Oxaliplatino Ratiopharm
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

OXALIPLATINO RATIOPHARM

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ciascuna fiala di polvere liofilizzata contiene 50 mg o 100 mg di oxaliplatino.
Ciascun ml della soluzione concentrata ricostituita contiene 5 mg di oxaliplatino (50 mg/10 ml, 100 mg/20 ml).
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere per soluzione per infusione.
Polvere bianca o biancastra.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

L'oxaliplatino in associazione con il 5-fluorouracile (5-FU) e con l'acido folinico (AF) � indicato nel: trattamento adiuvante del carcinoma del colon in stadio III (Duke C) dopo resezione completa del tumore primitivo; trattamento del carcinoma colorettale metastatico.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Posologia: Solo negli adulti: La dose raccomandata di oxaliplatino nel trattamento adiuvante � di 85 mg/m� per via endovenosa, da ripetere ogni due settimane per 12 cicli (6 mesi).
La dose raccomandata di oxaliplatino nel trattamento del carcinoma colorettale metastatico � di 85 mg/m� per via endovenosa, da ripetere ogni due settimane.
Il dosaggio da somministrare va comunque modificato secondo la tollerabilit� (vedere paragrafo 4.4 ).
L'oxaliplatino va sempre somministrato prima delle fluoropirimidine.
L'oxaliplatino viene somministrato in infusione endovenosa con durata di 2 � 6 ore, in 250 - 500 ml di una soluzione glucosata al 5% da somministrare in una concentrazione compresa tra 0.2 mg/ml e 0.70 mg/ml; 0.70 mg/ml � la nella massima concentrazione nella pratica clinica per una dose di oxaliplatino di 85 mg/m�.
L'oxaliplatino � stato usato, nei regimi terapeutici a base di 5 fluoruracile,principalmente in infusione continua Per lo schema terapeutico bisettimanale, sono stati impiegati regimi di trattamento a base di 5-fluorouracile in bolo e in infusione continua.
Popolazioni speciali: Compromissione renale: L'oxaliplatino non � stato studiato nei pazienti con grave compromissione renale (vedere paragrafo 4.3).
Nei pazienti con compromissione renale moderata, il trattamento pu� essere iniziato alla dose raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Non c'� necessit� di un aggiustamento della dose nei pazienti con lieve disfunzione renale.
Insufficienza epatica: In uno studio di fase I che includeva pazienti con diverso grado di compromissione della funzionalit� epatica, la frequenza e la gravit� dei disturbi epato-biliari si sono dimostrate correlate alla progressione della malattia.
Durante lo sviluppo clinico, non � stato effettuato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con alterazione dei test di funzionalit� epatica.
Pazienti anziani: Non si � osservato alcun aumento grave della tossicit�, quando l'oxaliplatino � stato impiegato come unico farmaco o in associazione con il 5-fluorouracile nei pazienti con et� superiore ai 65 anni.
Di conseguenza, non � necessario alcun adattamento della dose nei pazienti anziani.
Metodo di somministrazione: L'oxaliplatino viene somministrato mediante infusione endovenosa.
La somministrazione di oxaliplatino non richiede l'iperidratazione.
L'oxaliplatino, diluito in 250 - 500 ml di una soluzione glucosata al 5% per ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, va infuso in una linea venosa centrale o in una vena periferica per un tempo pari a 2 - 6 ore.
L'infusione di oxaliplatino deve sempre precedere quella del 5-fluorouracile.
In caso di stravaso, la somministrazione va immediatamente interrotta.
La preparazione di soluzioni iniettabili a base di agenti citotossici va eseguita da personale specializzato appositamente addestrato, in possesso di conoscenze sui medicinali in uso e deve avvenire in condizioni che garantiscano l'integrit� del prodotto medicinale, la protezione dell'ambiente ed in particolare la protezione del personale che maneggia tali prodotti.
� necessario svolgere l'operazione in un'area riservata a questo scopo.
Istruzioni per l'uso: Vedere il paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo o a qualcuno degli altri eccipienti Allattamento: Mielosoppressione antecedente l'inizio della terapia, evidenziata in condizioni basali da neutrofili <2x109/l e/o conta piastrinica <100x109/l Neuropatia sensoriale periferica con incapacit� funzionale antecedente l'inizio della terapia Funzionalit� renale gravemente compromessa (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min)

