Onsenal
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Onsenal 200 mg capsule rigide

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni capsula contiene 200 mg di celecoxib.
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Capsule rigide. Capsule opache di colore bianco con due bande oro contrassegnate 7767 e 200.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Onsenal è indicato per la riduzione del numero di polipi intestinali adenomatosi nella poliposi adenomatosa familiare (FAP), quale trattamento aggiuntivo alla chirurgia e all’ulteriore monitoraggio endoscopico (vedere paragrafo 4.4). L’effetto della riduzione del numero dei polipi indotta da Onsenal relativamente al rischio di cancro dell’intestino, non è stata dimostrato (vedere paragrafo 4.4 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La dose raccomandata è di due capsule da 200 mg due volte al giorno da assumere per via orale con il cibo (vedere paragrafo 5.2).
Durante il trattamento con celecoxib i pazienti affetti da FAP dovranno proseguire le normali cure mediche. La dose massima giornaliera raccomandata è 800 mg. Alterata funzionalità epatica: In pazienti con moderata alterazione della funzionalità epatica (albumina sierica compresa tra 25.35 g/l) la dose giornaliera raccomandata deve essere ridotta del 50% (vedere paragrafo 4.3 e 5.2).
Si deve usare cautela poiché in questa categoria di pazienti non esiste esperienza clinica con dosi superiori a 200 mg. Alterata funzionalità renale: L’esperienza clinica in pazienti con alterazione lieve o moderata della funzionalità renale trattati con celecoxib è limitata; pertanto si consiglia di trattare con cautela questa categoria di pazienti (vedere paragrafo 4.3, 4.4 e 5.2). Bambini: Non esistono ancora studi sull’uso di celecoxib nel trattamento della FAP in pazienti pediatrici e adolescenti al di sotto dei 18 anni. Pazienti anziani: Non è ancora stata stabilita la dose per i pazienti anziani affetti da FAP.
Pertanto particolare cautela deve essere impiegata in tale categoria di pazienti (vedere paragrafo 5.2).

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1).
Ipersensibilità nota alle sulfonamidi. Ulcera peptica attiva o sanguinamento gastrointestinale. Soggetti nei quali si sono verificati accessi asmatici, rinite acuta, polipi nasali, edema angioneurotico, orticaria o reazioni di tipo allergico dopo l’assunzione di acido acetilsalicilico o di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) inclusi gli inibitori della COX-2 (ciclo-ossigenasi-2).
Gravidanza e donne in età fertile a meno che facciano uso di adeguate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.5, 4.6 e 5.3). Allattamento (vedere paragrafo 4.6 e 5.3). Grave insufficienza epatica (albumina sierica < 25 g/l o punteggio Child-Pugh  10).
Clearance stimata della creatinina renale <30ml/min. Infiammazione cronica dell’intestino (IBD).
Insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II-IV). Cardiopatia ischemica, arteriopatia periferica e/o vasculopatia cerebrale accertate.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Il trattamento con celecoxib nella FAP è stato studiato per un periodo sino a 6 mesi e non è stato dimostrato che diminuisca il rischio di cancro gastrointestinale o di altre forme di cancro oppure la necessità di ricorrere ad un intervento chirurgico.
Per tale motivo il normale trattamento della FAP non deve essere modificato in caso di concomitante somministrazione di celecoxib.
In particolare, la frequenza dei controlli endoscopici di routine non deve essere ridotta e non si devono verificare ritardi nell’esecuzione di interventi chirurgici conseguenti alla FAP. Disturbi gastrointestinali Complicazioni a carico del tratto gastrointestinale superiore (perforazioni, ulcere o sanguinamenti), alcuni dei quali fatali, sono stati riscontrati in pazienti trattati con celecoxib. Si consiglia cautela nel trattamento di pazienti che presentano un rischio maggiore di complicanze gastrointestinali associate all’impiego di FANS: gli anziani, i pazienti che assumono contemporaneamente qualsiasi altro FANS o acido acetilsalicilico o i pazienti con anamnesi positiva per malattie gastrointestinali, quali ulcere e sanguinamento gastrointestinale. Quando celecoxib viene assunto insieme all’acido acetilsalicilico (anche a basse dosi) si osserva un ulteriore aumento del rischio di eventi avversi gastrointestinali (ulcerazione gastrointestinale o altre complicazioni gastrointestinali) . Pazienti affetti da FAP portatori di anastomosi ileo-rettale o di anastomosi ileo-anale possono sviluppare ulcerazioni sull’anastomosi.
