia in funzione dell’età e del sesso. L’emivita media nei volontari sani anziani (> 65 anni) risulta aumentata (51,8 ore rispetto a 33,8 ore) e la clearance ridotta (17,5 verso 18,2 l/ora) rispetto ai soggetti non anziani.
L’intervallo di variabilità dei parametri cinetici negli anziani è simile a quello riscontrabile nei non anziani.
In 44 pazienti schizofrenici di età superiore a 65 anni, dosaggi giornalieri da 5 a 20 mg non hanno causato nessun particolare profilo di reazioni avverse. L’emivita media nelle femmine risulta in una certa misura prolungata rispetto ai maschi (36,7 verso 32,3 ore) e la clearance risulta ridotta (18,9 verso 27,3 l/ora).
Ciò nonostante olanzapina (5.20 mg) ha dimostrato lo stesso profilo di sicurezza in pazienti di sesso femminile (n = 467) e di sesso maschile (n = 869). In pazienti con funzionalità renale ridotta (clearance della creatinina < 10 ml/min), non si è riscontrata una differenza significativa nell’emivita media di eliminazione (37,7 contro 32,4 ore) e nella clearance (21,2 contro 25,0 l/ora) rispetto ai soggetti sani.
Comunque, uno studio sull’equilibrio di massa ha dimostrato che circa il 57 % dell’olanzapina radiomarcata viene escreta con le urine, principalmente in forma metabolizzata. In soggetti fumatori con lieve alterazione epatica, l’emivita media di eliminazione risulta aumentata (39,3 ore) e la clearance del farmaco ridotta (18,0 l/ora), similmente a quanto riscontrabile in soggetti sani non fumatori (rispettivamente 48,8 ore e 14,1 l/ora). In soggetti non fumatori, rispetto a soggetti fumatori (maschi e femmine), l’emivita media di eliminazione risulta aumentata (38,6 contro 30,4 ore) e la clearance ridotta (18,6 contro 27,7 l/ora). La clearance plasmatica di olanzapina risulta essere più bassa negli anziani rispetto ai giovani, nei soggetti di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile e nei non-fumatori rispetto ai fumatori.
Tuttavia, l’influenza di fattori quali l’età, il sesso o il fumo sulla clearance e sull’emivita plasmatica di olanzapina è minima in confronto all’intervallo di variabilità riscontrabile nella popolazione. In uno studio su soggetti caucasici, giapponesi e cinesi, non sono state riscontrate differenze nei parametri farmacocinetici tra le tre popolazioni. A concentrazioni sieriche variabili da 7 a 1.000 ng/ml, olanzapina si lega per il 93 % alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina e all’α1 glicoproteina acida.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Tossicità acuta (per dose singola) Nei roditori, i segni di tossicità dopo somministrazione orale sono stati quelli tipici di sostanze ad elevata attività neurolettica: ipoattività, coma, tremori, convulsioni cloniche, salivazione,riduzione dell’incremento ponderale.
La dose letale media osservata nei topi e nei ratti è stata, rispettivamente, di circa 210 mg/kg e 175 mg/kg.
Nei cani, dosi singole per via orale fino a 100 mg/kg non sono risultate letali; sono state osservate manifestazioni cliniche quali sedazione, atassia, tremori, aumento della frequenza cardiaca, respirazione difficoltosa, miosi ed anoressia.
Nelle scimmie, dosi singole per via orale fino a 100 mg/kg hanno dato luogo a prostrazione e, con dosaggi più alti, ad uno stato di semi-incoscienza. Tossicità per dosi ripetute In studi durati fino a 3 mesi nei topi e fino ad 1 anno nei ratti e nei cani, gli effetti principali riscontrati sono stati la depressione del sistema nervoso centrale, manifestazioni di tipo anticolinergico e disturbi ematologici a livello periferico.
Nei confronti degli effetti depressivi sul sistema nervoso centrale si è sviluppata tolleranza.
Alle alte dosi, i parametri di crescita sono risultati diminuiti.
Effetti reversibili, relativi ad un aumento della prolattina nei ratti, hanno comportato una diminuzione di peso dell’utero e delle ovaie ed alterazioni morfologiche dell’epitelio vaginale e della ghiandola mammaria. Tossicità ematologica: sono stati riscontrati effetti sui parametri ematologici in ciascuna delle specie animali suddette, ivi compresa la riduzione dei leucociti circolanti risultata essere dose-correlata ed aspecifica rispettivamente nei topi e nei ratti; comunque, non è stato ritrovato nessun segno di tossicità midollare.
Neutropenia, trombocitopenia ed anemia reversibili si sono sviluppati in alcuni cani trattati con 8.10 mg/kg al giorno (l’esposizione a olanzapina totale [area sotto la curva] è da 12 a 15 volte più grande di quella osservata in un uomo trattato con 12 mg).
Nei cani citopenici, non sono stati osservati effetti avversi a carico degli elementi staminali e proliferativi del midollo osseo. Tossicità sulla riproduzione Olanzapina non presenta effetti teratogeni.
La sedazione interferisce con le capacità di accoppiamento dei ratti maschi.
I cicli di estro sono risultati alterati con dosi pari a 1,1 mg/kg (3 volte la dose massima nell'uomo) ed i parametri della riproduzione sono risultati influenzati in ratti cui erano stati somministrati 3 mg/kg (9 volte la dose massima nell'uomo).
La prole di ratti trattati con olanzapina, ha presentato ritardo nello sviluppo fetale ed una transitoria riduzione dei livelli di attività. Mutagenesi Olanzapina non risulta essere mutagena né capace di favorire la divisione cellulare in una serie completa di test standard, ivi compresi i test di mutagenesi effettuati sia sui batteri sia sui tessuti di mammifero in vivo ed in vitro. Carcinogenesi In base ai risultati di studi effettuati su topi e ratti, è stato concluso che olanzapina non possiede attività cancerogena.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Nucleo della compressa: Lattosio monoidrato Idrossipropilcellulosa Crospovidone (tipo A) Silice colloidale anidra Cellulosa microcristallina Magnesio stearato Rivestimento della compressa: ipromellosa Miscela colorata bianca (polidestrosio, ipromellosa, glicerolo diacetato, macrogol 8000, titanio diossido E171).

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

18 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Conservare il prodotto nella confezione originale per proteggerlo dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister in alluminio-OPA/alluminio/PVC, contenuti in confezioni da 28, 30, 35, 50, 56 o 70 compresse rivestite con film ciascuno. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Teva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht, Paesi Bassi.

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/07/427/004 – Olanzapina Teva – 5 mg – compresse rivestite con film – 28 compresse, per scatola.
EU/1/07/427/005 – Olanzapina Teva – 5 mg – compresse rivestite con film – 30 compresse, per scatola.
EU/1/07/427/039 – Olanzapina Teva – 5 mg – compresse rivestite con film – 35 compresse, per scatola.
EU/1/07/427/006 – Olanzapina Teva – 5 mg – compresse rivestite con film – 50 compresse, per scatola.
EU/1/07/427/007 – Olanzapina Teva – 5 mg – compresse rivestite con film – 56 compresse, per scatola.
EU/1/07/427/049 – Olanzapina Teva – 5 mg – compresse rivestite con film – 70 compresse, per scatola.

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data della prima autorizzazione: 12/12/2007

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

{MM/AAAA} I

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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