PEGASYS
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Pegasys 135 microgrammi soluzione iniettabile �

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

peginterferone alfa-2a*��������������������..135 microgrammi Ciascun flaconcino da 1 ml di soluzione contiene 135 microgrammi di peginterferone alfa-2a*.
Il dosaggio indica la quantit� di interferone alfa-2a, porzione del peginterferone alfa-2a senza considerare la pegilazione.
�*Il principio attivo, il peginterferone alfa-2a, � un coniugato covalente della proteina interferone alfa- 2a prodotta attraverso la tecnica del DNA ricombinante nell�Escherichia coli e coniugata con bis- [monometossi polietilenglicole].
�La potenza di questo prodotto non deve essere confrontata con quella di un�altra proteina pegilata o non-pegilata della stessa classe terapeutica.
Per ulteriori informazioni, vedere paragrafo 5.1.
�Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
�Eccipiente: Alcool benzilico (10 mg/1 ml).

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione iniettabile.
La soluzione � limpida, da incolore a giallo tenue.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Epatite cronica B: Pegasys � indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da epatite cronica B HBeAg-positiva o HBeAg-negativa, con malattia epatica compensata ed evidenza di replicazione virale, livelli di ALT aumentati e infiammazione e/o fibrosi epatica istologicamente provata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Epatite cronica C: Pegasys � indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da epatite cronica C e positivi per HCV�RNA sierico, inclusi i pazienti con cirrosi compensata e/o coinfettati dal virus HIV clinicamente stabile (vedere paragrafo 4.4).
Il trattamento ottimale con Pegasys nei pazienti con epatite cronica C � in combinazione con ribavirina.
Questa combinazione � indicata nei pazienti non trattati precedentemente e nei pazienti che abbiano precedentemente risposto alla terapia con interferone alfa ma che abbiano successivamente recidivato dopo interruzione del trattamento.
La monoterapia � indicata principalmente in caso di intolleranza o controindicazione alla ribavirina.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il trattamento deve essere iniziato solo da un medico con esperienza nel trattamento dei pazienti con epatite B o C.
Quando Pegasys deve essere utilizzato in associazione con ribavirina occorre fare riferimento anche al torna all'INDICE farmaci (RCP) della ribavirina.
Dose da somministrare e durata del trattamento Epatite cronica B: Il dosaggio e la durata di Pegasys raccomandati per il trattamento dell�epatite cronica B, sia HBeAg�positiva che HBeAg-negativa, � 180 microgrammi una volta alla settimana per 48 settimane mediante somministrazione sottocutanea nell�addome o nella coscia.
Epatite cronica C: Il dosaggio raccomandato di Pegasys � 180 microgrammi una volta alla settimana mediante somministrazione sottocutanea nell�addome o nella coscia, sia in combinazione con ribavirina orale sia come monoterapia.
La dose di ribavirina da usare in associazione con Pegasys � riportata nella Tabella 1.
La dose di ribavirina deve essere somministrata a stomaco pieno.
Durata del trattamento La durata della terapia di combinazione con ribavirina per l�epatite cronica C dipende dal genotipo
virale.

I pazienti infettati dall�HCV con genotipo 1 che hanno HCV RNA rilevabile alla settimana 4,
indipendentemente dalla carica virale pre-trattamento, devono essere trattati per 48 settimane.

Il trattamento per 24 settimane pu� essere preso in considerazione per i pazienti con infezione

                         -da genotipo 1 e bassa carica virale (LVL) (≤ 800.000 UI/ml) al basale o                         -da genotipo 4 che diventano HCV RNA negativi alla settimana 4 di trattamento e rimangono HCV RNA negativi alla settimana 24.
Tuttavia, il trattamento della durata complessiva di 24 settimane pu� essere associato ad un pi� alto rischio di ricaduta rispetto ad un trattamento della durata di 48 settimane (vedere paragrafo 5.1).
In questi pazienti, la tollerabilit� alla terapia di combinazione e fattori prognostici aggiuntivi, come il grado di fibrosi, devono essere presi in considerazione quando si decide la durata del trattamento.
Una riduzione della durata del trattamento in pazienti con infezione da genotipo 1 e alta carica virale (HVL) (> 800.000 UI/ml) al basale, che diventano HCV RNA negativi alla settimana 4 di trattamento e rimangono HCV RNA negativi alla settimana 24, deve essere presa in considerazione con molta cautela dal momento che i limitati dati disponibili suggeriscono che questo pu� avere un impatto significativamente negativo sulla risposta virologica sostenuta.
I pazienti infettati dall�HCV con genotipo 2/3, indipendentemente dalla carica virale pre-trattamento, devono essere trattati per 24 settimane (vedere Tabella 1).
I dati disponibili per i pazienti infettati con genotipo 5 o 6 sono limitati; pertanto � raccomandata una terapia di combinazione con 1000/1200 mg di ribavirina per 48 settimane.
 Tabella 1: Dosi raccomandate per la terapia di combinazione per pazienti con HCV

Genotipo Dose di Pegasys Dose di ribavirina Durata
Genotipo 1 LVL con RVR* 180 microgrammi <75 kg = 1000 mg ≥75 kg = 1200 mg 24 settimane o  48 settimane
Genotipo 1 HVL con RVR* 180 microgrammi <75 kg = 1000 mg ≥75 kg = 1200 mg 48 settimane
Genotipo 4 con RVR* 180 microgrammi <75 kg = 1000 mg ≥75 kg = 1200 mg 24 settimane o  48 settimane
Genotipo 1 o 4 senza RVR* 180 microgrammi <75 kg = 1000 mg ≥75 kg = 1200 mg 48 settimane

 *RVR = risposta virologica rapida (HCV RNA non rilevabile) alla settimana 4 e HCV RNA non rilevabile alla settimana 24; LVL = ≤ 800.000 UI/ml; HVL = > 800.000 UI/ml La durata raccomandata di trattamento con Pegasys in monoterapia � di 48 settimane.
Coinfezione da HIV-HCV Il dosaggio raccomandato di Pegasys, in monoterapia o in combinazione con 800 milligrammi di ribavirina, � di 180 microgrammi per via sottocutanea una volta alla settimana per 48 settimane, indipendentemente dal genotipo.
La sicurezza e l�efficacia del trattamento combinato con dosi di ribavirina superiori a 800 milligrammi al giorno o per un periodo di tempo inferiore a 48 settimane non sono state studiate.
Predittivit� di risposta e di non risposta E�stato dimostrato che una risposta virologica precoce entro la settimana 12, definita come una diminuzione della carica virale di 2 log o livelli non rilevabili di HCV-RNA, � predittiva di una risposta sostenuta (vedere Tabelle 2 e 6).
Tabella 2: Valore predittivo della risposta virologica alla settimana 12 al regime posologico raccomandato durante la terapia di combinazione con Pegasys

Genotipo Negativo   Positivo  
  Nessuna risposta entro la settimana 12 Nessuna risposta sostenuta Valore predittivo Risposta entro la settimana 12 Risposta sostenuta Valore predittivo
Genotipo 1 (N="5"69) 102 97 95% (97/102) 467 271 58% (271/467)
Genotipo 2 e 3 (N=96) 3 3 100% (3/3) 93 81 87% (81/93)

 Il valore predittivo negativo della risposta sostenuta nei pazienti trattati con Pegasys in monoterapia
era pari al 98%.

Un valore predittivo negativo simile si � osservato in pazienti con coinfezione da HIV-HCV trattati
con Pegasys in monoterapia o in combinazione con ribavirina (rispettivamente 100% (130/130) o 98%
(83/85)).
In pazienti con coinfezione da HIV-HCV con genotipo 1 e genotipo 2/3 trattati con terapia di
combinazione sono stati osservati valori predittivi positivi del 45% (50/110) e del 70% (59/84)
rispettivamente.