In presenza di un’ulcera anastomotica, i pazienti non devono ricevere un trattamento concomitante con farmaci anticoagulanti o acido acetilsalicilico. Disturbi a carico del sangue e del sistema linfatico/Disturbi cardiovascolari In uno studio clinico a lungo termine controllato verso placebo in pazienti con poliposi adenomatosa sporadica trattati con celecoxib ai dosaggi di 200 mg BID e 400 mg BID rispetto al placebo è stato osservato un aumento del numero degli eventi cardiovascolari gravi, principalmente infarto del miocardio (vedere paragrafo 5.1). I pazienti con fattori di rischio significativi per eventi cardiovascolari (p.es.
ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, abitudine al fumo di sigaretta) devono essere trattati con celecoxib solo dopo attenta valutazione (vedere paragrafo 5.1). Gli inibitori selettivi della COX-2 non sono un sostituto dell’acido acetilsalicilico per la profilassi delle malattie tromboemboliche di origine cardiovascolare perché non hanno effetti antipiastrinici.
Pertanto, la terapia antipiastrinica non deve essere interrotta (vedere paragrafo 5.1). Analogamente a quanto riscontrato con altri farmaci che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, in pazienti trattati con celecoxib sono stati riscontrati ritenzione di liquidi ed edemi.
Pertanto, celecoxib deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi positiva per insufficienza cardiaca, disfunzione ventricolare sinistra o ipertensione e nei pazienti con edema preesistente di altra natura, poiché l’inibizione delle prostaglandine può causare un peggioramento della funzionalità renale e ritenzione di liquidi.
E’ inoltre richiesta cautela nei pazienti che assumono diuretici o che sono a rischio di ipovolemia. Nel caso di pazienti anziani con disturbi cardiaci da lievi a moderati che necessitano di terapia, è richiesta particolare cautela e un controllo continuo. Disturbi renali ed epatici L’esperienza con celecoxib in pazienti con insufficienza renale o epatica lieve-moderata è limitata.
Pertanto, questa categoria di pazienti deve essere trattata con cautela (vedere paragrafo 4.2 e 5.2). Se nel corso del trattamento si verifica un deterioramento delle condizioni cliniche del paziente di uno qualsiasi dei sistemi d’organo descritti sopra, devono essere adottate misure appropriate e deve essere presa in considerazione l’interruzione della terapia con celecoxib. Altri I pazienti per i quali è nota una scarsa capacità di metabolizzazione tramite il citocromo CYP2C9 devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 5.2). Gravi reazioni cutanee, alcune delle quali fatali, tra cui dermatiti esfoliative, sindrome di Stevens- Johnson e epidermolisi necrotica sono state segnalate molto raramente in associazione all’uso di celecoxib (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti sembrano essere maggiormente a rischio per queste reazioni avverse nella fasi iniziali del trattamento: nella maggior parte dei casi l’insorgenza dei sintomi si verifica entro il primo mese di trattamento.
In pazienti in trattamento con celecoxib sono state segnalate gravi reazioni di ipersensibilità (anafilassi e angioedema) (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti con anamnesi di allergia alle sulfonamidi o altre allergie da farmaci possono presentare un rischio maggiore di reazioni cutanee gravi o reazioni di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.3).
Il trattamento con celecoxib deve essere interrotto alla comparsa dei primi segni di eruzione cutanea, lesioni a livello delle mucose o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Celecoxib può mascherare gli stati febbrili e altri segni di infiammazione. In pazienti in concomitante trattamento con warfarin sono stati segnalati gravi episodi di sanguinamento.
Si raccomanda cautela in caso di somministrazione contemporanea di celecoxib e warfarin ed altri anticoagulanti orali (vedere paragrafo 4.5). Le capsule di Onsenal 200 mg contengono lattosio (49,8 mg).
I pazienti che presentano rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, una carenza da Lapp lattasi o un malassorbimento di glucosio- galattosio non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Interazioni farmacodinamiche La maggior parte degli studi di interazione è stata condotta con celecoxib a dosi di 200 mg due volte al giorno (cioè le dosi impiegate per il trattamento di osteoartrosi/artrite reumatoide).