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

L'oxaliplatino va impiegato solo nei reparti specialistici di oncologia e va somministrato sotto il controllo di un medico esperto.
A causa delle limitate informazioni sulla sicurezza nei pazienti con moderata compromissione della funzione renale, la somministrazione va presa in considerazione solo dopo adeguata valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente.
In questa situazione, la funzione renale va strettamente monitorata e la dose va modificata a seconda della tossicit�.
I pazienti con una storia di reazioni allergiche ai composti del platino, vanno monitorati al fine di riconoscere i sintomi di un'allergia.
Nel caso di una reazione simil-anafilattica all'oxaliplatino, l'infusione va immediatamente interrotta e va iniziato un adeguato trattamento sintomatico.
� controindicata una nuova somministrazione dell'oxaliplatino.
Nel caso di uno stravaso di oxaliplatino, l'infusione va immediatamente interrotta e va iniziato il trattamento sintomatico locale di routine.
La tossicit� neurologica dell'oxaliplatino va attentamente monitorata, specialmente quando viene somministrato assieme ad altri farmaci con tossicit� neurologica specifica.
Va condotto un esame neurologico prima di ciascuna somministrazione e, successivamente, a intervalli regolari.
Nei pazienti che sviluppano una disestesia faringolaringea acuta (vedere paragrafo 4.8) durante o nelle ore successive all'infusione con durata di 2 ore, l'infusione successiva di oxaliplatino va somministrata in 6 ore.
Se compaiono sintomi neurologici (parestesie, disestesie), si raccomandano i seguenti aggiustamenti della dose di oxaliplatino, basati sulla durata e sulla gravit� dei sintomi stessi: Se i sintomi durano pi� a lungo di sette giorni e si rivelano preoccupanti, la dose successiva di oxaliplatino va ridotta da 85 a 65 mg/m2 (nel trattamento della malattia metastatica) e a 75 mg/m2 (come adiuvante).
Se le parestesie senza compromissione funzionale persistono fino al ciclo seguente, la dose successiva di oxaliplatino va ridotta da 85 a 65 mg/m2 (nel trattamento della malattia metastatica) o e a 75 mg/m2 (come adiuvante).
Se le parestesie con compromissione funzionale persistono fino al ciclo successivo, il trattamento con oxaliplatino va interrotto.
Se questi sintomi migliorano dopo la sospensione della terapia con oxaliplatino, pu� essere presa in considerazione la reintroduzione della terapia.
I pazienti vanno informati sulla possibile comparsa di sintomi persistenti di neuropatia sensitiva periferica dopo la conclusione del trattamento.
Parestesie moderate localizzate o che possono interferire con le attivit� funzionali possono persistere fino a 3 anni dopo la conclusione del trattamento adiuvante.
La tossicit� gastrointestinale, che si manifesta sotto forma di nausea e vomito, giustifica la profilassi antiemetica (vedere paragrafo 4.8).
Disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e compromissione renale possono essere la conseguenza di grave diarrea/emesi, specialmente quando l'oxaliplatino viene somministrato in associazione con il 5-fluorouracile.
In casi isolati, � stata riportata la comparsa di pancreatite.
Se compare tossicit� ematologica (neutrofili < 1,5 x 109/l o piastrine < 50 x 109/l), la somministrazione del ciclo successivo di terapia va posticipata, fino a quando i valori ematologici non rientrino nei livelli accettabili.
Prima di iniziare la terapia e prima di ciascun ciclo, va effettuato un esame emocromo citometrico completo con formula leucocitaria.
I pazienti vanno adeguatamente informati sul rischio di diarrea/emesi, mucositi/stomatiti e neutropenia dopo la somministrazione di oxaliplatino e 5-fluorouracile, in modo che possano rivolgersi immediatamente al proprio medico curante per un'appropriata gestione di questi problemi.
Se compaiono mucositi/stomatiti con o senza neutropenia, il trattamento successivo va rinviato fino a che le mucositi/stomatiti non regrediscano al grado 1 e/o fino a quando la conta dei neutrofili non raggiunga ≥ 1.5 x 109/l.
Per l'oxaliplatino in associazione con il 5-fluorouracile (con o senza l'acido folinico), vanno applicati gli abituali aggiustamenti posologici in caso di tossicit� da 5-fluorouracile.
Alla comparsa di diarrea di grado 4, di neutropenia di grado 3-4 (neutrofili < 1,0 x 109/l), di trombocitopenia di grado 3-4 (piastrine < 50 x 109/l), la dose di oxaliplatino va ridotta da 85 mg/m2 a 65 mg/m2 (nel trattamento della malattia metastatica) o a 75 mg/m2 (come adiuvante), insieme alle riduzioni di dose richieste per il 5-fluorouracile.
In caso di anomali risultati dei test di funzionalit� epatica o di ipertensione portale non dovuta alle metastasi epatiche, si consideri la possibilit� che si manifestino, molto raramente, casi di disturbi vascolari epatici farmaco-indotti.
Nel caso di comparsa di sintomi respiratori inspiegabili, quali tosse non produttiva, dispnea, crepitii o infiltrati polmonari all'esame radiologico, l'oxaliplatino va sospeso fino a quando ulteriori indagini polmonari non escludano la presenza di una malattia polmonare interstiziale (vedere paragrafo 4.8).
Per l'uso in donne in gravidanza si veda il paragrafo 4.6.
In studi preclinici sono stati osservati effetti genotossici con oxaliplatino.
Per questa ragione i pazienti di sesso maschile trattati con oxaliplatino vengono avvisati di non concepire durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la sua interruzione ed invitati ad informarsi circa la conservazione dello sperma prima di sottoporsi al trattamento, dato che l'oxaliplatino pu� causare un' infertilit� potenzialmente irreversibile.
Le donne non devono restare incinte durante il trattamento con oxaliplatino e devono far uso di un efficace metodo contraccettivo (vedere paragrafo 4.6).
Si devono prendere adeguate misure contraccettive durante il trattamento e fino a 4 mesi (per le donne) e 6 mesi (per gli uomini) dopo la sua sospensione.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Nei pazienti che hanno ricevuto una singola dose di 85 mg/m2 di oxaliplatino immediatamente prima della somministrazione di 5-fluorouracile, non � stata osservata alcuna alterazione nel livello di esposizione al 5-fluorouracile.
In vitro, non � stato osservato alcun significativo spiazzamento dell'oxaliplatino dal legame con le proteine plasmatiche, con i seguenti farmaci: eritromicina, salicilati, granisetron, paclitaxel e valproato di sodio.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

A tutt'oggi non sono disponibili dati riguardanti la sicurezza d'uso in donne in gravidanza.
Nell'ambito degli studi condotti sugli animali � stata osservata tossicit� riproduttiva.
Di conseguenza si sconsiglia di usare oxaliplatino durante la gravidanza ed in donne potenzialmente fertili che non fanno uso di metodi contraccettivi.
L'impiego dell'oxaliplatino deve essere preso in considerazione solo dopo aver adeguatamente avvisato la paziente circa il rischio per il feto e solo con il consenso della paziente stessa.
Si devono prendere adeguate misure contraccettive durante il trattamento e fino a 4 mesi (per le donne) e 6 mesi (per gli uomini) dopo la sua sospensione.
L'escrezione con il latte materno non � stata studiata.
L'allattamento � controindicato durante la terapia con oxaliplatino.
L'oxaliplatino pu� causare infertilit� ( vedere paragrafo 4.4).