 Aggiustamento posologico a seguito di reazioni avverse Generali Qualora sia richiesto un aggiustamento della dose a seguito di reazioni avverse di grado da moderato a severo (clinico e/o di laboratorio), � generalmente indicata una riduzione iniziale della dose a 135 microgrammi.
Comunque, in alcuni casi, � necessaria una riduzione della dose fino a 90 microgrammi o 45 microgrammi.
Quando la reazione avversa diminuisce, si pu� considerare un aumento della dose fino al raggiungimento della dose di partenza (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Ematologiche (vedere anche Tabella 3) Si raccomanda una riduzione della dose se la conta dei neutrofili � < 750/mm3.
Per pazienti con valori della conta assoluta dei neutrofili (CAN) < 500/mm3 il trattamento deve essere sospeso fino a quando i valori di CAN non siano ritornati a > 1000/mm3.
La terapia deve inizialmente essere ripresa con 90 microgrammi di Pegasys e la conta dei neutrofili monitorata.
Si raccomanda una riduzione della dose a 90 microgrammi se la conta delle piastrine � < 50.000/mm3.
Si raccomanda l�interruzione della terapia quando la conta delle piastrine diminuisce a livelli < 25.000/mm3. Specifiche raccomandazioni per la gestione dell�anemia correlata al trattamento sono le seguenti: la ribavirina deve essere ridotta a 600 milligrammi/die (200 milligrammi al mattino e 400 milligrammi alla sera) se si verificano le seguenti condizioni: (1) un calo dell�emoglobina compreso tra < 10 g/dl e ≥ 8,5 g/dl in un paziente senza significativa malattia cardiovascolare, o (2) un calo dell�emoglobina ≥ 2 g/dl in un periodo di 4 settimane di trattamento in un paziente con malattia cardiovascolare stabile.
Non � raccomandato un ritorno alla dose iniziale.
La ribavirina deve essere interrotta se si verificano le seguente condizioni: (1) paziente senza significativa malattia cardiovascolare che presenti un calo dell�emoglobina < 8,5 g/dl; (2) paziente con malattia cardiovascolare stabile che mantiene valori di emoglobina < 12 g/dl nonostante 4 settimane con dose ridotta.
Se l�anomalia si risolve, la ribavirina pu� essere ripresa alla dose di 600 milligrammi/die e ulteriormente aumentata a 800 milligrammi/die a discrezione del medico curante.
Si raccomanda di non ritornare alla dose originaria.
Tabella 3: Aggiustamento posologico a seguito di reazioni avverse (per ulteriori informazioni vedere anche il testo precedente) 

   Ridurre la ribavirina a 600 mg Sospendere la ribavirina Ridurre Pegasys a 135/90/45 microgrammi Sospendere Pegasys Interrompere la combinazione
Conta assoluta dei neutrofili       < 750/mm3 < 500/mm3  
Conta delle piastrine       < 50.000/mm3 > 25.000/mm3    < 25.000/mm3
Emoglobina -assenza di malattia cardiaca Emoglobina -malattia cardiaca stabile < 10 g/dl e ≥ 8,5 g/dl diminuzione ≥ 2 g/dl in un periodo di 4 settimane < 8,5 g/dl < 12 g/dl nonostante 4 settimane a dose ridotta

 In caso di intolleranza alla ribavirina, continuare il trattamento con Pegasys in monoterapia.
Funzionalit� epatica Le fluttuazioni nelle anormalit� dei test di funzionalit� epatica sono comuni nei pazienti con epatite cronica C.
Come con altri interferoni alfa, sono stati osservati aumenti nei livelli delle ALT sopra i livelli basali in pazienti trattati con Pegasys, inclusi i pazienti con una risposta virologica.
Negli studi clinici sull�epatite cronica C, casi isolati di incremento delle ALT (≥ 10 volte il limite superiore della norma o ≥ 2 volte il limite basale nei pazienti con ALT al basale ≥ 10 volte il limite superiore della norma), che si sono risolti senza modificazioni della dose, sono stati osservati in 8 su 451 pazienti trattati con la terapia di combinazione.
Se l�aumento delle ALT � progressivo o persistente, la dose deve essere ridotta inizialmente a 135 microgrammi.
Quando l�aumento dei livelli delle ALT � progressivo nonostante la riduzione della dose, o � accompagnato da aumento della bilirubina o evidenza di scompenso epatico, la terapia deve essere interrotta (vedere paragrafo 4.4).
Nei pazienti affetti da epatite cronica B, incrementi transitori delle ALT talvolta maggiori di 10 volte il limite superiore della norma non sono rari e possono riflettere l�eliminazione da parte del sistema immunitario.
Il trattamento non deve normalmente essere iniziato in caso di ALT > 10 volte il limite superiore della norma.
Deve essere presa in considerazione la continuazione del trattamento con un monitoraggio pi� frequente della funzionalit� epatica durante i picchi di ALT.
In caso di riduzione o sospensione della dose di Pegasys, la terapia pu� essere ripresa una volta che il picco si sia abbassato (vedere paragrafo 4.4). Particolari tipi di pazienti Anziani In caso di terapia con Pegasys nei pazienti anziani non sono necessari aggiustamenti della dose raccomandata di 180 microgrammi una volta alla settimana (vedere paragrafo 5.2). Pazienti di et� inferiore a 18 anni La sicurezza e l�efficacia di Pegasys non sono state determinate in questa popolazione.
Pegasys � controindicato nei neonati e nei bambini fino a 3 anni per la presenza di alcool benzilico come eccipiente (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Pazienti con insufficienza renale Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale, deve essere utilizzata una dose inizale di 135 microgrammi (vedere paragrafo 5.2).
Indipendentemente dalla dose iniziale o dal grado dell�insufficienza renale, i pazienti devono essere monitorati e deve essere effettuata un�appropriata riduzione della dose di Pegasys durante il trattamento se si verificano reazioni avverse.
Pazienti con insufficienza epatica Nei pazienti con cirrosi compensata (ad es.
Child Pugh A), Pegasys si � dimostrato efficace e sicuro.
Pegasys non � stato valutato in pazienti con cirrosi scompensata (ad es.
Child Pugh B o C o varici esofagee sanguinanti) (vedere paragrafo 4.3).
La classificazione Child Pugh divide i pazienti nei gruppi A, B e C, o �Lieve�, �Moderata� e �Grave� corrispondenti rispettivamente ai punteggi 5-6, 7-9 e 10-15.
Valutazione modificata

Parametri clinici Grado di anormalit� Punteggio
Encefalopatia  Assente Grado 1�2 Grado 3-4* 1 2 3
Ascite Assente Lieve Moderata 1 2 3
Bilirubina (mg/dl) (Unit� SI = �mol/l) <2 2,0-3 >3 <34 34-51 >51 1 2 3 1 2 3
Albumina (g/dl) >3,5 3,5-2,8 <2,8 1 2 3
INR <1,7 1,7-2,3 >2,3 1 2 3

 * Gradazione secondo Trey, Burns e Saunders (1966)  