Pertanto non si può escludere un effetto più pronunciato con la dose di 400 mg due volte al giorno. L’attività anticoagulante deve essere monitorata in pazienti che assumono warfarin o altri anticoagulanti, particolarmente nei primi giorni successivi all’inizio del trattamento o alla modifica del dosaggio di celecoxib perché questi pazienti presentano un rischio maggiore di complicanze da sanguinamento.
Pertanto, i pazienti in trattamento con anticoagulanti orali devono essere attentamente monitorati per il tempo di protrombina (INR).Sono stati segnalati episodi di sanguinamento, alcuni con esito fatale, associati ad incrementi del tempo di protrombina, in pazienti (soprattutto anziani) affetti da artrite trattati con celecoxib e warfarin (vedere paragrafo 4.4). I FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici e degli antipertensivi.
Come per i FANS, il rischio di insufficienza renale acuta, che generalmente è reversibile, può aumentare in alcuni pazienti con funzionalità renale compromessa (p.es.
pazienti disidratati o anziani) quando gli ACE-inibitori o gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II vengono associati insieme ai FANS, incluso celecoxib.
Pertanto, la somministrazione di questi farmaci in associazione deve essere effettuata con cautela, specialmente nei pazienti anziani.
I pazienti devono essere idratati in modo adeguato e si dovrà prendere in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio del trattamento e succesivamente su base periodica. E’ stato ipotizzato che la co-somministrazione di FANS e ciclosporina o tacrolimus possa aumentare l’effetto nefrotossico di ciclosporina e tacrolimus.
La funzionalità renale deve essere monitorata quando celecoxib viene somministrato insieme ad uno di questi farmaci. Celecoxib può essere utilizzato in associazione a bassi dosaggi di acido acetilsalicilico ma non può essere considerato un sostituto dell’acido acetilsalicilico per la profilassi cardiovascolare.
Così come per altri FANS, la somministrazione concomitante di bassi dosaggi di acido acetilsalicilico ha evidenziato un aumento del rischio di ulcere gastrointestinali o di altre complicanze gastrointestinali se confrontato all’uso di celecoxib da solo (vedere paragrafo 5.1) Interazioni farmacocinetiche Effetti di celecoxib su altri farmaci Celecoxib è un debole inibitore del citocromo CYP2D6.
Durante il trattamento con celecoxib, le concentrazioni plasmatiche medie del destrometorfano, che costituisce un substrato di questo enzima, sono aumentate del 136 %.
Le concentrazioni plasmatiche dei farmaci che interagiscono con questo enzima possono aumentare in caso di somministrazione contemporanea di celecoxib.
Esempi di farmaci che vengono metabolizzati dal citocromo CYP2D6 sono gli antidepressivi (triciclici e inibitori selettivi del reuptake della serotonina), i neurolettici, gli antiaritmici, ecc.
La dose determinata individualmente di farmaci substrati del citocromo CYP2D6 può richiedere una riduzione quando il trattamento con celecoxib viene avviato, o un aumento quando viene interrotto. Studi in vitro hanno dimostrato che celecoxib possiede un certo potenziale di inibizione nei confronti del metabolismo catalizzato dal citocromo CYP2C19.
La rilevanza clinica di tale fenomeno studiato in vitro non è nota.
Diazepam, citalopram ed imipramina sono esempi di farmaci metabolizzati dal citocromo CYP2C19.
Nel volontario sano la co-somministrazione di celecoxib 200 mg due volte al giorno e di litio 450 mg due volte al giorno ha comportato un incremento medio dei valori della Cmax e della AUC del litio rispettivamente del 16 % e del 18 %.
Pertanto i pazienti in terapia con litio devono essere strettamente monitorati quando il trattamento con celecoxib viene iniziato o sospeso. Effetti di altri farmaci su celecoxib Poichè celecoxib viene metabolizzato principalmente dal citocromo CYP2C9, i pazienti in trattamento con fluconazolo devono essere trattati con un dosaggio di celecoxib pari alla metà di quello raccomandato.
L’uso concomitante di una dose singola di celecoxib 200 mg e di 200 mg/die di fluconazolo, un potente inibitore del citocromo CYP2C9, ha causato un aumento medio della Cmax e della AUC di celecoxib rispettivamente del 60 % e del 130 %.
