Onkotrone
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

ONKOTRONE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

-  

Principio attivo �10� �20� �25� �30�
  in 5 ml 10 ml 12,5 ml 15 ml
Mitoxantrone bicloridrato mg 11,640 23,280 29,100 34,920
equivalente a Mitoxantrone mg  10 20 25 30

 

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Concentrato per soluzione iniettabile per uso endovenoso.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Onkotrone � indicato per la chemioterapia delle forme metastatiche di carcinoma della mammella, del linfoma non-Hodgkin, della leucemia non linfocitica acuta dell�adulto, della leucemia mieloide cronica in crisi blastica, del carcinoma epatocellulare.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

 Il mitoxantrone deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa. Onkotrone non va miscelato con soluzioni contenenti altri farmaci.
In caso di stravaso dellasoluzione sospendere immediatamente la somministrazione della soluzione e utilizzare, quale via di introduzione, un�altra vena. Non deve essere mai somministrato per via sottocutanea, intramuscolare o intraarteriosa.
Pu� accadere un grave danno tissutale locale se vi � uno stravaso durante la somministrazione (vedere anche paragrafo 4-9 �Sovradosaggio�). Non � per uso intratecale.
Il mitoxantrone cloridrato non deve essere somministrato mediante iniezione intratecale.
Da una somministrazione intratecale pu� derivare un grave danno con effetti permanenti (vedere anche paragrafo 4-4 �Avvertenze speciali e precauzioni per l�uso�).Nel trattamento in monochemioterapia del carcinoma metastatico della mammella, del linfoma non- Hodgkin e del carcinoma epatocellulare la dose iniziale consigliata � di 14 mg/m2  da somministrare,per iniezione endovenosa singola, ad intervalli di 21 giorni.
Viene raccomandata l�adozione di un dosaggio inferiore (12 mg/m2  o meno) nei pazienti con riserve midollari ridotte. Nei successivi cicli di terapia i dosaggi vanno adattati al grado ed alla durata della mielodepressione del paziente.
La seguente tabella serve da guida (si tenga presente che il nadir leucopenico e trombocitopenico di solito si ha dopo 10 giorni dalla somministrazione). 

Nadir leucopenico e trombocitopenico Tempo di recupero Dosaggio da adottare
Nadir leucopenico > 1500 Nadir trombocitopenico >50000 Recupero ≤ 21giorni Ripetere la dose precedente o aumentare di 2 mg/m2  sela mielodepresione non � considerata adeguata
Nadir leucopenico > 1500 Nadir trombocitopenico >50000 Recupero > 21giorni Sospendere sino a recupero e quindi ripetere la dose precedente
Nadir leucopenico > 1500 Nadir trombocitopenico <50000 Qualsiasi durata Dopo recupero diminuire di 2 mg/m2  la dose precedente
Nadir leucopenico < 1000 Nadir trombocitopenico <25000 Qualsiasi durata Dopo recupero diminuire di 4 mg/m2  la dose precedente

  Si consiglia di ripetere le dosi iniziali solo se i valori dei globuli bianchi e delle piastrine sonoritornati entro limiti clinicamente accettabili dopo 21 giorni. Nel trattamento del carcinoma metastatico della mammella e dei linfomi, il mitoxantrone � stato impiegato anche in associazione, secondo vari schemi terapeutici, con ciclofosfamide, fluorouracile, vincristina, vinblastina, bleomicina, methotrexate, calcio folinato, glucocorticoidi.
L�associazionecon chemioterapici che provocano depressione midollare richiede l�adozione di un dosaggio ridottodi Onkotrone: 2-4 mg/m2  in meno rispetto alla dose consigliata.
Nei successivi cicli di terapia i dosaggi vanno aggiustati in funzione della durata e del grado della mielodepressione del paziente(vedi tabella). Nel trattamento in monochemioterapia della leucemia non linfocitica acuta in recidiva e dellaleucemia mieloide cronica in crisi blastica il dosaggio consigliato, sia nella fase di induzione che in quella di reinduzione, � di 12 mg/m2/die per 5 giorni consecutivi (60 mg/m2  in totale).Nel trattamento sia di prima che di seconda linea della leucemia non linfocitica acuta e nel trattamento della leucemia mieloide cronica in crisi blastica, Onkotrone � stato impiegato anche inassociazione con citosina arabinoside.
Per l�induzione il dosaggio raccomandato � di 10-12 mg/m2di Onkotrone per 3 giorni e 100 mg/m2  di citosina arabinoside per 7 giorni (quest�ultima somministrata per infusione continua di 24 ore).
Per un secondo ciclo, quando richiesto, si raccomandano gli stessi dosaggi giornalieri ma con Onkotrone somministrato per soli 2 giorni e citosina arabinoside per soli 5 giorni.
Il secondo ciclo va iniziato solo dopo scomparsa di eventualieffetti tossici extraematologici di un certo rilievo. Modo di somministrazione Il Mitoxantrone pu� essere iniettato lentamente in infusione endovenosa libera di soluzioneisotonica di sodio cloruro o glucosata al 5% oppure in sodio cloruro 0,18% e glucosio al 4% per un periodo di almeno 5 minuti. Per infusioni brevi il mitoxantrone deve essere diluito in 50-100 ml di soluzione isotonica di sodio cloruro o in glucosata 5% oppure in sodio cloruro allo 0,18% e glucosio al 4%.
Onkotrone pu�essere ulteriormente diluito con le stesse soluzioni ed usato immediatamente. La soluzione diluita deve essere introdotta lentamente nella cannula come infusione endovenosa libera con le suddette soluzioni per un periodo non inferiore a 5 minuti. La cannula deve essere collegata ad un ago a farfalla o ad un altro dispositivo adattabile ed introdotta preferenzialmente in una grande vena.
Se possibile evitare le vene in corrispondenza di articolazioni o in estremit� con drenaggio linfatico o venoso compromesso.  