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

�Ipersensibilit� al principio attivo, agli interferoni alfa o ad uno qualsiasi degli eccipienti Epatite autoimmune Disfunzione epatica severa o cirrosi epatica scompensata Neonati e bambini fino a 3 anni, per la presenza di alcool benzilico come eccipiente (vedere paragrafo 4.4 per l�alcool benzilico) Ananmesi di pregressa malattia cardiaca severa, compresa malattia cardiaca instabile o non controllata nei sei mesi precedenti (vedere paragrafo 4.4) L�inizio del trattamento con Pegasys � controindicato in pazienti con HIV-HCV che presentino cirrosi e punteggio di Child-Pugh ≥ 6 �Per le controindicazioni relative alla ribavirina, quando Pegasys deve essere utilizzato in associazione con ribavirina, occorre fare riferimento anche al torna all'INDICE farmaci (RCP) della ribavirina.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Sistema Nervoso Centrale (SNC) e sintomatologia psichiatrica: durante il trattamento con Pegasys ed anche nel periodo di follow-up di 6 mesi dopo il termine del trattamento, in alcuni pazienti sono stati osservati eventi avversi gravi a carico del SNC, in particolare depressione, manie suicide e tentativo di suicidio.
Altri eventi avversi a carico del SNC, tra cui comportamento aggressivo (talvolta diretto verso altre persone), confusione e alterazioni dello stato mentale, sono stati osservati con gli interferoni alfa.
I pazienti devono essere monitorati attentamente in caso di qualsiasi segno o sintomo di disturbi psichiatrici.
Se tali sintomi si presentano, deve essere tenuta in considerazione da parte del medico la potenziale gravit� di questi effetti indesiderati e deve essere considerata la necessit� di un�adeguata gestione terapeutica.
Se i sintomi psichiatrici persistono o peggiorano, o si manifestano manie suicide, si raccomanda di interrompere la terapia con Pegasys e di monitorare il paziente con un adeguato intervento di tipo psichiatrico.
Pazienti con presenza o storia di gravi affezioni psichiatriche: qualora il trattamento con Pegasys sia ritenuto necessario in pazienti che presentino o abbiano avuto una storia di gravi affezioni psichiatriche, esso deve essere iniziato soltanto a seguito di una adeguata diagnosi individuale e del trattamento dell�affezione psichiatrica in questione.
Quando Pegasys deve essere utilizzato in associazione con ribavirina, occorre fare riferimento anche al torna all'INDICE farmaci (RCP) della ribavirina.
Tutti i pazienti sono stati sottoposti a biopsia epatica prima di essere inclusi negli studi sull�epatite cronica C, ma in alcuni casi (in particolare pazienti con genotipo 2 o 3) il trattamento pu� essere possibile senza una conferma istologica.
Occorre consultare le attuali linee guida sul trattamento per decidere se � necessaria una biopsia epatica prima di iniziare la terapia.
Nei pazienti con livelli delle ALT nella norma, la progressione verso la fibrosi avviene in media pi� lentamente rispetto ai pazienti con livelli elevati delle ALT.
Questo deve essere tenuto in considerazione insieme ad altri fattori che influenzano la decisione di trattare o meno il paziente, come il genotipo HCV, l�et�, la presenza di manifestazioni extraepatiche, il rischio di trasmissione, ecc.
Eccipiente: alcool benzilico.
Pegasys � controindicato nei neonati o bambini di et� inferiore a 3 anni per la presenza di alcool benzilico come eccipiente.
Test di laboratorio prima e durante il trattamento Prima di iniziare la terapia con Pegasys, � raccomandata per tutti i pazienti l�esecuzione di test di laboratorio standard ematologici e biochimici.
Per iniziare il trattamento possono essere considerati come valori basali i seguenti: ����������������������� -������� Conta piastrinica ≥ 90.000/mm3 ����������������������� -������� Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/mm3 �-����� Funzionalit� tiroidea adeguatamente controllata (TSH e T4).
I test ematologici devono essere ripetuti dopo 2 e 4 settimane e quelli biochimici devono essere effettuati dopo 4 settimane.
Ulteriori test devono essere effettuati periodicamente durante la terapia.
Negli studi clinici il trattamento con Pegasys � stato associato ad una diminuzione sia dei globuli bianchi totali (WBC) sia della conta assoluta dei neutrofili (CAN), che inizia di solito entro le prime 2 settimane di trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Dopo 8 settimane di terapia ulteriori diminuzioni si sono verificate raramente.
La diminuzione della CAN � risultata reversibile dopo la riduzione della dose o l�interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.2), raggiungendo valori normali entro 8 settimane nella maggior parte dei pazienti e ritornando a valori basali in tutti i pazienti dopo circa 16 settimane.
Il trattamento con Pegasys � stato associato a diminuzioni nella conta piastrinica, che � ritornata a livelli pre-trattamento nel periodo di osservazione successivo al trattamento (vedere paragrafo 4.8).
In alcuni casi, pu� essere necessaria una modificazione della dose (vedere paragrafo 4.2).
La comparsa di anemia (emoglobina <10 g/dl) � stata osservata fino al 15% dei pazienti affetti da epatite cronica C in studi clinici sul trattamento di combinazione con Pegasys e ribavirina.
La frequenza dipende dalla durata del trattamento e dalla dose di ribavirina (vedere paragrafo 4.8).
Il rischio di sviluppare anemia � maggiore nella popolazione femminile.
Come con gli altri interferoni, deve essere usata cautela quando si somministra Pegasys in associazione con altri farmaci potenzialmente mielosoppressivi.
Sistema endocrino Sono stati riportati con l�uso di interferoni alfa, compreso Pegasys, anormalit� della funzionalit� tiroidea o peggioramento dei disturbi tiroidei preesistenti.
Prima di iniziare la terapia con Pegasys, si devono valutare i livelli di TSH e T4.
Il trattamento con Pegasys pu� essere iniziato o continuato nei casi in cui i livelli di TSH possono essere mantenuti nell�intervallo di normalit� mediante trattamento farmacologico.
Si devono determinare i livelli di TSH durante il periodo di trattamento se un paziente sviluppa sintomi clinici compatibili con una possibile disfunzione tiroidea (vedere paragrafo 4.8).
Come con altri interferoni, con Pegasys si sono osservati ipoglicemia, iperglicemia e diabete mellito (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti, che presentano tali condizioni cliniche e non possono essere adeguatamente monitorati, non devono iniziare Pegasys in monoterapia o in combinazione con ribavirina.
Se tali manifestazioni emergono in corso di trattamento e non possono essere adeguatamente monitorate, i pazienti devono interrompere la terapia con Pegasys o con Pegasys/ribavirina.
Sistema cardiovascolare Ipertensione, aritmie sopraventricolari, scompenso cardiaco congestizio, dolore toracico e infarto miocardico sono stati associati alle terapie con interferone alfa, incluso Pegasys.
Nei pazienti con pre�esistenti anormalit� cardiache si raccomanda un controllo elettrocardiografico prima dell�inizio del trattamento con Pegasys.
In caso di peggioramento della malattia cardiovascolare, la terapia deve essere sospesa o interrotta.
In pazienti con malattia cardiovascolare, l�anemia pu� rendere necessaria una riduzione della dose o l�interruzione del trattamento con ribavirina (vedere paragrafo 4.2).
Funzionalit� epatica In pazienti che sviluppano evidenza di scompenso epatico durante il trattamento, Pegasys deve essere interrotto.
Come con altri interferoni alfa, si � osservato nei pazienti trattati con Pegasys, inclusi quelli con una risposta virale, un aumento dei livelli delle ALT al di sopra del basale.
Quando l�aumento dei livelli delle ALT � progressivo e clinicamente significativo, nonostante la riduzione della dose, o � accompagnato da aumento della bilirubina diretta, la terapia deve essere interrotta (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Nell�epatite cronica B, al contrario dell�epatite cronica C, esacerbazioni della malattia durante la terapia non sono rare e sono caratterizzate da transitori e potenzialmente significativi incrementi dei livelli sierici di ALT.
Negli studi clinici con Pegasys nell�epatite B, marcati picchi di transaminasi sono stati accompagnati da lievi modificazioni in altre misurazioni della funzionalit� epatica e senza evidenza di decompensazione epatica.
In circa la met� dei casi di incrementi maggiori di 10 volte il limite superiore della norma, il dosaggio di Pegasys � stato ridotto o sospeso finch� tali innalzamenti di transaminasi non si fossero abbassati, mentre il resto della terapia � continuato immodificato.
Un monitoraggio pi� frequente della funzionalit� epatica � stato raccomandato in tutti i casi.
Ipersensibilit� Durante la terapia con interferone alfa sono state raramente osservate reazioni di ipersensibilit� acute e serie (ad es.
orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi).
In questo caso, la terapia deve essere interrotta e deve essere istituita immediatamente una terapia medica appropriata.
Episodi di rash transitori non necessitano di interruzione del trattamento.� Malattia autoimmune Durante il trattamento con interferoni alfa � stato segnalato lo sviluppo di autoanticorpi e di disturbi autoimmuni.
I pazienti predisposti allo sviluppo di disturbi autoimmuni possono essere esposti a un rischio maggiore.
I pazienti che presentano segni o sintomi compatibili con i disturbi autoimmuni devono esssere valutati con cautela e deve essere rivalutato il rapporto rischio-beneficio della terapia continuata con interferone (vedere anche Sistema endocrino paragrafi 4.4 e 4.8).
Febbre/Infezioni Mentre la febbre pu� essere associata alla sindrome simil-influenzale comunemente riportata durante la terapia con interferone, altre cause di febbre persistente, in particolare infezioni gravi (di origine batterica, virale o micotica), devono essere escluse, in particolare in pazienti con neutropenia.
Infezioni gravi (batteriche, virali, fungine) sono state descritte durante il trattamento con alfa�interferoni, tra cui Pegasys.
In questi casi deve essere iniziata immediatamente una terapia anti�infettiva appropriata e deve essere presa in considerazione la sospensione della terapia.
Disturbi oculari Come con altri interferoni, con Pegasys sono stati segnalati rari casi di retinopatia, che comprendevano emorragia retinica, essudati cotonosi, papilledema, neuropatia ottica e ostruzione della vena o dell�arteria retinica, che possono portare a perdita dell�acuit� visiva.
Tutti i pazienti devono essere sottoposti a visita oculistica basale.
Ogni paziente con diminuzione o perdita dell�acuit� visiva deve sottoporsi ad un esame oftalmologico immediato e completo.
I pazienti con disturbi oftalmologici preesistenti (ad es.
retinopatia diabetica o ipertensiva) devono essere sottoposti ad esami oftalmologici periodici durante la terapia con Pegasys.
Il trattamento con Pegasys deve essere interrotto in pazienti che sviluppano nuovi disturbi oftalmici o loro peggioramenti.