L’uso concomitante degli induttori del citocromo CYP2C9 quali rifampicina, carbamazepina e barbiturici può ridurre le concentrazioni plasmatiche di celecoxib.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non sono disponibili dati clinici relativi all’impiego di celecoxib in gravidanza.
Studi nell’animale (ratto e coniglio) hanno evidenziato una tossicità sulla funzione riproduttiva, incluse malformazioni (vedere paragrafo 4.3 e 5.3).
Il rischio potenziale derivante dalla somministrazione durante la gravidanza è sconosciuto, ma non può essere escluso.
Analogamente ad altri farmaci inibitori della sintesi delle prostaglandine, celecoxib può causare inerzia uterina e chiusura prematura del dotto arterioso durante il terzo trimestre di gravidanza. Celecoxib è controindicato in caso di gravidanza e in donne in età fertile a meno che venga fatto uso di adeguate misure contraccettive (vedere paragrafo 4.3). In caso di gravidanza nel corso del trattamento, celecoxib deve essere sospeso. Non sono stati effettuati studi sull’escrezione di celecoxib nel latte della donna.
Celecoxib viene escreto nel latte di ratto in fase di allattamento in concentrazioni simili a quelle riscontrabili nel plasma.
Le donne in trattamento con celecoxib devono pertanto evitare di allattare.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati eseguiti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Tuttavia i pazienti che avvertono capogiri, vertigini o sonnolenza durante il trattamento con celecoxib dovrebbero evitare di guidare o usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Le reazioni di seguito riportate sono state segnalate in pazienti affetti da artrite trattati con celecoxib. [Molto comuni (>1/10), comuni (1/100, <1/10), non comuni (1/1000, <1/100), rari (1/10.000, <1/1.000), molto rari ( <1/10.000, inclusi casi isolati)] Altre reazioni segnalate durante l’esperienza post-marketing in > 70 milioni di pazienti trattati includono cefalea, nausea ed artralgia ed anche le reazioni indicate quali molto rare e riportate in corsivo nella lista sottostante. Infezioni e infestazioni Comuni: sinusite, infezioni del tratto respiratorio superiore Non comuni: infezioni delle vie urinarie Alterazioni del sangue e sistema linfatico Non comuni: anemia Rari: leucopenia, trombocitopenia Molto rari: pancitopenia Alterazioni del sistema immunitario: Molto rari: reazioni allergiche gravi, shock anafilattico Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Non comuni: iperkaliemia Disturbi psichiatrici Comuni: insonnia Non comuni: ansia, depressione, spossatezza Molto rari: confusione, allucinazioni Alterazioni del sistema nervoso Comuni: capogiri Non comuni: visione offuscata, ipertonia, parestesia Rari: atassia, alterazione del gusto Molto rari: epilessia aggravata, meningite asettica, ageusia, anosmia Alterazioni dell’apparato uditivo e vestibolare Non comuni: tinnito Molto rari: riduzione dell’udito Alterazioni cardiache Comuni: infarto del miocardio* Non comuni: insufficienza cardiaca, palpitazioni Alterazioni del sistema vascolare Non comuni: ictus ischemico*, ipertensione, ipertensione aggravata Molto rari: vasculite Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino Comuni: faringite, rinite Non comuni: tosse, dispnea Molto rari: broncospasmo Alterazioni dell’apparato gastrointestinale Comuni: dolore addominale, diarrea, dispepsia, flatulenza Non comuni: stipsi, eruttazione, gastrite, stomatite, vomito, peggioramento dell’infiammazione gastrointestinale Rari: ulcerazione duodenale, gastrica, esofagea, intestinale e del colon, disfagia, perforazione intestinale, esofagite, melena Molto rari: emorragia gastrointestinale, pancreatite acuta, colite/colite aggravata Alterazioni del sistema epatobiliare Non comuni: alterata funzionalità epatica Molto rari: epatite, insufficienza epatica, ittero Alterazioni della cute e del tessuto cutaneo Comuni: rash Non comuni: orticaria Rari: alopecia, fotosensibilità Molto rari: angioedema, dermatite esfoliativa, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, epidermolisi necrotica Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comuni: crampi agli arti inferiori Molto rari: miosite Alterazioni renali e delle vie urinarie: Molto rari: insufficienza renale acuta, nefrite intestiziale Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Comuni: edema periferico/ritenzione di liquidi Indagini diagnostiche Non comuni; aumento di SGOT e SGPT, aumento della creatininemia, aumento dell’azotemia * Nei dati preliminari di uno dei due studi in pazienti con polipi del colon-retto trattati con celecoxib 800 mg al giorno (vedere paragrafo 5.1) l’eccesso dei casi di infarto del miocardio rispetto al placebo nell’arco di 3 anni è stato di 10 eventi su 1000 pazienti (Comuni).