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo a od uno qualsiasi degli eccipienti.
Infezioni gravi in fase attiva. Generalmente controindicato in presenza di grave insufficienza epatica. Gravidanza ed allattamento (vedere anche paragrafo 4.6 �Uso in caso di gravidanza ed allattamento�). Generalmente controindicato nell�et� pediatrica (vedere anche paragrafo 4.4 �Avvertenze speciali e precauzioni per l�uso�).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Onkotrone � un farmaco citotossico e deve essere usato da personale sanitario esperto nell�uso di agenti antineoplastici e che disponga delle attrezzature idonee ad un regolare monitoraggio dei parametri clinici, ematologici e biochimici sia durante che dopo il trattamento. L� Onkotrone non deve essere maneggiato da personale in stato di gravidanza. La terapia con mitoxantrone cloridrato deve essere accompagnata da un accurato e frequente monitoraggio dei parametri di laboratorio ematologici e chimici, cos� come da un�osservazione frequente del paziente.
Una conta seriale completa del sangue e test di funzionalit� epatica sono necessari per un appropriato aggiustamento della dose. Bisogna effettuare test della funzionalit� epatica prima di ciascun corso di terapia. In base ai risultati di tali esami pu� rendersi necessario modificare i dosaggi (vedi posologia). Si raccomanda la valutazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) - mediante ecocardiogramma o MUGA � prima della somministrazione della dose di Onkotrone.
Sono raccomandate successive valutazioni di LVEF se si sviluppano segni o sintomi di insufficienza cardiaca congestizia e prima che siano state somministrate tutte le dosi a pazienti che hanno ricevuto una dose cumulativa superiore a 100 mg/m2.
Onkotrone non � indicato per iniezione intra-arteriosa.
A seguito di iniezione intra-arteriosa sono stati riportati casi di neuropatia loco/regionale, anche irreversibile. Onkotrone non � indicato per iniezione intratecale.
A seguito di iniezione intratecale sono stati riportati casi di neuropatia, e di neurotossicit�, sia centrale che periferica. Questi episodi hanno compreso convulsioni che portavano al coma, gravi postumi neurologici e paralisi con disfunzioni intestinali e della vescica. Particolari precauzioni devono essere adottate per evitare il contatto di Onkotrone con la pelle, le mucose e gli occhi. Durante la preparazione � consigliabile l�uso di occhiali protettivi, guanti ed abiti di protezione.
Maneggiare con cura per evitare l�eventuale formazione di aerosol. La pelle, nel caso di contatto accidentale, deve essere abbondantemente risciacquata con acqua calda, e se sono interessati gli occhi, devono essere adottate le abituali metodiche di lavaggio.
In seguito, se necessario, dovrebbero essere effettuati dei controlli oftalmici. Il flacone non contiene conservanti, pertanto deve essere utilizzato entro 24 ore dalla diluizione.
Conservare la soluzione a temperatura ambiente in contenitori di vetro o PVC. E� consigliato non miscelare Onkotrone in liquidi d�infusione contenenti altri principi attivi. Nel caso di contaminazione di strumenti o superfici, neutralizzare con una soluzione acquosa di ipoclorito di calcio (5,5 parti di ipoclorito di calcio in 13 parti in peso di acqua per ciascuna parte in peso di Onkotrone).
Pulire la restante soluzione con garze o canovacci e adottare gli opportuni accorgimenti per lo scarto di questo materiale. Nell�usare l�ipoclorito di calcio � opportuno indossare occhiali e guanti protettivi. Onkotrone pu� impartire alle urine una colorazione blu-verdastra nelle prime 24 ore dopo la somministrazione; i pazienti dovrebbero essere avvertiti di questa eventualit�. Possono anche verificarsi colorazioni bluastre della sclera. E� stata riportata leucemia mielogenica secondaria (AML) in pazienti malati di cancro, trattati con antracicline.
Il mitoxantrone cloridrato � un antracenedione, un farmaco correlato.
Il verificarsi di leucemia secondaria refrattaria � pi� comune quando le antracicline sono somministrate in combinazione con agenti antineoplastici che danneggiano il DNA, quando i pazienti sono stati ampiamente pretrattati con farmaci citotossici o quando le dosi di antracicline sono state aumentate. Il rischio cumulativo di sviluppare una AML correlata al trattamento, in 1774 pazienti con carcinoma della mammella che hanno ricevuto il mitoxantrone cloridrato contemporaneamente ad altri agenti citotossici e alla radioterapia, � stato stimato essere pari a 1,1% e 1,6% a 5 e 10 anni, rispettivamente. Onkotrone va usato con cautela nei pazienti con mielodepressione (vedi �Posologia e modo di sommistrazione�) o in scadenti condizioni generali. Quando il mitoxantrone cloridrato viene utilizzato ad alti dosaggi (> 14 mg/m2/die per 3 giorni) come � indicato per il trattamento della leucemia si verificher� una grave mielodepressione.