Disturbi polmonari Come con altri interferoni alfa, durante la terapia con Pegasys sono stati riportati sintomi polmonari, inclusi dispnea, infiltrati polmonari e polmonite.
In caso di persistenti o anomali infiltrati polmonari o danno della funzionalit� polmonare, il trattamento deve essere interrotto.
Alterazioni della cute L�uso di interferoni alfa � stato associato a esacerbazione o scatenamento di psoriasi e sarcoidosi.
Pegasys deve essere usato con cautela in pazienti con psoriasi e nei casi di comparsa o peggioramento di lesioni psoriasiche deve essere considerata l�interruzione della terapia.
Trapianto La sicurezza e l�efficacia del trattamento con Pegasys non sono state determinate in pazienti sottoposti a trapianto di fegato.
Pazienti con coinfezione da HIV-HCV� Fare riferimento al torna all'INDICE farmaci dei singoli farmaci antiretrovirali che devono essere assunti contemporaneamente alla terapia HCV per la conoscenza e il trattamento delle tossicit� specifiche di ciascun prodotto e per la possibilit� che vi siano tossicit� sovrapponibili con Pegasys con o senza ribavirina.
Nello studio NR15961, nei pazienti trattati contemporaneamente con stavudina e interferone con o senza ribavirina, l�incidenza di pancreatite e/o acidosi lattica � stata del 3% (12/398).
I pazienti coinfetti con HIV e trattati con terapia HAART presentano un aumentato rischio di sviluppare acidosi lattica.
Pertanto si deve esercitare cautela quando si aggiungono Pegasys e ribavirina alla terapia HAART (vedere l�RCP della ribavirina).
I pazienti coinfetti con un grado avanzato di cirrosi e trattati con terapia HAART presentano anche un aumentato rischio di scompenso epatico ed eventualmente morte quando trattati con ribavirina in combinazione con interferoni, compreso Pegasys.
Le variabili al basale che possono essere associate a scompenso epatico in pazienti cirrotici coinfettati comprendono: aumento della bilirubina sierica, diminuzione dell�emoglobina, aumento della fosfatasi alcalina o diminuzione della conta piastrinica e trattamento con didanosina (ddI).
I pazienti coinfetti devono essere attentamente monitorati al fine di determinare il loro punteggio di Child Pugh durante il trattamento che deve essere interrotto immediatamente nel caso di progressione del punteggio di Child Pugh a valori ≥7.
Nei pazienti coinfettati con HIV-HCV, sono disponibili dati limitati relativi all�efficacia e alla sicurezza (N = 51) in soggetti con conte CD4 inferiori a 200 cellule/�l.
I pazienti con basse conte CD4 devono quindi essere trattati con cautela.
Disordini dentali e periodontali Disordini dentali e periodontali, che possono portare alla perdita dei denti, sono stati riportati in pazienti trattati con Pegasys e ribavirina in combinazione.
Inoltre, la xerostomia pu� indurre un effetto dannoso sui denti e sulle membrane mucose della bocca, durante schemi terapeutici prolungati con la combinazione di Pegasys e ribavirina.
I pazienti devono lavare i propri denti energicamente due volte al giorno e sottoporsi a regolari visite di controllo dentali.
Inoltre, alcuni pazienti potrebbero avere esperienze emetiche.
In tal caso, essi devono essere consigliati ad un ulteriore igiene dentale dopo il vomito.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
La somministrazione di Pegasys 180 microgrammi una volta alla settimana per 4 settimane in soggetti maschi sani non ha evidenziato alcun effetto sui profili farmacocinetici di mefentoina, dapsone, debrisochina e tolbutamide; ci� suggerisce che Pegasys non ha effetti sull�attivit� metabolica in vivo degli isoenzimi 3A4, 2C9, 2C19 e 2D6 del citocromo P450.
Nello stesso studio, � stato osservato un aumento del 25% nell�AUC della teofillina (marker dell�attivit� del citocromo P450 1A2) e questo dimostra che Pegasys � un inibitore dell�attivit� del citocromo P450 1A2.
Le concentrazioni sieriche di teofillina devono essere monitorate e occorre prevedere un appropriato aggiustamento della dose di teofillina in pazienti che assumono contemporaneamente teofillina e Pegasys.
L�interazione tra teofillina e Pegasys � probabilmente massima dopo pi� di 4 settimane di terapia con Pegasys.
I risultati di sottostudi di farmacocinetica di studi pivotal di fase III non hanno dimostrato interazioni farmacocinetiche tra Pegasys e lamivudina in pazienti affetti da HBV o tra Pegasys e ribavirina in pazienti affetti da HCV.
In uno studio di farmacocinetica su 24 pazienti con infezione da HCV che ricevevano in concomitanza una terapia di mantenimento con metadone (dose mediana 95 mg; range 30 mg-150 mg), il trattamento con Pegasys 180 microgrammi s.c.
una volta alla settimana per 4 settimane era associato a livelli medi di metadone che erano dal 10 al 15% pi� elevati rispetto al basale.
Il significato clinico di questa condizione � sconosciuto; tuttavia i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di tossicit� da metadone.
Specialmente in pazienti ad alte dosi di metadone, si deve considerare il rischio di un allungamento dell�intervallo QT.
Pazienti con coinfezione da HIV-HCV Non � stata osservata alcuna prova apparente di interazioni farmacologiche in 47 pazienti con coinfezione da HIV-HCV che hanno completato un sottostudio farmacocinetico della durata di 12 settimane allo scopo di esaminare l�effetto della ribavirina sulla fosforilazione intracellulare di alcuni inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (lamivudina e zidovudina o stavudina).
Tuttavia, dato l�elevato grado di variabilit�, gli intervalli di confidenza risultavano piuttosto ampi.
L�esposizione plasmatica della ribavirina non sembrava influenzata dalla somministrazione concomitante degli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI).
La somministrazione concomitante di ribavirina e didanosina non � raccomandata.
L�esposizione a didanosina o al suo metabolita attivo (dideossiadenosina 5�-trifosfato) aumenta in vitro in caso di somministrazione concomitante di ribavirina.
In seguito all�uso di ribavirina, sono stati segnalati casi di insufficienza epatica fatale e di neuropatia periferica, pancreatite ed iperlattacidemia sintomatica/acidosi lattica.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non esistono dati sufficienti sull�uso del peginterferone alfa-2a nelle donne in gravidanza.
Studi condotti con interferone alfa-2a negli animali hanno evidenziato tossicit� riproduttiva (vedere paragrafo 5.3) e il rischio potenziale nell�uomo non � noto.
Pegasys deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il possibile beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto.
Non � noto se i costituenti di questo medicinale vengano escreti nel latte materno.
A causa di potenziali reazioni avverse nei neonati in fase di allattamento, l�allattamento deve essere interrotto prima dell�inizio del trattamento.
Uso con ribavirina Sono stati dimostrati significativi effetti teratogenici e/o embriocidi in tutte le specie animali esposte a ribavirina.
La terapia con ribavirina � controindicata nella donne in stato di gravidanza.
Deve essere prestata estrema cautela per evitare gravidanze nelle pazienti o nelle compagne di pazienti maschi che assumono Pegasys in combinazione con ribavirina.
Le pazienti di sesso femminile in et� fertile e i loro partner devono usare entrambi un contraccettivo efficace durante il trattamento e per 4 mesi dopo aver portato a termine il trattamento.
I pazienti di sesso maschile e le loro partner devono usare entrambi un contraccettivo efficace durante il trattamento e per 7 mesi dopo aver portato a termine il trattamento.
Fare riferimento all�RCP della ribavirina.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Pegasys altera in modo trascurabile la capacit� di guidare veicoli o di usare macchinari.
I pazienti che sviluppano capogiri, confusione, sonnolenza o astenia devono essere avvertiti di astenersi dalla guida o dall�uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Dati disponibili dagli studi clinici Epatite cronica C La frequenza e la gravit� delle reazioni avverse pi� comunemente segnalate con Pegasys sono simili a quelle segnalate con interferone alfa-2a (vedere Tabella 4).
Le reazioni avverse pi� frequentemente segnalate con Pegasys 180 microgrammi erano per la maggior parte di gravit� da lieve a moderata ed erano trattabili senza dover modificare le dosi o sospendere la terapia.
Epatite cronica B: In studi clinici di 48 settimane di trattamento e 24 settimane di follow-up, il profilo di tollerabilit� per Pegasys nell�epatite cronica B � stato simile a quello osservato nell�epatite cronica C.
Fatta eccezione per la febbre, la frequenza della maggior parte delle reazioni avverse riportate � stata notevolmente inferiore nei pazienti affetti da epatite cronica B trattati con Pegasys in monoterapia rispetto ai pazienti affetti da HCV trattati con Pegasys in monoterapia (vedere Tabella 4).
L�88% dei pazienti trattati con Pegasys ha avuto esperienza di reazioni avverse, rispetto al 53% dei pazienti del gruppo di confronto con lamivudina, mentre il 6% dei pazienti trattati con Pegasys e il 4% dei pazienti trattati con lamivudina hanno avuto esperienza di eventi avversi seri durante gli studi.
Il 5% dei pazienti ha abbandonato la terapia con Pegasys a causa di eventi avversi o anomalie di laboratorio, mentre meno dell�1% dei pazienti ha cessato il trattamento con lamivudina per le stesse ragioni.
Il tasso di abbandono per i pazienti con cirrosi � stato simile a quello della popolazione generale in ciascun gruppo di trattamento.
Coinfezione epatite cronica C e virus dell�immunodeficienza umana: In pazienti con coinfezione da HIV-HCV, i profili clinici degli eventi avversi riportati in seguito al trattamento con Pegasys, in monoterapia o in combinazione con ribavirina, erano simili a quelli osservati in pazienti monoinfettati da HCV.
Nei pazienti affetti da HIV-HCV trattati con Pegasys in combinazione con ribavirina altri effetti indesiderati sono stati riportati in  ≥ 1% fino a ≤ 2% dei pazienti: iperlattacidemia/acidosi lattica, influenza, polmonite, labilit� emotiva, apatia, tinnito, dolore faringolaringeo, cheilite, lipodistrofia acquisita e cromaturia.
Il trattamento con Pegasys � stato associato ad una diminuzione della conta assoluta delle cellule CD4+ nelle prime 4 settimane, non accompagnata da una riduzione della percentuale di cellule CD4+.
La diminuzione della conta delle cellule CD4+ era reversibile a seguito della riduzione della dose o della sospensione della terapia.
L�impiego di Pegasys non ha avuto alcun impatto negativo osservabile sul controllo della viremia dell�HIV sia durante la terapia che al follow-up.
Dati limitati sulla sicurezza (N= 51) sono disponibili per quanto riguarda i pazienti coinfetti con conta delle cellule CD4+ <200/�l. La Tabella 4 riassume gli effetti indesiderati segnalati con Pegasys in monoterapia in pazienti affetti da epatite cronica B o epatite cronica C e con Pegasys in combinazione con ribavirina per pazienti con epatite cronica C.
Tabella 4: Effetti indesiderati riportati con Pegasys in monoterapia per HBV o HCV o in combinazione con ribavirina per pazienti con HCV