Nello stesso studio l’eccesso dei casi di ictus ischemico chiaramente identificati per la dose giornaliera di 800 mg (non sono stati inclusi gli eventi di origine emorragica o ad eziologia sconosciuta) è stato di 4.5 eventi per 1000 pazienti nell’arco di 3 anni (Non comuni).
Per tutti i casi di ictus, non è stata osservata una differenza di celecoxib rispetto al placebo.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono stati evidenziati casi di sovradosaggio.
Dosi singole fino a 1200 mg e dosi multiple fino a 1200 mg due volte al giorno sono state somministrate in volontari sani per nove giorni senza che si siano verificati eventi avversi clinicamente significativi.
In caso di sospetto sovradosaggio occorre fornire assistenza medica appropriata, ad esempio lavanda gastrica, supervisione medica e, se necessario, l’istituzione di un trattamento sintomatico.
Non si ritiene che la dialisi possa essere un metodo efficace per l’eliminazione del farmaco dato il suo elevato legame con le proteine plasmatiche.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Antineoplastico, codice ATC: L01XX33.
Celecoxib è un pirazolo diaril-sostituito, chimicamente simile ad altre sulfonamidi non-arilaminiche (es.
tiazidici, furosemide) ma che differisce dalle sulfonamidi arilaminiche (es.
sulfametossazolo e altri antibiotici sulfonamidici). Celecoxib è un inibitore selettivo della cicloossigenasi-2 (COX-2), somministrato per via orale.
Alla dose terapeutica di 400 mg BID raccomandata per la FAP non è stato osservato nel volontario sano un effetto inibitorio statisticamente significativo sulla COX-1 (misurato come inibizione ex-vivo del trombossano B2 TxB2). La ciclo-ossigenasi è responsabile della formazione di prostaglandine.
Sono state identificate due isoforme della ciclo-ossigenasi, la COX-1 e la COX-2.
E’ stato dimostrato che la COX-2 è l’isoforma dell’enzima indotta in risposta a stimoli pro-infiammatori e si ritiene che sia primariamente responsabile della sintesi dei prostanoidi che causano dolore, infiammazione e febbre.
Livelli elevati di COX-2 sono stati rilevati in molte lesioni precancerose (come i polipi adenomatosi colorettali) e in molte forme di cancro epiteliale.
La Poliposi Adenomatosa Familiare (FAP) è una patologia genetica provocata da un’alterazione genetica autosomica dominante di un gene soppressore del tumore, denominato adenomatous polyposis coli (APC).
I polipi con la mutazione APC sovraesprimono la COX-2 e qualora non vengano trattati, continuano a formarsi e ad ingrossarsi nel colon o nel retto con una probabilità di trasformarsi in cancro colorettale pari praticamente al 100 %.
La COX-2 è coinvolta anche nei processi di ovulazione, impianto dell’ovulo e chiusura del dotto arterioso, nella regolazione della funzionalità renale e nell’attività del sistema nervoso centrale (induzione della febbre, percezione del dolore e funzione cognitiva).
Potrebbe avere un ruolo anche nella cicatrizzazione delle ulcere: è stata infatti isolata nei tessuti circostanti ulcere gastriche nell’uomo, ma la sua importanza nel processo di cicatrizzazione delle ulcere non è stata stabilita. La differenza nell’attività antipiastrinica tra alcuni FANS inibitori della COX-1 e gli inibitori selettivi della COX-2 può essere clinicamente significativa in pazienti a rischio di reazioni tromboemboliche.
Gli inibitori della COX-2 riducono la formazione della prostaciclina sistemica (e quindi forse anche di quella endoteliale) senza agire sul trombossano piastrinico. Un effetto dose-dipendente sul TxB2 è stato osservato in seguito alla somministrazione di alte dosi di celecoxib.