Il mitoxantrone cloridrato somministrato a qualsiasi dose pu� provocare mielodepressione. Servizi di laboratorio e di supporto devono essere disponibili per il monitoraggio ematologico e clinico e terapie aggiuntive, compresi gli antibiotici. Sangue e prodotti ematologici devono essere disponibili per supportare il paziente durante il periodo atteso di ipoplasia midollare e di grave mielosoppressione.
Particolare attenzione deve essere prestata per assicurare un pieno recupero ematologico prima di intraprendere la terapia di consolidamento (se viene usato questo trattamento) ed i pazienti devono essere strettamente monitorati durante questa fase. Tranne che per il trattamento della leucemia acuta non linfocitica, la terapia con mitoxantrone cloridrato generalmente non deve essere data a pazienti che abbiano conteggi di base dei neutrofili minori di 1500 cellule/mm3.
Al fine di monitorare l�insorgenza di una soppressione midollare, principalmente della neutropenia, che pu� essere grave e risolversi con una infezione, si raccomanda che tutti i pazienti che ricevono mitoxantrone cloridrato vengano effettuati frequenti esami emocromocitometrici del sangue periferico. In questo tipo di pazienti � possibile usare Onkotrone a dosaggio pieno. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi della mielodepressione. La mielodepressione pu� risultare pi� accentuata e prolungata nei pazienti precedentemente sottoposti ad intensa chemioterapia, a radioterapia o nei pazienti debilitati. Se i pazienti sono trattati con agenti immunosoppressivi e ricevono contemporaneamente un vaccino, � stato dimostrato che tali pazienti hanno una minima risposta anticorpale dopo la vaccinazione. La vaccinazione con virus vivi pu� dare luogo a gravi reazioni, come vaccina gangrenosa, vaccinia generalizzata o morte. L�immunizzazione pu� risultare inefficace quando somministrata durante la terapia con Onkotrone. L�immunizzazione con vaccini con virus vivi di solito � sconsigliata.
Pazienti che ricevono agenti immunosoppressivi hanno una risposta immunologia ridotta verso le infezioni.
Le infezioni sistemiche devono essere trattate contemporaneamente alla terapia con Onkotrone o subito prima di iniziarla. Cardiotossicit�: L�utilizzo del mitoxantrone cloridrato � stato associato a cardiotossicit�.
Sono stati registrati casi di alterazione della funzionalit� cardiaca quali insufficienza cardiaca congestizia e riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra. La tossicit� miocardica, manifestata nella sua pi� grave forma mediante insufficienza cardiaca congestizia potenzialmente fatale, pu� capitare o durante la terapia con mitoxantrone cloridrato o in un periodo che va da mesi ad anni dopo l�interruzione della terapia. Il rischio di cardiotossicit� aumenta con una dose cumulativa. Nei pazienti malati di cancro, per esempio, il rischio di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (ICC) � stimato essere del 2,6% in quanti arrivano a ricevere una dose cumulativa maggiore di 120 mg/m2.
Per questa ragione i pazienti devono essere monitorati affinch� sia verificata la tossicit� cardiaca e interrogati sui sintomi di insufficienza cardiaca prima dell�inizio della terapia. In studi clinici oncologici comparativi il tasso di probabilit� cumulativa totale di una moderata o grave diminuzione della LVEF a questo dosaggio � stato del 13%. Una malattia cardiovascolare in atto o latente, una precedente o concomitante irradiazione dell�area mediastinico/pericardica, precedente terapia con altre antracicline o antracenedioni o il concomitante utilizzo di altri farmaci cardiotossici possono aumentare il rischio di tossicit� cardiaca.
La tossicit� cardiaca con mitoxantrone cloridrato pu� capitare a dosi cumulative pi� basse se sono presenti o meno fattori di rischio cardiaco. Tali pazienti devono essere sottoposti ad un regolare monitoraggio cardiaco della LVEF prima dell�inizio della terapia. A causa del possibile pericolo di effetti cardiaci in pazienti precedentemente trattati con daunorubicina o doxorubicina, il rapporto rischio/beneficio della terapia con Onkotrone deve essere determinato prima di iniziare il trattamento in tali pazienti. Insufficienza cardiaca congestizia si pu� occasionalmente verificare in pazienti affetti da leucemia non linfocitica acuta trattati con Onkotrone. In pazienti con storia di cardiopatie il mitoxantrone andrebbe somministrato con precauzioni speciali e il trattamento monitorizzato attentamente. Insufficienza epatica: Poich� la sicurezza di mitoxantrone nei pazienti con insufficienza epatica non � stata stabilita, � raccomandata un�accurata supervisione nel trattamento di pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3 �Controindicazioni�). Insufficienza renale: In pazienti con grave insufficienza renale il mitoxantrone dovrebbe essere somministrato con precauzione. Iperuricemia: Con Onkotrone pu� verificarsi iperuricemia come risultato della rapida lisi di cellule tumorali.