Classificazione Sistemica Organica Molto comuni ≥ 1/10 Comuni ≥ 1/100 - < 1/10 Non comuni ≥ 1/1000 �< 1/100 Rari ≥ 1/10000 - < 1/1000 Molto rari < 1/10000
Infezioni ed infestazioni    infezione delle vie aeree superiori, bronchite, candidosi orale, herpes simplex polmonite, infezione cutanea endocardite otite esterna
Tumori benigni e maligni     tumore epatico    
Patologie del sistema emolinfopoietico    trombocitopeni a, anemia, linfodenopatia   pancitopenia anemia aplastica
Disturbi del sistema immunitario       lupus eritematoso sistemico, sarcoidosi, tiroidite anafilassi, porpora trombocitop enica idiopatica o trombotica, artrite reumatoide
Patologie endocrine    ipotiroidismo, ipertiroidismo   diabete chetoacidosi diabetica

 

Classificazione Sistemica Organica Molto comuni ≥ 1/10 Comuni ≥ 1/100 - < 1/10 Non comuni ≥ 1/1000 �< 1/100 Rari ≥ 1/10000 - < 1/1000 Molto rari < 1/10000
Disturbi del anoressia        
metabolismo e          
della nutrizione          
Disturbi psichiatrici depressione*, ansia, insonnia* disturbi emozionali, alterazione dell�umore aggressivit�, nervosismo, diminuzione del desiderio sessuale ideazione suicidaria suicidio, disturbi psicotici, allucinazioni  
Patologie del sistema nervoso cefalea, capogiri*, riduzione della concentrazion e diminuzione della memoria, sincope, debolezza, emicrania, ipoestesia, iperestesia, parestesia, tremore, disturbi del gusto, incubi notturni, sonnolenza    convulsioni, neuropatia periferica, paralisi facciale coma
Patologie dell�occhio   visione offuscata, dolore oculare, infiammazione oculare, xeroftalmia   neuropatia ottica, emorragia retinica, retinopatia vascolare, retinopatia perdita della vista, papilledema, ulcera corneale
Patologie dell�orecchio e del labirinto   vertigini, otalgia   perdita dell�udito  
Patologie cardiache   tachicardia, palpitazioni, edema periferico    infarto del miocardio, scompenso cardiaco congestizio, angina, aritmia, fibrillazione atriale, pericardite tachicardia sopraventric olare
Patologie    vampate   emorragia  
vascolari       cerebrale,  
        ipertensione  

 

Classificazione Sistemica Organica Molto comuni ≥ 1/10 Comuni ≥ 1/100 - < 1/10 Non comuni ≥ 1/1000 �< 1/100 Rari ≥ 1/10000 - < 1/1000 Molto rari < 1/10000
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche dispnea, tosse dispnea da sforzo, epistassi, nasofaringite, congestione dei seni nasali e paranasali, congestione nasale, rinite, mal di gola    polmonite interstiziale con esito letale, embolia polmonare, sibili  
Patologie gastrointestinali diarrea*, nausea*, dolore addominale* vomito, dispepsia, disfagia, ulcerazioni della bocca, emorragia gengivale, glossite, stomatite, flatulenza secchezza delle fauci emorragia gastrointestinal e ulcera peptica, pancreatite  
Patologie epatobiliari     disfunzione epatica insufficienza epatica, colangite steatosi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo alopecia, dermatite, prurito, secchezza cutanea rash, aumento della sudorazione, psoriasi, orticaria, eczema, disturbi cutanei, reazione di fotosensibilit�, sudori notturni angioedema   necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, angioedema, eritema mulltiforme
Patologie del sistema muscoloscheletric o, del tessuto connettivo e delle ossa mialgia, artralgia mal di schiena, artrite, debolezza muscolare, dolore osseo, male al collo, dolore muscolo�scheletrico, crampi muscolari     miosite
Patologie dell�apparato riproduttivo e della mammella    impotenza      

 

Classificazione Sistemica Organica Molto comuni ≥ 1/10 Comuni ≥ 1/100 - < 1/10 Non comuni ≥ 1/1000 �< 1/100 Rari ≥ 1/10000 - < 1/1000 Molto rari < 1/10000
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione febbre, brividi*, dolore*, astenia, affaticamento, reazione al sito di iniezione*, irritabilit�* dolore toracico, malattia simil�influenzale, malessere, letargia, vampate, sete      
Esami diagnostici Perdita di peso        
Traumatismo e avvelenamento         sovradosaggio di sostanza  

 * Queste reazioni avverse sono state comuni ( ≥ 1/100 - < 1/10) nei pazienti affetti da epatite cronica B trattati con Pegasys in monoterapia Valori di laboratorio Il trattamento con Pegasys � risultato associato con anomalie dei valori di laboratorio: aumento delle ALT, aumento della bilirubina, disturbi elettrolitici (ipopotassiemia, ipocalcemia, ipofosfatemia), iperglicemia, ipoglicemia e aumento dei trigliceridi (vedere paragrafo 4.4).
Fino al 2% dei pazienti, sia con Pegasys in monoterapia sia con trattamento di combinazione con ribavirina, ha segnalato un aumento dei livelli delle ALT che ha portato a una modificazione della dose o alla sospensione del trattamento.
Il trattamento con Pegasys � risultato associato con diminuzioni dei valori ematologici (leucopenia, neutropenia, linfopenia, trombocitopenia ed emoglobina), che generalmente migliorano con la modificazione della dose, e ritornano ai valori pre-trattamento entro 4-8 settimane dal termine del trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Neutropenia moderata (CAN: 0,749 - 0,5 x 109/l) e severa (CAN: < 0,5 x 109/l) � stata osservata rispettivamente nel 24% (216/887) e nel 5% (41/887) dei pazienti che hanno ricevuto Pegasys 180 microgrammi e ribavirina 1000/1200 milligrammi per 48 settimane.
Anticorpi anti-interferone L�1-5% dei pazienti trattati con Pegasys ha sviluppato anticorpi neutralizzanti anti-interferone.
Come con altri interferoni, si � osservata una maggiore incidenza di anticorpi neutralizzanti nell�epatite cronica B.
Tuttavia in nessuna delle due patologie vi � stata correlazione con una mancata risposta terapeutica.
Funzionalit� tiroidea Il trattamento con Pegasys � stato associato ad anormalit� clinicamente significative nei valori di funzionalit� tiroidea che hanno richiesto un intervento clinico (vedere paragrafo 4.4).
La frequenza osservata (4,9%) in pazienti trattati con Pegasys e ribavirina (NV15801) � simile a quella osservata con altri interferoni.
Valori di laboratorio in pazienti con coinfezione da HIV-HCV Sebbene tossicit� ematologiche dovute a neutropenia, trombocitopenia ed anemia si siano verificate con maggior frequenza in pazienti con HIV-HCV, la maggior parte di esse � stata trattata mediante la modificazione della dose e l�impiego di fattori della crescita e solo di rado ha richiesto la sospensione anticipata del trattamento.
La diminuzione dei livelli di CAN al di sotto di 500 cellule/mm3 � stata osservata rispettivamente nel 13% e nell�11% dei pazienti che ricevevano Pegasys in monoterapia e in terapia di combinazione.
� stata osservata una diminuzione delle piastrine al di sotto di 50.000/mm3 rispettivamente nel 10% e nell�8% dei pazienti che ricevevano Pegasys in monoterapia e in terapia di combinazione.
Rispettivamente nel 7% e nel 14% dei pazienti trattati con Pegasys in monoterapia o in terapia di combinazione � stata segnalata anemia (emoglobina < 10 g/dl).