Tuttavia, in studi di dimensioni ridotte, condotti su volontari sani con dosi multiple da 600 mg BID celecoxib non ha evidenziato alcun effetto sull’aggregazione piastrinica e sul tempo di sanguinamento rispetto al placebo. Evidenze sperimentali dimostrano che il meccanismo d’azione con cui celecoxib porta alla morte del tumore, può essere correlato all’induzione dell’apoptosi e all’inibizione dell’angiogenesi.
L’inibizione della COX-2 può avere conseguenze sulla vitalità del tumore che non sono correlate al processo infiammatorio. Celecoxib inibisce la formazione di tumori in modelli preclinici di cancro al colon, che esprimono la COX-2, sia che vengano indotti da una mutazione chimica (modello di ratto AOM) sia che vengano indotti da una mutazione genetica (modello di topo MIN). È stato dimostrato che celecoxib riduce il numero e le dimensioni dei polipi adenomatosi colorettali.
È stato effettuato uno studio randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo in 83 pazienti affetti da FAP.
La popolazione dello studio comprendeva 58 pazienti che avevano subito una colectomia parziale o totale e 25 pazienti con colon intatto.
Tredici pazienti erano affetti dalla forma fenotipica di FAP attenuata.
Dopo sei mesi di trattamento la riduzione media del numero di polipi colorettali è stata del 28 % (DS + 24%) nel gruppo trattato con celecoxib alla dose di 400 mg BID che è risultata statisticamente superiore al placebo (media 5%, DS + 16%).
E’ stata osservata anche una significativa riduzione, rispetto al placebo, dell’area adenomatosa duodenale (14,5% per celecoxib 400 mg BID verso 1,4% per il placebo), che tuttavia non era statisticamente significativa. Studi clinici in corso: Sono disponibili informazioni preliminari di sicurezza relative a tre studi a lungo termine condotti in pazienti con Poliposi Adenomatosa Sporadica o che avevano una predisposizione a sviluppare la Malattia di Alzhemier trattati con celecoxib.
In uno dei tre studi, lo studio APC (Prevention of Sporadic Colorectal Adenomas with Celecoxib) è stato osservato un incremento dose-correlato degli eventi cardiovascolari (principalmente infarto del miocardio) con dosi da 200 mg BID e 400 mg BID di celecoxib confrontato al placebo.
L’aumento del rischio è diventato evidente dopo circa 1 anno di trattamento.
Il rischio relativo (RR) per l’endpoint combinato (morte cardiovascolare, infarto del miocardio o ictus) è stato di 3.4 (95% IC 1.4.8.5) per il dosaggio maggiore e di 2.5 (95% IC 1.0-6.4) per il dosaggio più basso di celecoxib rispetto al placebo.
Il rischio assoluto per l’endpoint combinato è stato del 3.0% per il dosaggio maggiore di celecoxib, 2.2% per il dosaggio minore di celecoxib e 0.9% per il placebo.I dati preliminari degli altri due studi a lungo termine non hanno evidenziato un aumento significativo del rischio cardiovascolare con celecoxib 200 mg BID e 400 mg QD rispetto al placebo.
Queste informazioni verranno aggiornate non appena saranno disponibili i dati definitivi.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Celecoxib è ben assorbito e raggiunge il picco plasmatico dopo circa 2.3 ore.
L’assunzione a stomaco pieno (pasto ricco di grassi) ritarda l’assorbimento di circa 1 ora con un aumento dell’assorbimento totale (AUC) pari al 10.20 %. Celecoxib viene principalmente eliminato dopo metabolizzazione.
Meno dell’1 % della dose è escreta in forma immodificata nelle urine.
La variabilità soggettiva nell’esposizione al celecoxib è di circa 10 volte.
Celecoxib presenta un profilo farmacocinetico dose e tempo-indipendente nell’ambito dell’intervallo posologico terapeutico.
Alle concentrazioni plasmatiche terapeutiche il legame con le proteine plasmatiche è pari a circa il 97 % e il celecoxib non si lega in modo preferenziale agli eritrociti.
L’emivita di eliminazione è di 8.12 ore.
Le concentrazioni plasmatiche allo steady state sono raggiunte entro 5 giorni dall’inizio del trattamento.
L’attività farmacologica viene esercitata dal principio attivo immodificato.