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati condotti studi relativamente alla capacit� di guidare veicoli e sull'utilizzo di macchinari.
Dato che il trattamento a base di oxaliplatino comporta un aumento del rischio di vertigini, nausea e vomito e di altri sintomi neurologici a carico dell' andatura e dell'equilibrio � comunque possibile che la capacit� di guidare e di utilizzare macchinari venga lievemente o moderatamente influenzata.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Gli eventi avversi pi� frequenti dell'oxaliplatino in associazione con 5-fluorouracile/acido folinico (5‑FU/AF) sono stati gastrointestinali (diarrea, nausea, vomito e mucositi), ematologici (neutropenia, trombocitopenia) e neurologici (neuropatia sensitiva periferica acuta e legata ad accumulo della dose).
Complessivamente, questi eventi avversi sono stati pi� frequenti e gravi quando � stato associato l'oxaliplatino con il 5-FU/AF, rispetto a quelli osservati con il solo 5-FU/AF.
Le frequenze degli eventi avversi riportate nella tabella seguente derivano da studi clinici sul trattamento della malattia metastatica e come adiuvante (includendo 416 e 1108 pazienti rispettivamente nei bracci di trattamento oxaliplatino + 5-FU/AF) e dall'esperienza post-marketing.
Le frequenze riportate nella tabella vengono definite usando le seguenti convenzioni: molto comune (> 1/10) comune (> 1/100, � 1/10), non comune (> 1/1000, �1/100), raro (> 1/10000, �1/1000), molto raro (�1/10000) comprese segnalazioni isolate.
Dopo la tabella, vengono riportati ulteriori dettagli.
Tabella 1: Effetti avversi secondo la classe sistemico-organica

Classe sistemico-organica Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro
Infezioni e infestazioni Infezione neutropenia febbrile/ Sepsi neutropenica (ad es.
neutropenia di grado 3,4 ed infezioni documentate)* Riniti, infezione delle vie respiratorie superiori
     
Alterazioni del sangue e del sistema linfatico Anemia, neutropenia, trombocitopenia * Leucopenia, linfopenia*     trombocitopenia immunoallergica, anemia emolitica  
Disturbi del sistema immunitario Allergia/reazione allergica2        
Disordini del metabolismo e della nutrizione Anoressia alterazioni della glicemia, ipokalemia, alterazioni della natriemia Disidratazione Acidosi metabolica    
Disturbi psichiatrici   Depressione, insonnia Nervosismo    
Disturbi del sistema nervoso Neuropatia sensoriale periferica, cefalea Disturbi del sensorio Alterazione del gusto Capogiri, neurite motoria, meningismo   Disartria  
Disturbi oculari   Congiuntivite, visione anormale   Diminuzione transitoria dell'acuit� visiva, alterazioni del campo visivo Neurite ottica
Alterazioni dell'orecchio e del labirinto     Ototossicit� Sordit�  
Alterazioni del sistema vascolare Epistassi Emorragie non altrimenti specificate, tromboflebiti profonde, embolia polmonare, emorragie rettali vampate      
Disturbi dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino Dispnea, tosse Dolore al torace, singhiozzo   Infezione polmonare interstiziale, fibrosi polmonare**  
Disturbi gastrointestinali Diarrea, nausea, vomito, stomatite/mucosit�, dolore addominale, stipsi Dispepsia, reflusso gastroesofageo Ileo, ostruzione intestinale Coliti, compresa la diarrea da clostridium difficile pancreatine
Alterazioni del sistema epatobiliare Aumento della fosfatasi alcalina, aumento della bilirubina, aumento dei valori LDH, aumento degli enzimi epatici (SGPT/ALAT, SGOT/ASAT)       Sindrome ostruttiva del fegato
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Alterazioni cutanee, alopecia Esfoliazione cutanea.
rash eritematoso, eruzioni cutanee, aumento della sudorazione, disordini ungueali
     
Alterazione dell'apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Lombalgia Artralgia Dolori muscolo-scheletrici      
Disturbi renali e delle vie urinarie   Disuria anomala frequenza della minzione, aumento della creatinina, ematuria     Nefropatia acuta tubulo-interstiziale
Disordini generali e alterazioni al sito di somministrazione Febbre3, affaticamento, aumento di peso (come adiuvante) Reazioni al sito dell'iniezione 1 Perdita di peso (nel trattamento della malattia metastatica)      

1 Lo stravaso pu� dar luogo a dolore e infiammazione locale, che possono essere gravi e portare a complicanze, soprattutto quando l'oxaliplatino viene infuso attraverso una vena periferica (vedere paragrafo 4.4 ).
2 Reazioni allergiche comuni, quali un'eruzione cutanea (in particolare l'orticaria), congiuntiviti, riniti.
Reazioni anafilattiche comuni, che comprendono broncospasmo, angioedema, ipotensione e shock anafilattico 3 Febbre molto comune, sia di origine infettiva (con o senza neutropenia febbrile) o febbre isolata, da meccanismi immunologici.
*Vedere il paragrafo dettagliato sotto ** Vedere il paragrafo 4.4.
Tossicit� ematologica Tabella 2: Incidenza nei pazienti (%), a seconda del grado

