PAUSENE
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

PAUSENE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

�I Serie: 11 compresse rivestite bianche contenenti ciascuna: estradiolo valerato 2 mg II Serie: 10 compresse rivestite rosa contenenti ciascuna: estradiolo valerato 2 mg e ciproterone acetato 1 mg.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse rivestite

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento dei segni e sintomi della deficienza di estrogeni dovuti alla menopausa sia spontanea che chirurgica (per malattie di origine non neoplastica) compresi i disturbi vasomotori, le condizioni atrofiche della cute e del tratto urogenitale e la depressione reattiva.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

In presenza di ciclo mestruale, una compressa al giorno dal 5� al 25� giorno del ciclo (considerando il primo giorno della mestruazione come primo giorno del ciclo), nel seguente ordine: 11 compresse bianche, 10 compresse rosa.
Le donne con amenorrea (di provata origine non gravidica) e quelle in postmenopausa possono assumere la prima compressa di Pausene in un giorno qualunque. Al termine della confezione (21 giorni di trattamento) si osserver� una pausa di 7 giorni nel corso della quale, nelle donne con utero ancora presente, si manifester� una emorragia similmestruale.
Se non dovesse comparire una emorragia durante i 7 giorni di pausa, l'uso di Pausene nel ciclo successivo potr� avvenire solo dopo aver escluso una gravidanza.
Il trattamento va iniziato con l'assunzione della prima compressa della serie bianca il cui alloggiamento � contraddistinto dalla parola "Inizio ". Le successive compresse giornaliere dovranno essere prelevate dagli alloggiamenti via via seguenti nel senso delle frecce stampate sulla confezione. In tal modo verranno prima assunte tutte le compresse bianche e poi tutte quelle rosa. Per agevolare il rispetto dello schema di trattamento, la confezione � dotata di un adesivo che riporta i giorni della settimana.
Questa etichetta dovr� essere applicata nell'apposito spazio sulla confezione, facendo in modo che il nome del giorno della settimana in cui si inizia il trattamento sia in corrispondenza del settore nel quale � riportata la parola "Inizio ".
Sar� cos� pi� semplice verificare la corretta assunzione giornaliera delle compresse. Le compresse vanno ingerite intere, senza masticare, aiutandosi con un po' di liquido, preferibilmente sempre alla stessa ora (ad es.
dopo colazione o dopo cena). Se si � dimenticato di assumere la compressa all'ora consueta, questa va assunta al pi� presto, possibilmente entro le successive 12 ore, ci� allo scopo di evitare la comparsa di sanguinamenti intermestruali.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Cancro mammario sospetto o accertato.
Neoplasie uterine o ovariche pregresse, in atto o sospette. Gravidanza.
Allattamento.
Gravi disturbi della funzionalit� epatica, ittero o intenso prurito gravidico nell'anamnesi, tumori epatici pregressi o in atto.
Endometriosi.
Processi tromboembolici pregressi o in atto.
Grave diabete mellito con alterazioni vasali.
Anemia drepanocitica.
Disturbi del metabolismo lipidico.
Herpes gestationis nell'anamnesi.
Otosclerosi peggiorata nel corso di precedenti gravidanze.
Tumori ipofisari.
Connettiviti.
Malattie cardiovascolari: ipertensione arteriosa, coronaropatie, valvulopatie, turbe del ritmo.
Patologia cerebrovascolare.
Insufficienza renale.
Patologie oculari di origine vascolare.
Galattorrea e/o amenorrea con innalzamento dei valori prolattinemici.
Emorragie genitali di origine sconosciuta.
Ipersensibilit� a uno o pi� componenti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Prima di iniziare o riprendere la terapia ormonale sostitutiva (HRT), oltre ad eseguire una visita generale e ginecologica (compreso l'esame delle mammelle ed un Pap-test), dovrebbe essere valutata l'anamnesi personale e familiare della paziente, alla luce delle controindicazioni e delle avvertenze speciali e precauzioni per l'uso.
� necessario escludere una gravidanza in atto. Durante il trattamento sono raccomandati controlli specialistici periodici la cui natura e frequenza va adattata alla paziente e vanno condotte ripetute visite del seno e/o mammografie in linea con i programmi di controllo consigliati per le donne sane, modificati secondo le necessit� cliniche individuali. Attualmente i dati clinici disponibili (derivati dalla valutazione dei dati emersi da cinquantuno studi epidemiologici) suggeriscono che nelle donne in postmenopausa che si sottopongono o si siano sottoposte a terapia ormonale sostitutiva, vi sia un aumento da lieve a moderato della probabilit� di diagnosi di cancro mammario.