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Sono stati riportati sovradosaggi da due iniezioni in giorni consecutivi (senza un intervallo settimanale) fino ad una iniezione al giorno per 1 settimana (cio� 1260 microgrammi a settimana).
Nessuno di questi pazienti ha sviluppato eventi insoliti, gravi o che limitano il trattamento.
Sono state somministrate dosi settimanali fino a 540 e 630 microgrammi in studi clinici con pazienti affetti da carcinoma renale e leucemia mieloide cronica, rispettivamente.
La tossicit� dose-limitante era dovuta ad astenia, aumento degli enzimi epatici, neutropenia e piastrinopenia, in linea con la terapia con interferone.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: sostanza ad azione immunostimolante/citochina, codice ATC: L03AB11 La coniugazione di PEG (bis-monometossi polietilenglicole) all�interferone alfa-2a forma un interferone alfa-2a pegilato (Pegasys).
Pegasys possiede in vitro le attivit� antivirale e antiproliferativa caratteristiche dell�interferone alfa-2a.
L�interferone alfa-2a � coniugato con bis-[monometossi polietilenglicole] con un grado di sostituzione di una mole di polimero/mole di proteina.
La massa molecolare media � di circa 60000, di cui la porzione proteica costituisce circa 20000.
Nei pazienti responders affetti da epatite C che hanno ricevuto un trattamento con Pegasys 180 microgrammi i livelli di HCV-RNA si riducono con un andamento bifasico.
La prima fase della caduta si verifica da 24 a 36 ore dopo la somministrazione della prima dose di Pegasys, ed � seguita dalla seconda fase della caduta che continua successivamente tra la 4a e la 16a settimana nei pazienti con risposta sostenuta.
Nei pazienti trattati con la combinazione di ribavirina e interferone alfa-2a pegilato o interferone alfa, la ribavirina non ha un effetto significativo sulla cinetica virale iniziale delle prime 4-6 settimane.
Epatite cronica B: Risultati degli studi clinici Tutti gli studi clinici hanno reclutato pazienti con epatite cronica B che avevano replicazione virale attiva misurata con HBV DNA, elevati livelli di ALT e biopsia epatica coerente con epatite cronica.
Lo studio WV16240 ha reclutato pazienti positivi per HBeAg, mentre lo studio WV16241 ha reclutato pazienti negativi per HBeAg e positivi per anti-HBe.
In entrambi gli studi la durata del trattamento � stata di 48 settimane, con 24 settimane di follow-up senza trattamento.
Entrambi gli studi hanno confrontato Pegasys pi� placebo verso Pegasys pi� lamivudina verso lamivudina da sola.
Nessun paziente coinfetto HBV-HIV � stato incluso in questi studi clinici.
I tassi di risposta al termine del follow-up per i due studi sono riportati in Tabella 5.
Nello studio WV16240, gli endpoints primari di efficacia sono stati la seroconversione HBeAg e l�HBV-DNA al di sotto di 105 copie/ml.
Nello studio WV16241, gli endpoints primari di efficacia sono stati la normalizzazione dei livelli di ALT e l�HBV-DNA al di sotto di 2 x 104 copie/ml.
L�HBV DNA � stato misurato con COBAS AMPLICORTM HBV MONITOR Assay (limite di rilevazione 200 copie/ml).
Un totale di 283 pazienti su 1351 (21%) aveva fibrosi o cirrosi avanzata , 85 su 1351 (6%) aveva cirrosi.
Non si � avuta alcuna differenza nel tasso di risposta tra questi pazienti e quelli senza fibrosi o cirrosi avanzata.
Tabella 5: Risposte sierologica, virologica e biochimica nell�epatite cronica B

  HBeAg positivi Studio WV16240 HBeAg negativi / anti-HBe positivi Studio WV16241
Parametro di risposta Pegasys 180 mcg e Placebo (N="2"71) Pegasys 180 mcg e Lamivudin a 100 mg (N="2"71) Lamivudin a 100 mg (N="2"72) Pegasys 180 mcg e Placebo (N=177) Pegasys 180 mcg e Lamivudin a 100 mg (N=179) Lamivudin a 100 mg (N=181)
Sero�conversione HBeAg 32% # 27% 19% N/A N/A N/A
Risposta* dell�HBV DNA  32% #  34% 22% 43% #  44% 29%
Normalizzazion e ALT 41% #  39% 28% 59% #  60% 44%
Sero�conversione HBsAg 3% # 3% 0% 3% 2% 0%

 *Per pazienti HBeAg-positivi: HBV DNA <105 copie/ml   Per pazienti HBeAg-negativi / anti-HBe-positivi: HBV DNA < 2 x 104 copie/ml # p-value (verso lamivudina) ≤ 0,01 (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato) La risposta istologica era simile nei tre gruppi di trattamento di ciascun studio; tuttavia, i pazienti con una risposta sostenuta dopo 24 settimane dalla fine del trattamento avevano una probabilit� significativamente maggiore di mostrare anche un miglioramento istologico.
Tutti i pazienti che avevano completato gli studi di fase III erano idonei ad entrare in uno studio di follow-up a lungo termine (WV16866).
Tra i pazienti provenienti dallo studio WV16240, che avevano ricevuto Pegasys in monoterapia ed erano entrati nello studio di follow-up a lungo termine, la percentuale di seroconversione HBeAg sostenuta 12 mesi dopo il termine della terapia era del 48% (73/153).
Nei pazienti che avevano ricevuto Pegasys in monoterapia nello studio WV16241, le percentuali di risposta HBV-DNA e di normalizzazione dei livelli di ALT 12 mesi dopo il termine della terapia erano del 42% (41/97) e del 59% (58/99), rispettivamente.
Epatite cronica C: Predittivit� di risposta Fare riferimento al paragrafo 4.2, nella Tabella 2.
Dose-risposta in monoterapia In un confronto diretto con la dose di 90 microgrammi, la dose di 180 microgrammi � risultata associata ad una superiore risposta virologica sostenuta in pazienti con cirrosi, ma in uno studio nei pazienti non cirrotici risultati sostanzialmente simili sono stati ottenuti con le dosi di 135 microgrammi e 180 microgrammi.
Studi clinici di conferma Tutti gli studi clinici hanno reclutato pazienti na�ve all�interferone con epatite cronica C confermata da livelli rilevabili di HCV-RNA nel siero, livelli elevati delle ALT (eccetto lo studio NR16071) e una biopsia epatica coerente con un�epatite cronica.
Lo studio NV15495 ha specificamente reclutato pazienti con diagnosi istologica di cirrosi (circa l�80%) o transizione a cirrosi (circa il 20%).
Nello studio clinico NR15961 sono stati inclusi soltanto pazienti con coinfezione da HIV/HCV (vedere Tabella 10).
Questi pazienti avevano una malattia da HIV stabile e la conta media delle cellule T CD4 era pari a circa 500 cellule/�l.
Studi clinici nei pazienti non responder e relapser sono attualmente in corso.
Per i pazienti monoinfetti da HCV e i pazienti con coinfezione da HIV-HCV, vedere le Tabelle 6, 7, 8 e la Tabella 10, rispettivamente, per i regimi di trattamento, la durata della terapia e i risultati degli studi.
La risposta virologica � stata definita come HCV-RNA non quantificabile misurato con il test Cobas Amplicor� HCV, versione 2.0 (limite di sensibilit� di 100 copie/ml equivalenti a 50 Unit� Internazionali/ml) e la risposta sostenuta come un campione negativo a circa 6 mesi dalla conclusione della terapia.
Tabella 6: Risposta virologica in pazienti con HCV