Devono essere monitorati i livelli sierici di acido urico e istituita una terapia ipouricemica prima di iniziare una terapia antileucemica. Associazioni con altri antitumorali e/o radioterapia: L�impiego degli inibitori della topoisomerasi II, ivi incluso l�Onkotrone, in combinazione con altri agenti antitumorali e/o radioterapia � stato associato con lo sviluppo di leucemia mieloide acuta o della sindrome mielodisplastica. Carcinogenesi, mutagenesi: Con Onkotrone pu� risultare una aberrazione cromosomica negli animali ed � mutageno in sistemi batterici.
Onkotrone ha prodotto in vitro danni al DNA e scambio omologo dei cromatidi. Uso pediatrico: La tollerabilit� e l�efficacia nei bambini non � stata verificata.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Onkotrone pu� essere associato, in maniera opportuna, con altri antineoplastici; � sconsigliabile per� miscelare Onkotrone con altri principi attivi nella stessa fleboclisi. Durante uno studio controllato con placebo di fase III non si � verificata alcuna gravidanza in 25 donne trattate con mitoxantrone che avevano utilizzato contraccettivi orali (la �pillola�).
A riguardo delle conoscenze attuali non ci si attende un effetto negativo della �pillola�. Non � stato provato alcun effetto sinergico, in vitro, con gli antibiotici ampicillina, trimetoprim sulfadiazin, cefadroxil e doxiciclina.
Per l�imipenem in 1 su 5 linee di escherichia coli e staphylococcus aureus � stato osservato un effetto sinergico (aumento dell�efficacia dell�antibiotico). In test condotti su animali non � stato osservato alcun aumento della tossicit� del mitoxantrone durante la somministrazione di metoclopramide (antiemetico) e nitrendipina (calcio antagonista) in combinazione con il mitoxantrone per il trattamento della leucemia.
Non c�� ancora esperienza per valutare le interazioni tra amifostina (agente citoprotettivo) e mitoxantrone.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Onkotrone non deve essere somministrato in corso di gravidanza o durante l�allattamento. Il mitoxantrone cloridrato pu� provocare danno fetale quando somministrato a donne in stato di gravidanza.
Le donne che possono concepire figli devono essere avvertite di evitare una gravidanza. Cos� come per gli altri agenti antineoplastici, i pazienti ed i loro partner devono evitare il concepimento almeno nei sei mesi successivi alla sospensione della terapia. Onkotrone viene escreto con il latte materno e concentrazioni significative (18 ng/ml) sono state rilevate a distanza di 28 giorni dall�ultima somministrazione.
A causa dei potenziali effetti indesiderati gravi che possono verificarsi nel neonato, l�allattamento deve essere interrotto prima di iniziare un eventuale trattamento con Onkotrone. Effetti sulla fertilit�: Il mitoxantrone pu� causare danni al DNA. Per via di una possibile sterilit� irreversibile causata dal trattamento con mitoxantrone i pazienti dovrebbero consultare un medico a proposito di una conservazione dello sperma.
Durante la terapia con mitoxantrone le donne dovrebbero utilizzare un metodo contraccettivo riconosciuto e sicuro.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Onkotrone non interferisce, normalmente, sulla capacit� di guidare e sull�uso di macchine. Tuttavia, a causa della possibile insorgenza di sonnolenza e/o confusione, � opportuno che si cauteli chi si accinge alla guida o all�uso di macchinari complessi.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Effetti indesiderati molto comuni: effetti che si verificano con una frequenza maggiore o uguale al 10%. Effetti indesiderati comuni: effetti che si verificano con una frequenza maggiore o uguale all�1% e minore del 10%. Molto comuni: Nausea Alopecia Infezione Disturbi mestruali Stomatite Amenorrea Leucopenia Aritmia Aumento delle gamma-glutamil-transpeptidasi (GCT) Comuni: Urina anormale Elettrocardiogramma (ECG) anormale Costipazione Rinite Granulocitopenia Diarrea Conteggio dei globuli bianchi anormale Anemia Ai dosaggi consigliati di Onkotrone � prevedibile la comparsa di leucopenia, raramente fino a valori inferiori a 1000 elementi/mm3.
A seguito di somministrazioni ripetute ad intervalli di 21 giorni, la leucopenia � solitamente transitoria, raggiunge il nadir intorno al 10� giorno del ciclo, ritornando ai valori normali entro il 21� giorno.
Pu� verificarsi trombocitopenia e, con minore frequenza, anemia.