Oxaliplatino e 5-FU/AF 85 mg/m2 ogni 2 settimane Malattia metastatica Come adiuvante
Tutti i gradi Gr 3 Gr 4 Tutti i gradi Gr 3 Gr 4
Anemia 82.2 3 < 1 75.6 0.7 0.1
Neutropenia 71.4 28 14 78.9 28.8 12.3
Trombocitopenia 71.6 4 < 1 77.4 1.5 0.2
Neutropenia febbrile 5.0 3.6 1.4 0.7 0.7 0.0
Sepsi neutropenica 1.1 0.7 0.4 1.1 0.6 0.4

Tossicit� digestiva: Tabella 3: Incidenza nei pazienti (%), a seconda del grado

Oxaliplatino e 5-FU/AF 85 mg/m2 ogni 2 settimane Malattia metastatica Come adiuvante
Tutti i gradi Gr 3 Gr 4 Tutti i gradi Gr 3 Gr 4
Nausea 69.9 8 < 1 73.7 4.8 0.3
Diarrea 60.8 9 2 56.3 8.3 2.5
Vomito 49.0 6 1 47.2 5.3 0.5
Mucosit�/Stomatiti 39.9 4 < 1 42.1 2.8 0.1

Sono indicati la profilassi e/o il trattamento con potenti farmaci antiemetici.
Disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e compromissione renale possono essere la conseguenza di grave diarrea/emesi, specialmente quando l'oxaliplatino viene somministrato in associazione con il 5-fluorouracile (vedere paragrafo 4.4).
In casi isolati, � stata riportata la comparsa di pancreatite.
Sistema nervoso: La tossicit� dose-limitante dell'oxaliplatino � neurologica.
Consiste in una neuropatia sensitiva periferica, caratterizzata da disestesia e/o parestesia delle estremit� con o senza crampi, spesso scatenate dal freddo.
Questi sintomi compaiono in una percentuale di pazienti trattati che va fino al 95 %.
La durata di questi sintomi, che di solito regrediscono tra un ciclo e l'altro del trattamento, aumenta con il numero dei cicli somministrati.
La comparsa di dolore e/o di disordini funzionali costituisce indicazione, a seconda della durata dei sintomi, per un aggiustamento della dose o addirittura per l'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4 ).
Tali disordini funzionali comprendono difficolt� ad eseguire movimenti fini e sono la possibile conseguenza della compromissione sensitiva.
Il rischio di comparsa di sintomi persistenti per una dose cumulativa di 850 mg/m2 (10 cicli) � circa del 10 %, mentre � circa del 20 % per una dose cumulativa di 1020 mg/m2 (12 cicli).
Nella maggior parte dei casi, i segni e sintomi neurologici migliorano o regrediscono completamente alla sospensione del trattamento.
Nel trattamento adiuvante del carcinoma del colon, 6 mesi dopo la cessazione del trattamento, nell'87% dei pazienti i sintomi erano lievi o assenti.
Dopo un periodo di follow-up che pu� durare fino a 3 anni, circa il 3 % dei pazienti presentava parestesie localizzate persistenti di intensit� moderata (2,3 %) o parestesie che possono interferire con le attivit� funzionali (0,5%).
Sono state riportate manifestazioni neurosensoriali acute (vedere paragrafo 5.3).
Queste iniziano entro qualche ora dalla somministrazione e spesso compaiono con l'esposizione al freddo.
Si manifestano solitamente come parestesie, disestesie e ipoestesie.
Una sindrome acuta di disestesia faringolaringea si manifesta nell'1 % - 2 % dei pazienti ed � caratterizzata da sensazioni soggettive di disfagia o di dispnea/senso di soffocamento, senza alcuna evidenza obiettiva di difficolt� respiratoria (assenza di cianosi o di ipossia) o di laringospasmo o broncospasmo (assenza di stridore o di respiro sibilante).
Anche se in questi casi sono stati somministrati antistaminici e broncodilatatori, i sintomi regrediscono rapidamente anche in assenza di trattamento.
Il prolungamento dell'infusione aiuta a ridurre l'incidenza della sindrome (vedere paragrafo 4.4).
Sporadicamente sono stati osservati altri sintomi, tra cui spasmi mandibolari/muscolari/contrazioni muscolari involontarie/spasmi muscolari/mioclono, disturbi della coordinazione/dell'andatura/dell'equilibrio, senso di restrizione/pressione/disturbi/dolore alla gola o al torace.
� inoltre possibile che disfunzioni del nervo cranico siano associate o anche manifestarsi come evento isolato come ptosi, diplopia, afonia/disfonia/raucedine, talvolta descritte come paralisi delle corde vocali, anomala sensazione alla lingua o disartria, descritta talvolta in forma di afasia, nevralgia trigeminale/algia facciale/oculare, diminuzione dell'acuit� visiva, disturbi al campo visivo.
Durante il trattamento con oxaliplatino, sono stati riportati altri sintomi neurologici, quali perdita del riflesso tendineo profondo e segno di Lhermitte.
Sono stati riportati isolati casi di neurite ottica.
Reazioni allergiche: Tabella 4: Incidenza nei pazienti (%), a seconda del grado