  Pegasys monoterapia Pegasys terapia di combinazione
Non cirrotici e cirrotici cirrotici Non cirrotici e cirrotici
Studi NV15496 + NV15497 + NV15801 Studio NV15495 Studio NV15942 Studio NV15801
Pegasys 180 mcg (N=701) 48 settiman e Interferone alfa-2a 6 MUI/3 MUI e 3 MUI (N="4"78) 48 settimane Pegasys 180 mcg (N=87) 48 settiman e Interferon e alfa-2a 3 MUI (N=88) 48 settimane Pegasys 180 mcg e ribavirina 1000/1200 mg (N="4"36) 48 settimane Pegasys 180 mcg e ribavirina 1000/1200 mg (N="4"53) 48 settimane Interferon e alfa-2b 3 MUI e ribavirina 1000/1200 mg (N="4"44) 48 settimane
Risposta fine trattament o 55 -69% 22 - 28% 44% 14% 68% 69% 52%
Risposta sostenuta 28 -39% 11 - 19% 30%* 8%* 63% 54%** 45%**

 * 95% CI per differenze: da 11% a 33% valore di p = 0,001 (test di Cochran-Mantel-Haenszel
stratificato)
** 95% CI per differenze: da 3% a 16% valore di p = 0,003 (test di Cochran-Mantel-Haenszel
stratificato)

 Le risposte virologiche nei pazienti HCV monoinfetti trattati con Pegasys in monoterapia e con Pegasys e ribavirina in terapia di combinazione in relazione al genotipo e alla carica virale pre�trattamento e in relazione al genotipo, alla carica virale pre-trattamento e alla risposta virologica rapida alla settimana 4 sono riassunte rispettivamente nella Tabella 7 e nella Tabella 8.
I risultati dello studio NV15942 forniscono il razionale per raccomandare il regime di trattamento in base al genotipo, alla carica virale al basale e alla risposta virologica alla settimana 4 (vedere Tabelle 1, 7 e 8).
In generale, la differenza tra i regimi di trattamento non era influenzata dalla presenza/assenza di cirrosi; pertanto, le raccomandazioni terapeutiche per il genotipo 1, 2 o 3 sono indipendenti da questa caratteristica basale.
Tabella 7: Risposta virologica sostenuta in base al genotipo e alla carica virale pre-trattamento dopo Pegasys in terapia di combinazione con ribavirina in pazienti con HCV

  Studio NV15942 Studio NV15801
Pegasys 180 mcg e ribavirina 800 mg 24 settimane Pegasys 180 mcg e ribavirina 1000/1200 m g 24 settimane Pegasys 180 mcg e ribavirina 800 mg 48 settimane Pegasys 180 mcg e ribavirina 1000/1200 mg 48 settimane Pegasys 180 mcg e ribavirina 1000/1200 m g 48 settimane Interferone alfa-2b 3 MUI e ribavirina 1000/1200 m g 48 settimane
Genotipo 1 Carica virale bassa Carica virale alta 29% (29/101) 41% (21/51) 16% (8/50) 42% (49/118)* 52% (37/71) 26% (12/47) 41% (102/250)* 55% (33/60) 36% (69/190) 52% (142/271)* 65% (55/85) 47% (87/186) 45% (134/298) 53% (61/115) 40% (73/182) 36% (103/285) 44% (41/94) 33% (62/189)
Genotipo 2/3 Carica virale bassa Carica virale alta 84% (81/96) 85% (29/34) 84% (52/62) 81% (117/144) 83% (39/47) 80% (78/97) 79% (78/99) 88% (29/33) 74% (49/66) 80% (123/153) 77% (37/48) 82% (86/105) 71% (100/140) 76% (28/37) 70% (72/103) 61% (88/145) 65% (34/52) 58% (54/93)
Genotipo 4 (0/5) (8/12) (5/8) (9/11) (10/13) (5/11)

 Carica virale bassa = ≤ 800.000 UI/ml; carica virale alta = > 800.000 UI/ml                         * Pegasys 180 mcg ribavirina 1000/1200 mg, 48 settimane contro Pegasys 180 mcg ribavirina 800 mg, 48 settimane:                             Odds Ratio (95% CI) = 1,52 (da 1,07 a 2,17)   valore di p = 0,020 (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato)                         * Pegasys 180 mcg ribavirina 1000/1200 mg, 48 settimane contro Pegasys 180 mcg ribavirina 1000/1200 mg, 24 settimane:     Odds Ratio (95% CI) = 2,12 (da 1,30 a 3,46)   valore di p = 0,002 (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato) La possibilit� di ridurre la durata del trattamento a 24 settimane nei pazienti con genotipo 1 e 4 � stata studiata sulla base di una risposta virologica rapida sostenuta osservata in pazienti con risposta virologica rapida alla settimana 4 negli studi NV15942 e ML17131 (vedere Tabella 8).
Tabella 8: Risposta virologica sostenuta in base alla risposta virologica rapida alla settimana 4 per il genotipo 1 e 4 dopo Pegasys in terapia di combinazione con ribavirina in pazienti con HCV.

  Studio NV15942 Studio ML17131
  Pegasys 180 mcg e ribavirina 1000/1200 mg 24 settimane Pegasys 180 mcg e ribavirina 1000/1200 mg 48 settimane Pegasys 180 mcg e ribavirina 1000/1200 mg 24 settimane
Genotipo 1 RVR Carica virale bassa Carica virale alta 90% (28/31) 93% (25/27) 75% (3/4) 92% (47/51) 96% (26/27) 88% (21/24) 77% (59/77) 80% (52/65) 58% (7/12)
Genotipo 1 non RVR Carica virale bassa Carica virale alta 24% (21/87) 27% (12/44) 21% (9/43) 43% (95/220) 50% (31/62) 41% (64/158) ---
Genotipo 4 RVR (5/6) (5/5) 92% (22/24)
Genotipo 4 non RVR (3/6) (4/6) -

 Carica virale bassa ≤ 800.000 UI/ml; carica virale alta > 800.000 UI/ml RVR = risposta virale rapida (HCV RNA non rilevabile) alla settimana 4 e HCV RNA non rilevabile alla settimana 24 Sebbene limitati, i dati indicano che una riduzione della durata del trattamento a 24 settimane pu� essere associata ad un pi� alto rischio di ricaduta (vedere Tabella 9).
Tabella 9: Ricaduta della risposta virologica al termine del trattamento per pazienti con risposta virologica rapida

  Studio NV15942 Studio NV15801
  Pegasys 180 mcg e ribavirina 1000/1200 mg 24 settimane Pegasys 180 mcg e ribavirina 1000/1200 mg 48 settimane Pegasys 180 mcg e ribavirina 1000/1200 mg 48 settimane
Genotipo 1 RVR Carica virale bassa Carica virale alta 6,7% (2/30) 3,8% (1/26) 25% (1/4) 4,3% (2/47) 0% (0/25) 9,1% (2/22) 0% (0/24) 0% (0/17) 0% (0/7)
Genotipo 4 RVR (0/5) (0/5) 0% (0/4)

 La superiore efficacia di Pegasys rispetto all�interferone alfa-2a � stata dimostrata anche in termini di risposta istologica, inclusi i pazienti con cirrosi e/o coinfezione da HIV-HCV. Pazienti con coinfezione da HIV-HCV Le risposte virologiche dei pazienti trattati con Pegasys in monoterapia e con Pegasys e ribavirina in terapia di combinazione in relazione al genotipo e alla carica virale pre-trattamento per pazienti con coinfezione da HIV-HCV sono riassunte sotto nella Tabella 10.
Tabella 10: Risposta virologica sostenuta in base al genotipo e alla carica virale pre-trattamento dopo Pegasys in terapia di combinazione con ribavirina in pazienti con coinfezione da HIV-HCV

  Studio NR15961  
  Interferone alfa-2a 3 MUI e ribavirina 800 mg 48 settimane Pegasys 180 mcg e placebo 48 settimane Pegasys 180 mcg e ribavirina 800 mg 48 settimane  
Tutti i pazienti 12% (33/285)* 20% (58/286)* 40% (116/289)*  
Genotipo 1 Carica virale bassa Carica virale alta 7% (12/171) 19% (8/42) 3% (4/129) 14% (24/175)38% (17/45) 5% (7/130)  29% (51/176) 61% (28/46) 18% (23/130)  
Genotipo 2-3 Carica virale bassa Carica virale alta 20% (18/89) 27% (8/30) 17% (10/59) 36% (32/90) 38% (9/24) 35% (23/66) 62% (59/95) 61% (17/28) 63% (42/67)  
       