Ci� pu� essere dovuto sia ad una diagnosi precoce nelle pazienti trattate, che ad un reale effetto della HRT, che alla combinazione di ambedue. La probabilit� di porre diagnosi di cancro mammario aumenta con la durata del trattamento e sembra ritornare al valore iniziale dopo cinque anni dalla sospensione della HRT.
Il cancro mammario diagnosticato in pazienti che usino o abbiano usato recentemente HRT sembrerebbe di natura meno invasiva di quello trovato in donne non trattate. Nelle donne di et� compresa tra i cinquanta e i settanta anni, che non usano HRT, viene diagnosticato il cancro mammario a circa quarantacinque soggetti ogni mille, con un aumento legato all'et�. � stato stimato che nelle donne che fanno uso di HRT per almeno cinque anni, il numero di casi supplementari di diagnosi di cancro mammario sar� tra due e dodici per ogni mille soggetti, ci� in relazione all'et� in cui le pazienti iniziano il trattamento e alla durata dello stesso. � importante che il medico discuta l'aumento di probabilit� di diagnosi di cancro mammario con la paziente candidata a terapia a lungo termine, valutandolo in relazione ai benefici dell'HRT. Dovrebbero essere strettamente controllate le pazienti con storia familiare di neoplasie e quelle che soffrano o abbiano sofferto delle patologie che seguono: - Colestasi ricorrente o prurito insistente durante la gravidanza. - Alterazioni della funzionalit� epatica. - Insufficienza renale o cardiaca. - Noduli al seno o mastopatia fibrocistica. - Epilessia. - Asma. - Otospongiosi. - Diabete mellito. - Sclerosi multipla. - Lupus eritematoso sistemico - Porfiria Pausene non � un contraccettivo. Qualora fosse richiesta la contraccezione, utilizzare metodi anticoncezionali non ormonali (con esclusione dei metodi del ritmo e della temperatura). L'utilit� del trattamento con preparati estrogenici � stata scientificamente dimostrata.
La monoterapia con estrogeni durante il climaterio, protratta nel tempo, pu� tuttavia provocare una iperproliferazione dell'endometrio e con ci� un'aumentata frequenza di tumore uterino.
Tale rischio pu� essere prevenuto mediante aggiunta di un progestinico come avviene con Pausene. Infatti con tale trattamento in generale si ottiene la trasformazione e l'espulsione della mucosa uterina con conseguente emorragia similmestruale. Nel caso che durante la pausa di 7 giorni non si verificasse l'emorragia similmestruale, il ciclo successivo di trattamento va iniziato solo dopo avere escluso la presenza di una gravidanza. Nel caso che durante le 3 settimane di trattamento si dovesse manifestare un'emorragia di rilevante intensit� e durata, � necessario che la paziente informi il medico senza sospendere il trattamento. La frequenza degli episodi di amenorrea nella pausa tra un ciclo ed il seguente tende ad aumentare con la durata del trattamento. Se vi � il sospetto di una gravidanza in atto l'assunzione di Pausene deve essere interrotta fino a che questa possibilit� sia stata esclusa.
Ogni tipo di emorragia intermestruale in donne in perimenopausa e soprattutto in postmenopausa richiede un'accurata indagine diagnostica. Nel caso di emorragia intermestruale in donne pi� giovani si deve procedere come si consiglia in analoga situazione durante l'uso di contraccettivi orali: l'assunzione di Pausene dovrebbe continuare secondo le istruzioni, ma unitamente a basse dosi di estrogeno (0,02 - 0,04 mg/die) per 4.5 giorni. Se, malgrado ci� l'emorragia dovesse continuare o ripresentarsi frequentemente o presentarsi per la prima volta dopo un uso protratto di Pausene sarebbe opportuno un raschiamento o un curettage per aspirazione per escludere una causa organica. In rari casi dopo l'uso di sostanze ormonali quali quelle contenute nel Pausene sono stati osservati tumori benigni e in casi ancor pi� rari tumori maligni del fegato che hanno dato luogo a casi isolati di emorragia intraaddominale con pericolo di vita. Pertanto ove si manifestino gravi disturbi nella regione addominale superiore, ingrossamento del fegato o sintomi di emorragia intraaddominale, la diagnosi differenziale dovr� comprendere la possibilit� di un tumore epatico. Situazioni che impongono l'immediata interruzione del trattamento. Comparsa per la prima volta di cefalea di tipo emicranico o di frequenti mal di capo di intensit� insolita, improvvise turbe della percezione (ad es.
disturbi della vista, dell'udito), primi sintomi di tromboflebite o di malattie tromboemboliche (ad es.
dolori inconsueti e/o edemi agli arti inferiori, dolori puntori durante la respirazione o tosse di origine non conosciuta), senso di dolore o di oppressione toracica, previsione di interventi chirurgici (6 settimane prima), immobilizzazione prolungata (ad es.
in seguito a incidenti), insorgenza di ittero, epatite, prurito generalizzato, aumentata frequenza di crisi epilettiche, notevole aumento della pressione arteriosa, gravidanza.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