Oxaliplatino e 5-FU/AF 85 mg/m2 ogni 2 settimane Malattia metastatica Come adiuvante
Tutti i gradi Gr 3 Gr 4 Tutti i gradi Gr 3 Gr 4
Reazioni allergiche/Allergia 9.1 1 < 1 10.3 2.3 0.6

Alterazioni del sistema epatobiliare: Sono state riportate sindrome ostruttiva sinusoidale del fegato, conosciuta anche come malattia veno-occlusiva epatica, oppure manifestazioni patologiche collegate a questo disturbo epatico, tra cui la peliosi epatica, l'iperplasia nodulare rigenerativa, la fibrosi perisinusoidale.
� possibile l'insorgenza di manifestazioni cliniche come l'ipertensione portale e/o un aumento delle transaminasi.
Disturbi renali e delle vie urinarie: � stata segnalata nefropatia tubulo-interstiziale acuta che si � sviluppata fino all'insufficienza renale.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non si conosce alcun antidoto per l'oxaliplatino.
In caso di sovradosaggio, ci si pu� attendere un'esacerbazione degli eventi avversi.
Va iniziato il monitoraggio dei parametri ematologici e somministrato un trattamento sintomatico.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Composti del platino, codice ATC: L01XA 03 L'oxaliplatino � un farmaco antineoplastico appartenente a una nuova classe di composti a base di platino, nei quali l'atomo di platino � complessato con 1,2-diamminocicloesano (�DACH�) e con un gruppo ossalato.
L'oxaliplatino � un singolo enantiomero, il Cis-[ossalato(trans-l-1,2- DACH)platino].
L'oxaliplatino esibisce un ampio spettro sia di citotossicit� in vitro, sia di attivit� antitumorale in vivo, in una variet� di sistemi di modelli neoplastici, che comprende i modelli di carcinoma colorettale umano.
Inoltre, l'oxaliplatino dimostra un'attivit� in vitro e in vivo in vari modelli resistenti al cisplatino.
In associazione con il 5-fluorouracile, � stata osservata un'azione citotossica sinergica, sia in vitro chein vivo.
Studi sul meccanismo d'azione dell'oxaliplatino, anche se non completamente elucidati, mostrano che i derivati acquosi risultanti dalla biotrasformazione dell'oxaliplatino, interagiscono con il DNA per formare legami crociati inter e intra-catena, che danno luogo all'interruzione della sintesi di DNA, con conseguenti effetti citotossici e antitumorali.
In tre studi clinici condotti su pazienti con carcinoma colorettale metastatico, viene riportata l'efficacia dell'oxaliplatino (85mg/m2 ripetuti ogni due settimane) in associazione con 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/AF): In trattamento front-line, uno studio comparativo di fase III a 2 bracci (de Gramont, A et al., 2000) ha randomizzato 420 pazienti a ricevere solo 5-FU/AF (LV5FU2, N="2"10) o in associazione con oxaliplatino (FOLFOX4, N="2"10).
In pazienti pretrattati, uno studio comparativo di fase III a tre bracci (Rothenberg, ML et al., 2003) ha randomizzato 821 pazienti refrattari a un'associazione irinotecano (CPT-11) + 5-FU/AF, a ricevere solo 5-FU/AF (LV5FU2, N="2"75), oxaliplatino da solo (N="2"75) o un'associazione oxaliplatino e 5‑FU/AF (FOLFOX4, N="2"71).
Infine, uno studio non controllato di fase II (Andr�, T et al., 1999) ha incluso pazienti refrattari alla sola somministrazione di 5-FU/AF , che sono stati trattati con l'associazione oxaliplatino e 5-FU/AF (FOLFOX4, N="5"7) I due studi clinici randomizzati condotti su pazienti in trattamento front-line (de Gramont, A et al.) e pretrattati (Rothenberg ML et al.), hanno dimostrato un tasso di risposta significativamente superiore e una prolungata sopravvivenza libera da progressione (PFS) / tempo alla progressione (TTP), in confronto al trattamento con 5-FU/AF somministrato da solo .
Nello studio di Rothenberg et al., condotto su pazienti refrattari pretrattati, la differenza di sopravvivenza mediana complessiva (OS) tra l'associazione di oxaliplatino e 5-FU/AF e la sola somministrazione di 5-FU/FA non ha raggiunto una significativit� statistica.
Tabella 5: Tasso di risposta con FOLFOX4 e con LV5FU2

Tasso di risposta, % (95% IC) valutazione radiologica indipendente analisi ITT LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatino Unico farmaco
Trattamento front-line (de Gramont, A et al., 2000) Valutazione della risposta ogni 8 settimane 22 (16-27) 49 (42-46) NA *
Valore di P = 0.0001
Pazienti pretrattati (Rothenberg, ML et al., 2003) (refrattari a CPT-11 + 5-FU/AF) Valutazione della risposta ogni 6 settimane 0.7 (0.0-2.7) 11.1 (7.6-15.5) 1.1 (0.2-3.2)
Valore di P = 0.0001  
Pazienti pretrattati (Andr�, T et al., 1999) (refrattari a 5-FU/FA + 5-FU/AF) Valutazione della risposta ogni 12 settimane NA * 23 (13-36) NA *

* NA: Non applicabile Tabella 6: Sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) / Tempo mediano alla progressione (TTP) FOLFOX4 versus LV5FU2

