Orfadin
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Orfadin 2 mg capsule rigide.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni capsula contiene 2 mg di nitisinone. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Capsule rigide. Capsule bianche opache contrassegnate con la scritta “NTBC 2mg” su uno dei lati.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento dei pazienti con diagnosi confermata di tirosinemia ereditaria di tipo 1 (HT-1), in associazione con ridotto apporto alimentare di tirosina e fenilalanina.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La terapia a base di nitisinone deve essere iniziata e monitorata da un medico esperto nel trattamento dei pazienti affetti da HT-1.
Per aumentare la sopravvivenza complessiva ed evitare complicanze come insufficienza epatica, cancro del fegato e patologie renali, il trattamento di tutti i genotipi deve essere iniziato il prima possibile.
È necessario associare al trattamento con nitisinone una dieta povera di fenilalanina e di tirosina, da controllare mediante monitoraggio degli aminoacidi plasmatici (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). La dose di nitisinone deve essere aggiustata caso per caso. La dose iniziale raccomandata è di 1 mg per kg di peso corporeo al giorno, distribuita in 2 dosi somministrate per via orale.
È possibile aprire la capsula e versarne il contenuto in sospensione in una piccola quantità di acqua o in un sostitutivo del pasto in forma di bevanda subito prima dell’assunzione. Aggiustamento della dose Durante il monitoraggio regolare, è opportuno tenere sotto controllo i livelli di succinilacetone urinario, i test di funzionalità epatica ed i livelli di alfa-fetoproteina (vedere paragrafo 4.4).
Se dopo un mese dall’inizio del trattamento con nitisinone il succinilacetone è ancora rilevabile nell’urina, la dose di nitisinone, distribuita in 2 somministrazioni, deve essere portata a 1,5 mg/kg peso corporeo/die.
In base alla valutazione di tutti i parametri biochimici, potrà essere richiesta una dosedi 2 mg/kg peso corporeo/die.
Tale quantità rappresenta la dose massima per tutti i pazienti. Se la risposta biochimica risulta soddisfacente, la dose deve essere corretta esclusivamente in base all’aumento del peso corporeo. In ogni caso, oltre ai suddetti test, durante la fase iniziale della terapia o in caso di peggioramento può presentarsi la necessità di controllare più strettamente tutti i parametri biochimici disponibili (il succinilacetone plasmatico, l’acido 5.aminolevulinico (ALA) e l’attività della porfobilinogeno (PBG)sintasi eritrocitiaria).