L'assunzione regolare di altri farmaci (per es.
barbiturici, idantoinici, fenilbutazone, rifampicina) pu� interferire con l'efficacia di Pausene a causa di fenomeni di induzione enzimatica. Durante l'assunzione contemporanea di alcuni antibiotici (es.
ampicillina) � stata osservata una ridotta concentrazione plasmatica dei principi attivi di Pausene probabilmente dovuta a modificazioni della flora intestinale. Il fabbisogno giornaliero di antidiabetici orali o di insulina pu� essere modificato. In caso di associazione con ciclosporina, � possibile un aumento dei livelli ematici di ciclosporina, creatinina e transaminasi.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

L'assunzione di Pausene � controindicata in gravidanza. In caso di gravidanza durante l'assunzione del Pausene, interrompere immediatamente l'assunzione del preparato. L'uso di Pausene � controindicato durante l'allattamento.
Il ciproterone acetato si trasferisce nel latte materno.
Circa lo 0,2% della dose materna viene assorbito dal neonato attraverso il latte, corrispondente ad una dose di circa 1 mcg/kg.
Durante l'allattamento lo 0,02% della dose giornaliera materna di etinilestradiolo pu� essere trasferita con il latte al neonato.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Nessuno.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Occasionalmente possono manifestarsi tensione mammaria, emorragie intermestruali, disturbi gastrici, nausea, variazioni ponderali, modificazioni della libido.
In casi molto rari possono comparire edemi, cefalea e stati depressivi.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Studi di tossicit� acuta dopo una singola somministrazione di Pausene hanno mostrato che i principi attivi estradiolo valerato e ciproterone acetato devono essere classificati come praticamente atossici. Anche dopo un'eventuale assunzione accidentale di un multiplo della dose terapeutica non � prevedibile alcun rischio di intossicazione acuta.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Pausene � un'associazione estroprogestinica fissa, sequenziale di estradiolo valerato e ciproterone acetato.
L'estradiolo valerato, precursore del 17b-estradiolo, assicura una terapia sostitutiva della carenza estrogenica tipica della menopausa. Il ciproterone acetato, derivato del 17.OH-progesterone, � un progestinico a lunga durata d'azione che, nella seconda parte del trattamento, esercita un effetto protettivo sul rischio di iperplasia o di carcinoma endometriale.
Il ciproterone acetato ha propriet� antiandrogene e non influenza i livelli delle lipoproteine sieriche. Il favorevole effetto dell'estradiolo sul metabolismo lipidico pu� quindi manifestarsi completamente con benefico effetto sulle modificazioni arteriosclerotiche cardiovascolari. I segni di atrofia della cute e mucose (specialmente del tratto urogenitale) possono essere favorevolmente influenzati.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