Non sono note propriet� cancerogene nell�uomo. Dermatologici: In casi singoli si � verificata necrosi tissutale, rush, cambiamenti del letto dell�unghia, una colorazione blu delle sclere, delle vene, del tessuto perivenoso, delle unghie (con distaccamento). Sono stati riportati casi di stravaso nella zona di infusione, lo stravaso ha determinato eritema, gonfiore, dolore, bruciore e/o colorazione blu della pelle.
Lo stravaso pu� determinare necrosi tissutale con conseguente necessit� di toilette chirurgica e innesto cutaneo.
Sono anche stati riportati casi di flebite nella zona di infusione. Nausea e vomito vengono riscontrati raramente e comunque, nella maggior parte dei casi, in forma lieve e transitoria. Sistema nervoso: sintomi neurologici che comprendono sonnolenza, confusione, ansiet� e parestesia. Possono verificarsi episodi di alopecia, ma si tratta in genere di forme di modesta entit� e reversibili. Altri effetti collaterali che sono stati occasionalmente riportati includono mielodepressione, ipoplasia midollare, neutropenia, emorragia/ematoma, sanguinamento, leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica, leucemia acuta, amenorrea, anoressia, cefalea, stipsi, diarrea, dolori addominali, variazioni del peso, tossicit� epatica, tossicit� renale, mal di denti, facile affaticabilit�, debolezza, astenia, febbre, edema, immunosoppressione, dispnea, polmonite, sepsi, emorragia gastrointestinale, stomatiti/mucositi e effetti collaterali neurologici aspecifici, reazioni anafilattiche/anafilattoidi (compreso lo shock) e reazioni allergiche (p.e.
esantema, dispnea, riduzione della pressione sanguigna e in casi singoli shock anafilattico).
In pazienti con leucemia, l�insieme degli effetti collaterali � generalmente similare, sebbene ci sia un aumento sia della frequenza che nella gravit�, particolarmente di stomatite e mucositi. Solo raramente sono state osservate moodificazioni di alcuni parametri di laboratorio, come per esempio aumento dei livelli degli enzimi epatici (elevati livelli dell�aspartato aminotransferasi), della bilirubinemia, della creatininemia e della azotemia (occasionalmente � stata riferita una grave disfunzione epatica in pazienti affetti da leucemia). Disturbi cardiovascolari, che solo raramente sono stati di rilevanza clinica, comprendono: riduzione asintomatica della frazione di eiezione ventricolare sinistra, modificazioni del tracciato ECG ed episodi di aritmia acuta, bradicardia sinusale, infarto del miocardio, ipotensione, cardiomiopatia. Un precedente trattamento con antracicline e/o radioterapia aumenta il rischio di disturbi cardiovascolari. E� stata inoltre segnalata la comparsa di insufficienza cardiaca congestizia in genere ben responsiva alla terapia con digitalici e/o diuretici. Nei pazienti con leucemia � stato osservato un aumento della frequenza di eventi cardiaci; il ruolo diretto di Onkotrone in questi casi � difficile da attribuire, dato che molti pazienti avevano ricevuto in precedenza una terapia con antracicline e che il decorso clinico nei pazienti leucemici � spesso complicato da anemia, febbre, stipsi o associato all�infusione endovenosa di liquidi. Per via degli effetti immunosoppressivi possono verificarsi pi� spesso infezioni del tratto urogenitale. Onkotrone pu� impartire alle urine una colorazione blu-verdastra nelle prime 24 ore dopo la somministrazione; i pazienti dovrebbero essere avvertiti di questa eventualit�.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non si conosce uno specifico antidoto dell�Onkotrone. Potrebbero verificarsi episodi di tossicit� ematologica, gastroenterica, epatica o renale a seconda del dosaggio somministrato e delle condizioni fisiche del paziente. In caso di sovradosaggio il paziente deve essere attentamente controllato e sottoposto a trattamento sintomatico e di supporto. Sono stati riportati diversi casi di sovradosaggio accidentale.
La somministrazione di singole overdosi comprese tra 140 e 180 mg/m2 per bolus � risultata fatale in 4 pazienti a seguito della comparsa di grave leucopenia con infezione.
La persistenza di ipoplasia midollare per lunghi periodi di tempo pu� richiedere supporto ematologico e terapia antimicrobica.
Sebbene il farmaco non sia stato oggetto di studio nei pazienti con insufficienza renale grave, � improbabile che l�effetto terapeutico o la tossicit� di Onkotrone sia mitigata dalla dialisi peritoneale o dalla emodialisi, a causa dell�elevato legame tissutale del mitoxantrone. In casi singoli sono stati segnalati sintomi cardiaci acuti in caso di sovradosaggio. Stravaso: Il mitoxantrone � classificato �irritante�.
Deve essere prestata attenzione durante la somministrazione per evitare lo stravaso nel sito di infusione ed evitare il contatto di Onkotrone con la cute, le mucose o gli occhi.