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Le donne che assumono il nitisinone non devono allattare al seno (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Restrizioni alimentari relative ai disturbi della visione Prima di iniziare il trattamento con nitisinone, si raccomanda di eseguire un esame oculare con lampada a fessura.
Se durante il trattamento con nitisinone il paziente presenta disturbi della vista, è necessario procedere immediatamente a una visita oftalmologica.
È necessario assicurarsi che il paziente segua il regime dietetico prescritto e misurare le concentrazioni plasmatiche di tirosina.
Se il livello di tirosina supera 500 micromoli/l, occorre diminuire ulteriormente l’apporto alimentare di tirosina e fenilalanina.
Si raccomanda di non abbassare la concentrazione di tirosina plasmatica mediante riduzione o interruzione del dosaggio di nitisinone, poiché la carenza metabolica potrebbe provocare un peggioramento della condizione clinica del paziente. Monitoraggio epatico La funzione epatica deve essere regolarmente monitorata mediante test di funzionalità epatica e tecniche di imaging.
Si raccomanda inoltre di tenere sotto controllo la concentrazione dell’alfafetoproteina sierica.
L’aumento della concentrazione dell’alfa-fetoproteina sierica può indicare che il trattamento è inadeguato.
Nei pazienti che presentano tale segno o segni di noduli epatici occorre verificare la presenza di eventuali tumori maligni del fegato. Monitoraggio delle piastrine e dei leucociti (WBC) Si raccomanda di monitorare regolarmente la conta leucocitaria e quella delle piastrine, poiché durante la valutazione clinica sono stati osservati alcuni casi di trombocitopenia e leucopenia reversibili. Visite di controllo dovrebbero essere effettuate ogni 6 mesi: in caso di eventi avversi, sono raccomandati intervalli più brevi tra le visite.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non sono stati realizzati studi formali in associazione con altri medicinali. Poiché il nitisinone viene metabolizzato in vitro dal CYP 3A4, potrebbe presentarsi la necessità di correggere il dosaggio in caso di somministrazione concomitante con inibitori o induttori di tale enzima. In base agli studi in vitro, si ritiene che il nitisinone non debba inibire il metabolismo mediato dal CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4.
Non sono stati effettuati studi formali sulle interazioni con gli alimenti.
Tuttavia il nitisinone è stato somministrato insieme ad alimenti durante il processo di generazione dei dati sull’efficacia e sulla sicurezza.
Pertanto se il nitisinone viene somministrato inizialmente insieme agli alimenti, si raccomanda di conservare tale modalità per la durata del trattamento.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso del nitisinone in donne in gravidanza.
Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Il nitisinone non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Allattamento Non è noto se il nitisinone venga escreto nel latte materno.
Studi sugli animali hanno dimostrato effetti postnatali nocivi attraverso l’esposizione del latte materno al nitisinone.
Pertanto le donne che assumono il nitisinone non devono allattare al seno, in quanto non si può escludere un danno al lattante (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Le reazioni avverse per le quali si ritiene che esista la possibilità di correlazione con il trattamento, sono elencate di seguito in base alla classificazione sistemica organica e alla frequenza assoluta.
La frequenza è classificata in base alla definizione di comune (>1/100, <1/10) o non comune (>1/1.000, <1/100). Alterazioni del sangue e sistema linfatico Comune: trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia Non comune: leucocitosi Disturbi oculari Comune: congiuntivite, opacità corneale, cheratite, fotofobia, dolore oculare Non comune: blefarite Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: prurito, dermatite esfoliativa, rash eritematoso Il trattamento con nitisinone è associato a livelli elevati di tirosina.
L’aumento dei livelli di tirosina è stato associato ad opacità corneale ed a lesioni ipercheratosiche.
La restrizione dell’apporto alimentare di tirosina e fenilalanina è destinata a limitare la tossicità associata a questo tipo di tirosinemia (vedere paragrafo 4.4).

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.
L’ingestione accidentale di nitisinone da parte di soggetti che seguono un regime alimentare normale, senza restrizioni di tirosina e fenilalanina, provoca l’aumento dei livelli di tirosina.
Livelli elevati di tirosina sono stati associati a tossicità a livello degli occhi, della cute e del sistema nervoso.
Riducendo la tirosina e la fenilalanina nella dieta si dovrebbe poter limitare la tossicità associata a questo tipo di tirosinemia.
Non sono disponibili informazioni relative al trattamento specifico del sovradosaggio.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria farmacoterapeutica: altri prodotti alimentari e per il metabolismo.
Codice ATC: A16A X04. Il difetto biochimico nella tirosinemia ereditaria di tipo 1 (HT-1) è caratterizzato da una carenza della fumarilacetacetato idrolasi, che rappresenta l’enzima finale del percorso catabolico della tirosina.
Il nitisinone è un inibitore competitivo della 4-idrossifenilpiruvato diossigenasi, un enzima che precedela fumarilacetacetato idrolasi nel percorso catabolico della tirosina.
Inibendo il normale catabolismo della tirosina nei pazienti affetti da HT-1, il nitisinone impedisce l’accumulo degli intermedi tossici maleilacetacetato e fumarilacetacetato.
Nei pazienti con HT-1, tali intermedi si convertono neimetaboliti tossici succinilacetone e succinilacetacetato.
Il succinilacetone inibisce il percorso di sintesi della porfirina, provocando l’accumulo dell’acido 5-aminolevulinico. Il trattamento a base di nitisinone regolarizza il metabolismo della porfirina, normalizzando l’attività della PBG-sintasi eritrocitaria e il 5-ALA nell’urina, diminuendo l’escrezione urinaria disuccinilacetone e aumentando la concentrazione plasmatica della tirosina e l’escrezione urinaria degli acidi fenolici.
I dati provenienti da uno studio clinico indicano che in più del 90% dei pazienti il livellodi succinilacetone nell’urina si normalizzava durante la prima settimana di trattamento.
Se la dose di nitisinone è stata adeguatamente titolata, il succinilacetone non deve essere rilevabile nell’urina né nel plasma. Effetti sulla sopravvivenza complessivaIl trattamento con nitisinone, associato alle dovute restrizioni alimentari, consente una più elevata probabilità di sopravvivenza in tutti i fenotipi dell’HT-1, in confronto con i dati provenienti daicontrolli storici.
Questi dati sono elencati nella tabella seguente: 