- Estradiolo valerato Dopo somministrazione orale, l'estradiolo valerato � rapidamente e completamente assorbito.
Nel corso dell'assorbimento e del primo passaggio epatico, l'estere � scisso in estradiolo e acido valerico. Nello stesso tempo l'estradiolo viene ulteriormente metabolizzato.
Perci� nel plasma vengono raggiunte concentrazioni basse e piuttosto variabili di estradiolo, che � il metabolita pi� attivo dell'estradiolo valerato. Dopo somministrazione orale di 2 mg di estradiolo valerato, le concentrazioni plasmatiche massime di 24.140 pg/ml vengono raggiunte in un periodo compreso tra 1.12 ore. L'estrone, che � un altro metabolita dell'estradiolo valerato con attivit� estrogena raggiunge livelli sierici circa 10 volte superiori a quelli dell'estradiolo.
I livelli sierici degli estrone-coniugati sono circa 5 volte pi� alti delle corrispondenti concentrazioni di estrone libero. L'estradiolo � rapidamente metabolizzato con una clearance metabolica di circa 30 ml/min/kg.
Dopo una dose orale di 4 mg l'emivita di distribuzione dal plasma � stata di circa 13 ore.
L'estradiolo � legato per il 97% alle proteine sieriche; circa il 35% specificatamente alle SHBG. L'estradiolo valerato non � escreto in forma immodificata; i suoi metaboliti sono escreti attraverso le urine e la bile con un'emivita di circa un giorno nel rapporto di 9: 1.
Dopo ripetute somministrazioni quotidiane non � previsto un elevato accumulo di estradiolo, estrone o estrone-coniugati. Allo steady-state i livelli plasmatici degli estrogeni aumentano di circa il 50% rispetto ai livelli raggiunti dopo una dose singola. La biodisponibilit� assoluta dell'estradiolo dall'estradiolo valerato � di circa il 3% ed � nello stesso range della biodisponibilit� assoluta dell'estradiolo (5%) dopo somministrazione orale dello stesso. L'estradiolo e i suoi metaboliti sono escreti nel latte solo in piccole quantit�. - Ciproterone acetato (CPA) Dopo somministrazione orale il ciproterone acetato � completamente assorbito per un ampio range di dosi. L'ingestione di 1 mg di CPA dar� un livello sierico massimo di circa 8 ng/ml dopo 1,5 ore.
In seguito i livelli sierici di farmaco diminuiscono in due fasi di distribuzione caratterizzate da emivite di 0,8 ore e 2,3 giorni. La clearance totale di CPA dal siero � di 3,6 ml/min/kg. CPA subisce varie vie di metabolizzazione comprese idrossilazioni e coniugazioni. Il metabolita principale nel plasma umano � il 15b-idrossiderivato. Parte della dose � escreta immodificata con la bile. La maggior parte della dose � escreta sotto forma di metaboliti con un rapporto urine/bile di 3: 7.
Si � stabilito che le escrezioni renale e biliare procedono con un'emivita di 1,9 giorni. Anche i metaboliti sono stati eliminati dal plasma con lo stesso rapporto (emivita di circa 1,7 giorni).
CPA � quasi esclusivamente legato all'albumina plasmatica. Circa il 3,5.4% della concentrazione totale di farmaco � presente non legato. Poich� il legame alle proteine non � specifico, modificazioni nei livelli di SHBG non influenzano la farmacocinetica del CPA. In base alla lunga emivita della fase di distribuzione terminale dal plasma (siero) e all'assunzione quotidiana, durante un ciclo di trattamento ci si pu� aspettare un accumulo di CPA per un fattore di 2.2,5.
CPA passa nel latte della nutrice.
Circa lo 0,2% della dose di farmaco presente nella madre raggiunge il neonato attraverso il latte, il che corrisponde a circa 1 mcg/kg. La biodisponibilit� assoluta di CPA � quasi completa (88% della dose).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Non sono stati condotti studi di tossicit� sulla somministrazione ripetuta dell'associazione estradiolo valerato e ciproterone acetato. Sulla base degli studi farmacologici e sul legame con i recettori non sono prevedibili interazioni significative per un eventuale rischio. Studi sulla tollerabilit� sistemica dopo somministrazione ripetuta di estradiolo valerato e ciproterone acetato da soli non hanno dato indicazioni per rischi specifici associati all'uso di Pausene. Non sono state condotte ricerche tossicologiche sulla riproduzione con l'associazione dei due principi attivi.