PFS/TTP mediano, Mesi (95% IC) valutazione radiologica indipendente analisi ITT LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatino Unico farmaco
Trattamento front-line (de Gramont, A et al., 2000) (PFS) 6.0 (5.5-6.5) 8.2 (7.2-8.8) NA *
Valore di P (log-rank) = 0,0003
Pazienti pretrattati (Rothenberg, ML et al., 2003) (TTP) (refrattari a CPT-11 + 5-FU/AF) 2.6 (1.8-2.9) 5.3 (4.7-6.1) 2.1 (1.6-2.7)
Valore di P (log-rank) = 0,0001  
Pazienti pretrattati (Andr�, T et al., 1999) (refrattari a 5-FU/FA + 5-FU/AF) NA * 5.1 (3.1-5.7) NA *

* NA: Non applicabile Tabella 7: Sopravvivenza mediana complessiva (OS) con FOLFOX4 versus LV5FU2

OS mediana, mesi (95% IC) Analisi ITT LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatino Unico farmaco
Trattamento front-line (de Gramont, A et al., 2000) 14.7 (13.0-18.2) 16.2 (14.7-18.2) NA *
Valore di P (log-rank) = 0,12
Pazienti pretrattati (Rothenberg, ML et al., 2003) (TTP) (refrattari a CPT-11 + 5-FU/FA) 8.8 (7.3-9.3) 9.9 (9.1-10.5) 8.1 (7.2-8.7)
Valore di P (log-rank) = 0,09  
Pazienti pretrattati (Andr�, T et al., 1999) (refrattari a 5-FU/FA + 5-FU/AF) NA * 10.8 (93-12.8) NA *

* NA: Non applicabile In pazienti pretrattati (Rothenberg, ML et al., 2003), che erano sintomatici al basale, un'elevata percentuale di quelli trattati con oxaliplatino e 5-FU/AF han avuto un significativo miglioramento dei sintomi correlati alla malattia, a confronto di quelli trattati con il solo 5-FU/AF (27,7 % vs 14,6 %, p = 0,0033).
In pazienti non pretrattati (de Gramont, A et al., 2000), non � stata trovata alcuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi di trattamento per ciascuna dimensione della qualit� della vita.
Tuttavia, i punteggi relativi alla qualit� della vita sono risultati generalmente migliori nel braccio di controllo, per quanto riguarda le misurazioni dello stato di salute complessivo e del dolore, e peggiori nel braccio dell'oxaliplatino per la nausea e per il vomito.
Nell'impiego come adiuvante, lo studio comparativo di fase III MOSAIC ha randomizzato 2246 pazienti (899 in stadio II / Duke B2 e 1347 in stadio III / Duke C), dopo resezione completa del carcinoma primitivo del colon, alla sola somministrazione di 5-FU/AF (LV5FU2, N=1123 (B2 / C = 448 / 675) o all'associazione di oxaliplatino e 5-FU/AF (FOLFOX4, N=1123 (B2 / C) = 451 / 672).
Tabella 8: Sopravvivenza a 3 anni libera da malattia dello studio MOSAIC (analisi ITT)* per la popolazione complessiva

Braccio di trattamento LV5FU2 FOLFOX4
Percentuale di sopravvivenza a 3 anni libera da malattia (95% IC) 73.3 (70.6-75.6) 78.7 (76.2-81.1)
Tasso di rischio (95% IC) 0.76 (0.64-0.89)
Test di log-rank stratificato P = 0.0008

*Follow up mediano 44,2 mesi (tutti i pazienti sono stati seguiti per almeno 3 anni) Lo studio ha dimostrato un vantaggio complessivo significativo nella sopravvivenza a 3 anni libera da malattia per l'associazione oxaliplatino e 5-FU/AF (FOLFOX4) rispetto alla sola somministrazione di 5-FU/AF (LV5FU2).
Tabella 9: Sopravvivenza a 3 anni libera da malattia dello studio MOSAIC (analisi ITT)* secondo lo stadio della malattia

Stadio del paziente Stadio II (Duke B2) Stadio III (Duke C)
Braccio di trattamento LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4
Percentuale di sopravvivenza a 3 anni libera da malattia (95% IC) 84.3 (80.9-87.7) 87.4 (84.3-90.5) 65.8 (62.1-69.5) 72.8 (69.4-76.2)
Tasso di rischio (95% IC) 0.79 (0.57-1.09) 0.75 (0.62-0.90)
Test di log-rank stratificato P = 0.151 P = 0.002

*Follow up mediano 44,2 mesi (tutti i pazienti sono stati seguiti per almeno 3 anni) Sopravvivenza complessiva (analisi ITT): Al momento dell'analisi della sopravvivenza a 3 anni libera da malattia, che costituiva l'endpoint primario dello studio MOSAIC, l'85,1 % dei pazienti era ancora in vita nel braccio FOLFOX4, contro l'83,8 % nel braccio LV5FU2.
Ci� si � tradotto in una riduzione complessiva del rischio di mortalit� del 10% in favore di FOLFOX4, che non ha raggiunto la significativit� statistica (tasso di rischio = 0,90).
Le percentuali sono state, rispettivamente per FOLFOX4 e per LV5FU2, del 92,2 % contro il 92,4 % nella sottopopolazione in stadio II (Duke B2) (tasso di rischio = 1,01) e dell'80,4% contro il 78,1% nella sottopopolazione in stadio III (Duke C) (tasso di rischio = 0,87).