Se si fosse verificato qualsiasi sintomo o segno di stravaso compresi bruciore, dolore, prurito, eritema, gonfiore, colorazione bluastra o ulcerazione, l�iniezione o l�infusione deve essere immediatamente sospesa e ricominciata in un�altra vena, sopra la precedente o in un altro braccio. Durante la somministrazione endovenosa di Onkotrone, lo stravaso si pu� verificare senza essere accompagnato da una sensazione di dolore pungente o di bruciore anche se il sangue ha un buon ritorno nell�aspirazione dell�ago di infusione. Se � noto o si sospetta che lo stravaso si � verificato, � raccomandato che sull�area dello stravaso vengano poste ad intermittenza borse del ghiaccio e che l�estremit� interessata venga tenuta sollevata.
Data la natura progressiva delle reazioni di stravaso, l�area di infusione deve essere frequentemente esaminata ed una consultazione chirurgica deve essere effettuata precocemente se si presenta qualsiasi segno di reazione locale.
Il sito di stravaso deve essere attentamente monitorato per segni di necrosi e/o flebite che possono richiedere ulteriore attenzione da parte del medico. In caso di stravaso c�� il rischio di infiammazione locale o necrosi.
Inoltre, specialmente in pazienti sensibili pu� insorgere dolore. Se si verifica stravaso l�infusione deve essere immediatamente interrotta e la fleboclisi deve essere disconnessa e la cannula va lasciata �in situ�.
Deve essere aspirato il quantitativo pi� grande possibile di liquido contemporaneamente all�irrigazione con sodio cloruro allo 0,9% nell�area di stravaso.
Dopo aver rimosso la cannula, dovrebbero essere somministrati endovena, tramite una nuova cannula posizionata in una zona lontana dello stravaso, 100 mg di idrocortisone ed altri 10 mg di idrocortisone dovrebbero essere iniettati sotto cute in 6.8 punti intorno al sito di stravaso. Dopo questo il trattamento pu� essere continuato con idrocortisone topico conservato in frigorifero e in maniera sintomatica.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Codice ATC: L01DB07 � Mitoxantrone bicloridrato. Il meccanismo d�azione di Onkotrone, sebbene non sia ancora del tutto noto, � da rapportare alla sua capacit� di interagire col DNA.
Onkotrone esercita azione citotossica su colture di cellule umane sia in fase proliferativa che in fase non proliferativa; il farmaco pu� essere quindi attivo su cellule neoplastiche sia a rapida che a lenta crescita. Il mitoxantrone bicloridrato � un antracenedione sintetico. Il mitoxantrone � un efficace inibitore della sintesi del DNA e RNA e causa aberrazioni nucleari e �scattering� cromosomico.
Determina un blocco del ciclo cellulare in fase G2 insieme ad un aumento dell�RNA cellulare e poliploidia.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Studi di farmacocinetica condotti sull�uomo con Onkotrone, somministrato per via endovenosa, hanno evidenziato una rapida �clearance� plasmatica, una lunga emivita di eliminazione e persistenti concentrazioni tissutali. 5.22 ore dopo l�iniezione di mitoxantrone le concentrazioni tissutali sono state pi� alte delle concentrazioni plasmatiche. L�eliminazione � stata, nei primi cinque giorni, pari al 20-32% della dose somministrata (6.11% con le urine, 13.25% con le feci); i due terzi sono stati escreti nelle prime 24 ore. Gli studi di farmacocinetica condotti sull�animale (ratto, cane e scimmia) trattato con Onkotrone marcato, hanno evidenziato una distribuzione rapida, estesa e dose-proporzionale nella maggior parte dei tessuti. Onkotrone non attraversa, in quantit� apprezzabile, la barriera ematoencefalica.
Nel ratto gravido la placenta si comporta da efficace barriera.
Le concentrazioni plasmatiche diminuiscono rapidamente durante le prime due ore e lentamente nei tempi successivi. Nell�animale la principale via di eliminazione della radioattivit� dai tessuti � compresa tra 20 e 25 giorni in confronto ad una emivita plasmatica di 12 giorni. Negli animali, cos� come negli esseri umani l�eliminazione del mitoxantrone avviene molto lentamente attraverso la via renale ed epatobiliare. Dopo la somministrazione di 12 mg/m2, circa il 10,1% della dose viene escreta con le urine in 120 ore nell�essere umano; la maggior parte durante le prime 24 ore. 6,5% viene identificato come mitoxantrone immodificato, il 3,6% come metabolici.
La clearance renale � solo 5% della clerance plasmatica totale. Eliminazione in caso di alterazioni della funzionalit� epatica. Per i pazienti affetti da insufficienza epatica (metastasi epatica o tumori del fegato) sono disponibili solo test limitati.
Pu� essere osservata una tendenza ad un prolungamento dell�emivita di eliminazione. In caso di lieve-moderata insufficienza epatica non sembra necessario un adattamento del dosaggio. La modificazione del dosaggio ed il prolungamento dell�intervallo tra le somministrazioni deve essere adattata alla risposta clinica ed alla compatibilit� ematologica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