 Carica virale bassa ≤ 800.000 UI/ml; carica virale alta > 800.000 UI/ml                         * Pegasys 180 mcg ribavirina 800 mg contro Interferone alfa-2a 3 MUI ribavirina 800 mg: Odds Ratio (95% CI) = 5,40 (da 3,42 a 8,54), valore di P = < 0,0001 (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato)                         * Pegasys 180 mcg ribavirina 800 mg contro Pegasys 180 mcg: Odds Ratio (95% CI) = 2,89 (da 1,93 a 4,32), valore di P = < 0,0001 (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato)                         * Interferone alfa-2a 3 MUI ribavirina 800 mg contro Pegasys 180 mcg: Odds Ratio (95% CI) = 0,53 (da 0,33 a 0,85), valore di P = < 0,0084 (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato)  Pazienti affetti da HCV con livelli delle ALT nella norma Nello studio NR16071, pazienti affetti da HCV con valori delle ALT nella norma sono stati randomizzati a ricevere Pegasys 180 microgrammi a settimana e ribavirina 800 milligrammi al giorno per 24 o 48 settimane seguite da un periodo di follow-up senza trattamento di 24 settimane oppure a ricevere nessun trattamento per 72 settimane.
Le risposte virologiche sostenute riportate nei bracci di trattamento di questo studio sono risultate simili a quelle dei corrispondenti bracci di trattamento dello studio NV15942.
 

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

A seguito di una singola iniezione sottocutanea di Pegasys 180 microgrammi in soggetti sani, le concentrazioni sieriche di peginterferone alfa-2a sono misurabili entro 3-6 ore.
Circa l�80% della concentrazione sierica di picco viene raggiunta entro 24 ore.
L�assorbimento di Pegasys risulta sostenuto, con un picco di concentrazione sierica raggiunto da 72 a 96 ore dopo la dose.
La biodisponibilit� assoluta di Pegasys � pari all�84% ed � simile a quella osservata con l�interferone alfa�2a.
Il peginterferone alfa-2a si ritrova principalmente nel circolo sanguigno e nel liquido extracellulare come dimostrato dal volume di distribuzione allo stato stazionario (Vd) pari a 6-14 litri negli uomini dopo somministrazione endovenosa.
Dagli studi condotti nei ratti sul bilancio corporeo, sulla distribuzione tissutale e sulla autoradioluminosit� corporea totale, il peginterferone alfa-2a si distribuisce nel fegato, nel rene e nel midollo osseo, oltre che concentrarsi in maniera elevata nel sangue.
Il metabolismo di Pegasys non � stato completamente chiarito; tuttavia studi nel ratto indicano che il rene � il maggior organo deputato per l�escrezione di materiale radiomarcato.
Nell�uomo, la clearance sistemica del peginterferone alfa-2a � circa 100 volte pi� bassa di quella dell�interferone alfa-2a.
Dopo somministrazione endovenosa, l�emivita terminale del peginterferone alfa-2a in soggetti sani � approssimativamente da 60 a 80 ore in confronto alle 3-4 ore dell�interferone standard.
L�emivita terminale dopo somministrazione sottocutanea in pazienti � pi� lunga con un valore medio di 160 ore (da 84 a 353 ore).
L�emivita terminale pu� non soltanto riflettere la fase di eliminazione del prodotto, ma pu� anche riflettere l�assorbimento sostenuto di Pegasys.
Incrementi proporzionali alla dose nell�esposizione a Pegasys sono stati osservati nei soggetti sani e in pazienti con epatite cronica B o C dopo somministrazione una volta alla settimana.
Nei pazienti con epatite cronica B o C, le concentrazioni sieriche del peginterferone alfa-2a aumentano da 2 a 3 volte dopo 6-8 settimane in uno schema di dosaggio una volta alla settimana in confronto ai valori ottenuti dopo singola dose.
Non c�� stato un ulteriore accumulo dopo 8 settimane di somministrazione della dose una volta alla settimana.
Il rapporto picco/valle dopo 48 settimane di trattamento � circa tra 1,5 e 2.
Concentrazioni sieriche di peginterferone alfa-2a si sono mantenute per un�intera settimana (168 ore).
Pazienti con alterazione della funzionalit� renale L�insufficienza renale � associata ad una lieve diminuzione della clearance e ad un prolungamento dell�emivita.
Nei pazienti (n="3") con CLcrea tra 20 e 40 ml/min, la clearance media � ridotta del 25% in confronto ai pazienti con funzionalit� renale normale.
In pazienti con malattia renale terminale sottoposti a dialisi si verifica una riduzione della clearance compresa tra il 25% e il 45% e dosi di 135 microgrammi determinano un�esposizione simile a quella con dosi di 180 microgrammi nei pazienti con funzionalit� renale normale (vedere paragrafo 4.2).
Sesso La farmacocinetica di Pegasys dopo singola iniezione sottocutanea � risultata confrontabile tra soggetti sani maschi e femmine.� Anziani in soggetti di et� superiore a 62 anni, l�assorbimento di Pegasys dopo una singola iniezione sottocutanea di 180 microgrammi � risultato ritardato ma ancora sostenuto rispetto ai soggetti giovani sani (tmax di 115 ore contro 82 ore, pazienti di et� superiore a 62 anni contro pazienti pi� giovani rispettivamente).
L�AUC � risultata leggermente aumentata (1.663 contro 1.295 ng�h/ml) ma la concentrazione di picco � risultata simile nei soggetti di et� superiore a 62 anni (9,1 contro 10,3 ng/ml).
Sulla base dell�esposizione al farmaco, dei parametri farmacodinamici e della tollerabilit�, non � necessario nel paziente geriatrico ridurre la dose di Pegasys (vedere paragrafo 4.2).
Danno epatico La farmacocinetica di Pegasys � risultata simile nei soggetti sani e nei pazienti con epatite B o C.
Nei pazienti cirrotici (Child Pugh di grado A) e non cirrotici sono stati evidenziati profili di esposizione e farmacocinetici comparabili.
Sito di somministrazione La somministrazione sottocutanea di Pegasys deve essere limitata all�addome e alla coscia, poich� il grado di assorbimento, sulla base dell�AUC, � risultato pi� alto del 20%-30% circa a seguito di iniezione nell�addome e nella coscia.
L�esposizione a Pegasys � risultata diminuita in studi con la somministrazione di Pegasys nel braccio rispetto alla somministrazione nell�addome e nella coscia.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Gli studi non-clinici di tossicit� condotti con Pegasys sono limitati a causa della specificit� delle specie di interferoni.
Gli studi di tossicit� acuta e cronica sono stati condotti in scimmie cynomolgus e i risultati osservati negli animali trattati con peginterferone sono stati simili a quelli prodotti dall�interferone alfa-2a.
Non sono stati condotti con Pegasys studi di tossicit� riproduttiva.
Come con altri interferoni alfa, � stato osservato un prolungamento del ciclo mestruale a seguito di somministrazione di peginterferone alfa-2a in scimmie femmine.
Il trattamento con interferone alfa-2a ha determinato un incremento statisticamente significativo dell�attivit� abortiva nelle scimmie rhesus.
Sebbene non si siano verificati effetti teratogeni nella prole a termine, eventi avversi di questo tipo non possono essere esclusi nell�uomo.
Pegasys pi� ribavirina Quando somministrato in combinazione con ribavirina, Pegasys non ha causato nelle scimmie effetti che non si siano osservati in precedenza con entrambe le sostanze attive somministrate singolarmente.
Il maggiore effetto correlato al trattamento � stato un�anemia reversibile da lieve a moderata, la cui severit� � risultata maggiore di quella provocata da entrambe le sostanze attive somministrate singolarmente.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

sodio cloruro polisorbato 80 alcool benzilico (10 mg/ 1 ml) sodio acetato acido acetico acqua per preparazioni iniettabili �

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

In assenza di studi di incompatibilit�, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni �

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in frigorifero (2�C - 8�C).
Non congelare.
Conservare il flaconcino nell�imballaggio esterno per tenerlo al riparo dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

1 ml di soluzione iniettabile in flaconcino (vetro siliconato di tipo I) con tappo (gomma butilica).
Disponibile in confezioni da 1 o 4.
E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

La soluzione iniettabile � da utilizzare una sola volta.
Prima della somministrazione deve essere ispezionata visivamente per verificare l�assenza di particelle in sospensione e di scolorimento.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit� alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Regno Unito �

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/02/221/001 EU/1/02/221/002 �

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

20 giugno 2002 �

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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