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

parametri farmacocinetici del platino ultrafiltrabile, che rappresenta una miscela di tutte le specie di platino non legate, attive e inattive, dopo infusione di due ore di oxaliplatino a 130 mg/m2 ogni tre settimane per 1 � 5 cicli, e di oxaliplatino a 85 mg/m2 ogni due settimane per 1 - 3 cicli: Tabella 10: Riassunto delle stime dei parametri farmacocinetici del platino in ultrafiltrato, dopo dosi multiple di oxaliplatino di 85 mg/m2 ogni due settimane, o di 130 mg/m2 ogni tre settimane

Dose Cmax AUC0-48 AUC t1/2alfa t1/2beta t1/2gamma Vss CL
  mcg/ml mcg * h /ml mcg * h /ml h h h l l / h
85 mg/m2 Media 0.814 4.19 4.68 0.43 16.8 391 440 17.4
SD 0.193 0.647 1.40 0.35 5.74 406 199 6.35
130 mg/m2 Media 1.21 8.20 11.9 0.28 16.3 273 582 10.1
SD 0.10 2.40 4.60 0.06 2.90 19.0 261 3.07

I valori medi di AUC0-48 e di Cmax sono stati determinati al ciclo 3 (85 mg/m2) o al ciclo 5 (130 mg/m2).
I valori medi di AUC, Vss, CL, e CLR0-48 sono stati determinati al ciclo 1.
I valori di Cend, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss e CL sono stati determinati mediante analisi non compartimentale.
t1/2alfa, t1/2beta, t1/2gamma sono stati determinati mediante analisi compartimentale (cicli 1-3 combinati).
Al termine di un'infusione di 2 ore, il 15% del platino somministrato � presente nella circolazione sistemica, mentre il rimanente 85% si distribuisce rapidamente nei tessuti o viene eliminato con le urine.
Il legame irreversibile con i globuli rossi e il plasma d� luogo ad un' emivitea che in queste matrici risulta vicineo al ricambio naturale dei globuli rossi e dell'albumina sierica.
Non � stato osservato alcun accumulo nell'ultrafiltrato plasmatico, dopo somministrazione di 85 mg/m2 ogni due settimane, o di 130 mg/m2 ogni tre settimane ed � stato raggiunto l'equilibrio al ciclo uno in questa matrice.
La variabilit� inter e intrasoggettiva � generalmente bassa.
La biotrasformazione in vitro � considerata essere il risultato della degradazione non enzimatica e non c'� evidenza di metabolismo mediato dal citocromo P450 dell'anello del diamminocicloesano (DACH).
L'oxaliplatino subisce un'intensa biotrasformazione nei pazienti e non � stato possibile rilevare il farmaco intatto nell'ultrafiltrato di plasma al termine dell'infusione di 2 ore.
Nella circolazione sistemica, sono stati identificati diversi prodotti di biotrasformazione citotossici, quali le specie monocloro-, dicloro- e diaquo-DACH platino, assieme a un certo numero di coniugati inattivi in momenti successivi.
Il platino viene escreto principalmente con le urine, con eliminazione prevalente nelle 48 ore successive alla somministrazione.
Al giorno 5, all'incirca il 54% della dose complessiva � stato recuperato nelle urine e < 3% nelle feci.
Nella compromissione renale, � stata osservata una diminuzione significativa della clearance dal 17,6 � 2,18 l/h al 9,95 � 1,91 l/h, assieme a una diminuzione statisticamente significativa del volume di distribuzione da 330 � 40,9 a 241 � 36,1 l.
L'effetto della compromissione renale grave sulla clearance del platino non � stato studiato.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Gli organi bersaglio identificati nelle specie non-cliniche (topi, ratti, cani, e/o scimmie) nel corso di studi a dose singola o multipla comprendevano il midollo osseo, l'apparato gastrointestinale, il rene, il testicolo, il sistema nervoso e il cuore.
La tossicit� a carico degli organi bersaglio osservata negli animali � compatibile con quella prodotta da altri farmaci contenenti platino e che danneggiano il DNA, farmaci citotossici usati nel trattamento delle neoplasie umane, ad eccezione degli effetti sul cuore.
Gli effetti sul cuore sono stati osservati solo sul cane e comprendevano alterazioni elettrofisiologiche con fibrillazione ventricolare letale.
La cardiotossicit� � considerata specifica del cane non solo perch� � stata osservata solo in questo animale, ma anche perch� dosi simili a quelle che producono cardiotossicit� letale nel cane (150 mg/m2) sono state ben tollerate nell'uomo.
Studi non-clinici condotti su neuroni sensitivi di ratto suggeriscono che i sintomi neurosensitivi acuti correlati all'oxaliplatino possono comportare un'interazione con i canali del Na+ voltaggio dipendenti.
L'oxaliplatino si � rivelato mutageno e clastogenico in sistemi sperimentali mammiferi e ha prodotto tossicit� embriofetale nel ratto.
Anche se non sono stati condotti studi sulla carcinogenicit�, l'oxaliplatino viene considerato un probabile cancerogeno.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Lattosio monoidrato.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Questo prodotto medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci, tranne quelli citati nella sezione 6.6.
Non usare in associazione con soluzioni o farmaci alcalini (in particolare 5-fluorouracile, soluzioni basiche, trometamolo e prodotti dell'acido folinico contenenti trometamolo come eccipiente).
Non ricostituire e non diluire, per l'infusione, con soluzioni saline.
Non miscelare con altri farmaci nella stessa sacca o linea di infusione (vedere paragrafo 6.6 per le istruzioni riguardanti la somministrazione contemporanea con l'acido folinico).
Non usare materiale per iniezioni contenente alluminio.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Prodotto medicinale in confezione per la vendita: Questo prodotto medicinale non richiede alcuna speciale condizione per la conservazione.
Per le condizioni di conservazione del prodotto ricostituito e diluito vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconcini di vetro tipo I, con tappo in clorobutile elastomero.