Non esiste alcuna esperienza rilevante sull'uso dell'associazione nell'uomo. Poich� la somministrazione di estradiolo valerato non ha prodotto concentrazioni plasmatiche di estradiolo non fisiologiche, non si prevedono rischi per il feto dai componenti della preparazione. La somministrazione di alte dosi di CPA durante la fase di differenziazione ormono-sensibile degli organi genitali (circa dal 45� giorno del periodo di gravidanza) potrebbe condurre a segni di femminilizzazione nei feti maschi. L'osservazione di animali appena nati che sono stati esposti in utero a CPA non ha mostrato segni di femminilizzazione.
La gravidanza costituisce comunque controindicazione all'uso di Pausene. Studi specifici non hanno dimostrato alcun effetto mutageno. Gli studi di genotossicit� di riconosciuta validit� condotti sul ciproterone acetato hanno dato risultati negativi.
Ulteriori test su epatociti di ratto e scimmia, ed anche su epatociti umani isolati a fresco, hanno comunque mostrato che il ciproterone acetato � in grado di formare addotti con il DNA e di incrementare l'attivit� di riparazione del DNA, mentre non � stata rilevata formazione di addotti in cellule epatiche del cane.
Tale formazione di addotti di DNA si verifica in seguito ad un'esposizione che pu� essere raggiunta anche alle posologie usualmente impiegate in terapia.
Una delle conseguenze del trattamento con ciproterone acetato riscontrate in vivo nei ratti femmina era rappresentata da un'aumentata incidenza di lesioni epatiche focali, potenzialmente pre-neoplastiche, nelle quali gli enzimi cellulari erano alterati. L'esperienza clinica ad oggi non supporta un'aumentata incidenza di tumori epatici nell'uomo. Con l'associazione estradiolo valerato e ciproterone acetato non sono state condotte ricerche sul potenziale tumorigeno. Se si considerano i molti anni di esperienza clinica le ricerche condotte con i singoli componenti non consentono di prevedere un aumentato rischio tumorigeno con l'uso di Pausene. � bene comunque tenere presente che gli steroidi sessuali possono promuovere la crescita di particolari tessuti e tumori ormonodipendenti. Non sono stati condotti studi per la individuazione di un effetto sensibilizzante di Pausene. Dalla valutazione delle informazioni tossicologiche disponibili non scaturisce alcuna obiezione all'uso di Pausene nell'uomo per le indicazioni autorizzate e alla posologia raccomandata.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Eccipienti comuni ai due tipi di compresse rivestite (bianche e rosa): lattosio, amido di mais, polivinilpirrolidone 25.000, talco, magnesio stearato, saccarosio, polivinilpirrolidone 700.000, polietilenglicole 6.000, calcio carbonato, cera E. Eccipienti aggiuntivi delle compresse rivestite rosa: glicerolo 85%, biossido di titanio, ossido di ferro giallo, ossido di ferro rosso.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non note.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

5 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare al di sopra di 25 �C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister in PVC/Alluminio contenente 21 compresse rivestite (11 di colore bianco + 10 di colore rosa) 1 astuccio contenente 1 blister da 21 compresse rivestite.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Non pertinente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

THERAMEX S.p.A. Via L.
Mancinelli, 11 - 20131 Milano Licenza: Schering AG - Berlino (Germania)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

AIC n.
028071013

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

Indice] Medicinale soggetto a prescrizione medica da rinnovare volta per volta.

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

29.11.1996

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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