Età all’inizio deltrattamento o almomentodella diagnosi Probabilità di sopravvivenza
Trattamento a base di Controllo mediante regimealimentare*
  nitisinone  
5 anni 10 anni 5 anni 10 anni
< 2 mesi 82 -- 28 --
> 2-6 mesi 95 95 51 34
> 6 mesi 92 86 93 59
             

* Dalla figura 1,Van Spronsen et al., 1994- È stato inoltre constatato che il trattamento con nitisinone riduce il rischio di sviluppo del carcinoma epatocellulare (da 2,3 a 3,7 volte) rispetto ai dati storici relativi al trattamento basato esclusivamente sulle restrizioni alimentari.
È stato trovato che, se iniziato tempestivamente, il trattamento riducevaulteriormente il rischio di sviluppo del carcinoma epatocellulare (di 13,5 volte, se iniziato prima dei 12mesi di età). Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”.
Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) revisionerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP)verrà aggiornato, se necessario. 

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Non sono stati eseguiti studi formali in relazione all’assorbimento, alla distribuzione, al metabolismo e all’eliminazione del nitisinone.
In 10 volontari maschi sani, in seguito alla somministrazione di una dose singola di capsule di nitisinone (1 mg/kg peso corporeo), l’emivita terminale (mediana) del nitisinone nel plasma era di 54 ore.
È stata eseguita un’analisi farmacocinetica della popolazione su un gruppo di 207 pazienti affetti da HT-1.
La clearance e l’emivita erano rispettivamente di 0,0956 l/kg peso corporeo/die e di 52,1 ore. Gli studi in vitro su microsomi di fegato umano ed enzimi P450 espressi dal cDNA hanno dimostrato che il metabolismo mediato dal CYP 3A4 era limitato.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

A livelli di dosaggio clinicamente significativi il nitisinone ha provocato tossicità embriofetale nel topo e nel coniglio.
Nel coniglio il nitisinone ha indotto un aumento delle malformazioni correlato alla dose (ernia ombelicale e gastroschisi) a partire da un livello di dosaggio 2,5 volte più elevato della dose massima raccomandata nell’uomo (2 mg/kg peso corporeo/die). Uno studio di sviluppo pre e post-natale sui topi ha dimostrato una ridotta sopravvivenza e una ridotta crescita della prole statisticamente significative durante il periodo di svezzamento a livelli di esposizione rispettivamente 125 e 25 volte la dose massima raccomandata nell’uomo, con un effetto tendenziale sulla sopravvivenza della prole a partire dalla dose di 5 mg/kg/die.
Nei ratti, l’esposizione attraverso il latte materno ha provocato una diminuzione del peso medio della prole e lesioni corneali. Negli studi in vitro non è stata osservata alcuna attività mutagena, mentre era presente una debole attività clastogenica.
Non sono state rilevate prove di genotossicità in vivo nel dosaggio del micronucleo di ratto e nell’esame dell’UDS (sintesi non programmata del DNA) nel fegato di topo.
Non sono stati eseguiti studi di carcinogenicità.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Contenuto della capsula Amido pregelatinizzato (di mais) Rivestimento della capsula gelatina biossido di titanio (E 171) scritta stampata: ossido di ferro nero (E 172), lacca, propilenglicole

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

18 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Entro la data di scadenza il prodotto finito può essere conservato per un unico periodo di 3 mesi a una temperatura non superiore ai 25 °C, dopo il quale dovrà essere smaltito.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flacone di polietilene ad alta densità con tappo inalterabile di polietilene a bassa densità, contenente 60 capsule.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare. Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Swedish Orphan International AB Drottninggatan 98 SE-111 60 Stoccolma Svezia

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/04/303/001

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

21/02/2005

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

1.
D

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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