DL50 (mg/kg). - Topo e.v.
M.
11,3 � F.
9,7 - Ratto e.v.
M 4,8 � F.
3,2 - Cane e.v.
1,0 - Scimmia e.v.
6,0 La singola dose letale e.v.
pi� bassa nel cane � stata 0,5 mg di mitoxantrone/kg di peso corporeo. La singola dose letale e.v.
pi� bassa nella scimmia � stata di 1 mg di mitoxantrone/kg di peso corporeo. Sono stati valutati, nel ratto, gli effetti di dosi giornaliere e.v.
di mitoxantrone.
Sono stati valutati, nel cane e nella scimmia, gli effetti della somministrazione ripetuta, in giorni consecutivi o con intermittenza, di dosi giornaliere singole e.v.
di mitoxantrone.
Lo schema di somministrazione con intermittenza si � dimostrato il pi� valido, costituendo il miglior approccio onde minimizzare gli effetti indesiderati e permettere la regressione di questi specialmente di quelli associati alla inibizione midollare, considerata il principale effetto tossico di Onkotrone.
Nel cane, dal punto di vista degli effetti tossici, la somministrazione giornaliera e.v.
per 3 giorni con periodo di riposo di 9 giorni tra i cicli, si � rivelata migliore della somministrazione giornaliera per 14 giorni consecutivi (dosi cumulative pi� o meno equivalenti).
In tutte le specie hanno costituito segni evidenti di tossicit� la gastroenterologia e l�inibizione della ematopoiesi (nel ratto anche il rene sembrava essere un potenziale organo bersaglio).
In nessuna delle tre specie esaminate � stata rilevata cardiotossicit� o cardiomiopatia tipiche delle antracicline. Tutte le specie animali studiate hanno tollerato dosi pi� basse rispetto agli umani. Tossicit� cronica e sub-cronica: Schemi di dosaggio intermittenti minimizzano gli effetti tossici e permettono il loro rapido recupero. Questo riguarda in particolar modo la mielosoppressione, che � l�effetto collaterale principale.
Nei ratti � stato possibile rilevare modificazioni renali.
Non sono state rilevate cardiotossicit� o cardiomiopatie, che sono caratteristiche delle antracicline. Studi di tossicit� cronica: Il dato pi� rilevante � stato una soppressione reversibile dell�emopoiesi; in generale gli elementi della serie mieloide sono stati colpiti maggiormente rispetto agli elementi della serie eritroide. Inoltre, � stato osservato, che con somministrazione ripetute ogni 21 giorni, per 10.12 o 18 cicli di trattamento, nelle tre specie animali non si � sviluppata la cardiomiopatia tipica delle antracicline. Sono stati osservati i seguenti sintomi: nei ratti: flusso di lacrime colorate, ridotto consumo di cibo, riduzione dell�aumento di peso corporeo. Nei cani: ipersalivazione, vomito, feci non formate, diarrea, atrofia testicolare. Teratogenicit�: Non � stato osservato alcun effetto teratogeno o embriotossico.
L�intensit� della dose in questi studi � stata selezionata per garantire solo la sopravvivenza delle femmine. Fertilit�: Maschi e femmine di ratti della generazione F0 sono stati trattati con 0,03 mg di mitoxantrone/kg di peso corporeo e.v.
prima, durante e dopo l�accoppiamento.
La riproduttivit� delle generazioni F0 e F1 non � stata modificata. Sopravvivenza, sviluppo e comportamento delle generazioni F1 e F2 non sono state modificate dalla somministrazione di mitoxantrone alla generazione F0. Mutagenicit� e carcinogenicit�: Diversi sistemi di test in vitro e in vivo hanno mostrato un potenziale mutageno.
Nel ratto l� Onkotrone ha dimostrato un�attivit� mutagena sia in vitro che in vivo.
Nella stessa specie si � osservata una probabile correlazione tra la somministrazione del farmaco e lo sviluppo di neoplasie maligne.
Durante test a lungo termine in ratti e topi non � stato osservato alcun effetto cancerogeno, tuttavia, per via del meccanismo d�azione c�� il sospetto di un potenziale carcinogenico.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Sodio cloruro, sodio acetato triidrato, acido acetico, acqua p.p.i.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Consigliabile non miscelare Onkotrone in liquidi d�infusione contenenti altri farmaci. L�eparina non deve essere aggiunta a soluzioni contenenti mitoxantrone perch� pu� formarsi un precipitato.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