Disponibile in confezioni da 1 flaconcino contenente 50 mg o 100 mg di oxaliplatino.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Come anche con altri composti potenzialmente tossici, va esercitata cautela nel manipolare e nel preparare soluzioni a base di oxaliplatino.
Istruzioni per la manipolazione: La manipolazione di quest'agente citotossico da parte del personale medico e infermieristico richiede tutte le precauzioni necessarie per garantire la protezione delle persone e degli oggetti circostanti.
La preparazione di soluzioni iniettabili a base di agenti citotossici va eseguita da personale specializzato appositamente addestrato, in possesso di conoscenze sui medicinali in uso, a garanzia della protezione dell'ambiente e in particolare del personale che manipola i medicinali.
� necessario svolgere l'operazione in un'area riservata a questo scopo.
In quest'area � proibito fumare, mangiare o bere.
Il personale deve essere provvisto di adeguato materiale per la manipolazione, indumenti particolarmente lunghi con maniche, maschere protettive, copricapi, occhiali protettivi, guanti sterili monouso, rivestimenti protettivi per l'area di lavoro, contenitori e sacche di raccolta per i rifiuti.
Gli escreti e il vomito vanno trattati con cautela.
Le donne in gravidanza devono essere avvertite perch� evitino la manipolazione di agenti citotossici.
Tutti i contenitori danneggiati vanno trattati con le stesse precauzioni e considerati come rifiuti contaminati.
I rifiuti contaminati vanno inceneriti in appositi contenitori rigidi opportunamente etichettati.
Vedere sotto il paragrafo �Smaltimento�.
Se la polvere, la soluzione ricostituita o la soluzione per infusione a base di oxaliplatino vengono in contatto con la cute, lavare immediatamente e accuratamente con acqua.
Se la polvere, la soluzione ricostituita o la soluzione per infusione a base di oxaliplatino vengono in contatto con le mucose, lavare immediatamente e accuratamente con acqua.
Speciali precauzione per la somministrazione Non usare materiale per iniezioni contenente alluminio.
Non somministrare il preparato non diluito.
Non somministrare il preparato fuori dai vasi sanguigni.
Non ricostituire e non diluire, per l'infusione, con soluzioni saline.
Non miscelare con altri medicinali nella stessa sacca di infusione e non somministrare contemporaneamente attraverso la stessa linea di infusione (in particolare 5-fluorouracile, soluzioni basiche, trometamolo e prodotti dell'acido folinico contenenti trometamolo come eccipiente) L'oxaliplatino pu� essere somministrato contemporaneamente all'infusione di acido folinico.
I farmaci non vanno per� combinati nella stessa sacca di infusione.
L'acido folinico va diluito usando soluzioni isotoniche per infusione, quali la glucosata al 5%, ma NON soluzioni di cloruro di sodio o alcaline.
Usare solo i solventi raccomandati (vedere sotto).
Tutte le soluzioni che presentino evidenti segni di precipitazione non vanno usate e vanno distrutte conformemente ai requisiti di legge per lo smaltimento dei rifiuti pericolosi (vedere sotto).
Ricostituzione della polvere: Per ricostituire la soluzione, usare acqua per iniezioni o soluzione glucosata al 5%.
Per il flaconcino da 50 mg: aggiungere 10 ml di solvente per ottenere una concentrazione di 5 mg di oxaliplatino/ml.
Per il flaconcino da 100 mg: aggiungere 20 ml di solvente per ottenere una concentrazione di 5 mg di oxaliplatino/ml.
Dal punto di vista microbiologico e chimico, la soluzione ricostituita va immediatamente diluita con soluzione glucosata al 5%.
Prima dell'uso, controllare visivamente.
Vanno usate solo le soluzioni trasparenti, prive di particelle in sospensione.
Il medicinale � esclusivamente monouso.
La soluzione non utilizzata deve essere eliminata.
Diluizione prima dell'infusione Prelevare dal flaconcino (dai flaconcini) la quantit� necessaria della soluzione concentrata ricostituita e diluire con 250 - 500 ml di una soluzione glucosata al 5%, per ottenere una concentrazione di oxaliplatino non inferiore a 0,2 mg/ml.
Somministrare mediante infusione EV.
La stabilit� d'uso chimica e fisica � stata dimostrata per 24 ore a 2 �C � 8 �C.
Dal punto di vista microbiologico, la preparazione per infusione va immediatamente utilizzata.
Se non immediatamente utilizzata, l'utente � responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione in uso prima dell'impiego che di solito non superano le 24 ore a 2 �C � 8 �C.
Prima dell'uso, controllare visivamente.
Vanno usate solo le soluzioni trasparenti, prive di particelle in sospensione.
Il medicinale � esclusivamente monouso.
La soluzione non utilizzata deve essere eliminata.
Non usare MAI soluzioni di cloruro di sodio per ricostituire o per diluire.
Eliminazione: Il medicinale non utilizzato e i materiali usati per la ricostituzione, per la diluizione e per la somministrazione devono essere smaltiti in conformit� alle procedure standard ospedaliere applicabili agli agenti citotossici con dovuto riferimento alle leggi in vigore relative allo smaltimento dei rifiuti pericolosi.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

ratiopharm GmbH � Graf-Arco Strasse, 3 � Ulm (Germania)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

5 mg/ml polvere per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro ; 50 mg polvere � AIC 037579012/M 5 mg/ml polvere per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro ; 100 mg polvere � AIC 037579024/M

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

Determinazione AIFA AIC/N 506 del 4.06.2007� GU n.
134 del 12.06.2007

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

 

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

 

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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