I principali metaboliti trovati in circolo non hanno un’attività rilevabile sulla COX-1 o sulla COX-2.
Celecoxib viene metabolizzato a livello epatico mediante idrossilazione, ossidazione e in parte mediante glucuronazione.
La prima fase del metabolismo è principalmente catalizzata dal citocromo CYP2C9.
Vi è un polimorfismo genetico di questo enzima.
Meno dell’1 % della popolazione ha un’attività metabolica ridotta e presenta un enzima con ridotta attività.
Con ogni probabilità, in tale categoria di pazienti le concentrazioni plasmatiche di celecoxib sono notevolmente aumentate.
I pazienti con accertata riduzione dell’attività metabolica del CYP2C9 devono essere trattati con cautela. Non sono state rilevate delle differenze clinicamente significative fra Afroamericani e Caucasici in relazione ai parametri farmacocinetici di celecoxib. Rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, i pazienti con lieve alterazione della funzionalità epatica hanno evidenziato un incremento medio della Cmax e della AUC di celecoxib rispettivamente del 53 % e del 26 %.
Quando trattati alla dose di 200 mg/die, i corrispondenti valori in pazienti con alterazione moderata della funzionalità epatica sono stati pari a 41 % e 146 % rispettivamente.
La capacità metabolica in pazienti con alterazione da lieve a moderata è stata direttamente correlata ai valori dell’albumina sierica.
Nei pazienti affetti da FAP con moderata alterazione della funzionalità epatica (albumina sierica compresa tra 25.35 g/l) il dosaggio giornaliero raccomandato di celecoxib deve essere ridotto del 50 %. I pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica (albumina sierica < 25 g/l) non sono stati studiati e pertanto celecoxib è controindicato in questa popolazione di pazienti. La farmacocinetica di celecoxib non è stata studiata in pazienti con alterazione della funzionalità renale ma è improbabile che possa subire variazioni significative in questa popolazione, dato che celecoxib viene eliminato principalmente mediante metabolismo epatico.
L’esperienza sull’uso di celecoxib in pazienti con compromissione della funzionalità renale è limitata e si raccomanda pertanto cautela nel trattare pazienti con alterazione della funzionalità renale.
Una grave alterazione della funzionalità renale è una controindicazione all’uso di celecoxib. Le concentrazioni plasmatiche di celecoxib aumentano di circa il 100 % nelle donne anziane (> 65 anni).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Negli studi convenzionali di tossicità embrio-fetale è stata osservata la comparsa dose-correlata di episodi di ernia diaframmatica in feti di ratto e di malformazioni cardiovascolari in feti di coniglio in seguito a esposizione sistemica al celecoxib in forma libera circa 3 volte (ratto) e 2 volte (coniglio) più elevata rispetto ai livelli raggiunti alla massima dose giornaliera raccomandata nell’uomo (800 mg).
E’ stata osservata inoltre la comparsa di ernia diaframmatica nel ratto in uno studio di tossicità peri-post natale, che prevedeva l’esposizione durante il periodo dell’organogenesi.
In questo studio, la più bassa esposizione sistemica a cui si è verificata quest’anomalia in un singolo animale è stata stimata pari a 2 volte la dose giornaliera raccomandata nell’uomo (800 mg). Nell’animale, l’esposizione a celecoxib durante le prime fasi dello sviluppo embrionale ha avuto come effetto perdite pre- e post-impianto.
Questi effetti sono attesi in quanto conseguenti all’inibizione della sintesi delle prostaglandine. Celecoxib viene escreto nel latte di ratto.
In uno studio peri-post natale effettuato sul ratto è stata osservata tossicità fetale. In uno studio di tossicità a due anni in ratti maschi a dosi elevate è stato osservato un aumento di trombosi in tessuti diversi dalla ghiandola surrenale.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Le capsule contengono: lattosio monoidrato sodio laurilsolfato povidone K30 croscarmellosa sodica magnesio stearato. Gli involucri della capsula contengono: gelatina titanio diossido E171.
L’inchiostro contiene: Shellac glicole propilenico ossido di ferro giallo E172.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura non superiore ai 30 °C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blisters in PVC/Aclar/alluminio trasparente o opaco.
Confezioni da 10 o 60 capsule.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Pharmacia - Pfizer EEIG Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/03/259/001.004

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

17 ottobre 2003

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

1.
D

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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