A confezionamento integro: 3 anni. Dopo la prima apertura del flaconcino: 7 giorni. Dopo la diluizione con soluzione per infusione: 2 giorni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Onkotrone non contiene conservanti.
Conservare a temperatura inferiore a 25 �C.
Onkotrone deve essere utilizzato entro 48 ore dalla diluizione.
Conservare la soluzione a temperatura ambiente in contenitori di vetro o di PVC.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconcino in vetro con tappo in gomma butilica e ghiera di chiusura in metallo. 1 flaconcino con 10 mg di Mitoxantrone in 5 ml di soluzione iniettabile. 1 flaconcino con 20 mg di Mitoxantrone in 10 ml di soluzione iniettabile. 1 flaconcino con 25 mg di Mitoxantrone in 12,5 ml di soluzione iniettabile. 1 flaconcino con 30 mg di Mitoxantrone in 15 ml di soluzione iniettabile.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nel maneggiare Onkotrone evitare il contatto con la pelle, le mucose e gli occhi.
A tal fine indossare guanti ed occhiali protettivi.
Se la pelle o le mucose sono venute e contatto con Onkotrone, l�area interessata va subito lavata con abbondante acqua calda (non bollente).
Gli occhi vanno accuratamente risciacquati con acqua.
Se necessario, contattare un oculista.
Durante la preparazione, la somministrazione e lo smaltimento del materiale contaminato e la decontaminazione di oggetti (attrezzature sanitarie) � necessario indossare sempre guanti e occhiali protettivi. Onkotrone non va maneggiato da personale in stato di gravidanza. Gli oggetti venuti a contatto con soluzioni contenenti Onkotrone vanno lavati con una sospensione costituita da 5,5 parti in peso di calcio ipoclorito e 13 parti di acqua.
Poi devono essere abbondantemente sciacquati ripetutamente con acqua. Il processo produttivo dei flaconcini di Onkotrone pu� provocare lieve iperpressione al loro interno. Va perci� osservata precauzione al momento di forare il tappo dei flaconcini.
Le soluzioni non utilizzate contenenti Mitoxantrone e le fiale vuote devono essere eliminate in accordo con le vigenti disposizioni di legge.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Baxter S.p.A.
� Viale Tiziano, 25 � 00196 Roma

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

1 flaconcino soluzione i.v.
10 mg/5 ml AIC n.
033834019 1 flaconcino soluzione i.v.
20 mg/10 ml AIC n.
033834021 1 flaconcino soluzione i.v.
25 mg/12,5 ml AIC n.
033834033 1 flaconcino soluzione i.v.
30 mg/15 ml AIC n.
033834045

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Gennaio 2000.

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

01/01/2003

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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