INDICE GENERALE

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO



01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE - [Vedi Indice]

Pergoveris 150 UI/75 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile.

 

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice]

Un flaconcino contiene 150 UI (equivalenti a 11 microgrammi) di follitropina alfa (r-hFSH) e 75 UI (equivalenti a 3,0 microgrammi) di lutropina alfa (r-hLH). 

La soluzione ricostituita contiene 150 UI di r-hFSH e 75 UI di r-hLH per millilitro. Follitropina alfa  e lutropina alfa sono prodotte da cellule ovariche di Criceto Cinese (Chinese Hamster Ovary, CHO) con tecniche di ingegneria genetica. .

Eccipienti: saccarosio, sodio fosfato dibasico diidrato, sodio fosfato monobasico monoidrato. 

Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

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03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice]

Polvere e solvente per soluzione iniettabile.

Polvere: granulo di liofilizzato bianco. Solvente: soluzione limpida incolore. 

Il pH della soluzione ricostituita � 6,5 � 7,5.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice]

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice]

Pergoveris � indicato per la stimolazione dello sviluppo follicolare in donne con grave insufficienza di
LH ed FSH.
Negli studi clinici tali pazienti venivano identificate in base a livelli sierici di LH endogeno <1,2 UI/l. 


04.2 Posologia e modo di somministrazione
- [Vedi Indice]

Il trattamento con Pergoveris deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell�infertilit�. 

Pergoveris deve essere somministrato per via sottocutanea. La polvere deve essere ricostituita con il solvente fornito immediatamente prima dell�iniezione. 

In donne con insufficienza di LH ed FSH (ipogonadismo ipogonadotropo), l�obiettivo della terapia con Pergoveris � lo sviluppo di un singolo follicolo di Graaf maturo dal quale verr� liberato l�ovocita dopo la somministrazione di gonadotropina corionica umana (hCG). Pergoveris deve essere somministrato con iniezioni giornaliere. Poich� queste pazienti sono amenorreiche e hanno una ridotta secrezione endogena di estrogeni, il trattamento pu� iniziare in qualsiasi momento. 

Il trattamento deve essere adattato in base alla risposta individuale della paziente che va valutata  attraverso il monitoraggio ecografico delle dimensioni del follicolo e mediante il dosaggio degli estrogeni. Lo schema posologico raccomandato comincia con un flaconcino di Pergoveris al giorno. Se si utilizza meno di un flaconcino di Pergoveris al giorno, la risposta follicolare potrebbe non essere soddisfacente a causa di un quantitativo di lutropina alfa insufficiente (vedere paragrafo 5.1).   

Se si ritiene opportuno un aumento della dose di FSH, l�adattamento del dosaggio dovr� essere
effettuato utilizzando una preparazione autorizzata di follitropina alfa preferibilmente con incrementi
di 37,5 UI -75 UI ad intervalli di 7-14 giorni.
La durata della stimolazione di un ciclo pu� essere estesa fino a 5 settimane.  

 

Una volta ottenuta la risposta ottimale, 24-48 ore dopo l�ultima iniezione di Pergoveris, � necessario
somministrare da 5.000 a 10.000 UI di hCG in dose unica. Si raccomanda alla paziente di avere
rapporti sessuali a scopi procreativi il giorno della somministrazione dell�hCG e il giorno successivo.
In alternativa, pu� essere eseguita una inseminazione intrauterina (IUI).

 

Al fine di evitare una insufficienza precoce del corpo luteo dopo l�ovulazione, dovuta alla carenza di
sostanze ad attivit� luteotropa (LH/hCG), deve essere valutata l�opportunit� di un supporto della fase
luteale.

 

In caso di risposta eccessiva, il trattamento deve essere interrotto e l�hCG non deve essere
somministrato. Nel ciclo successivo il trattamento deve essere ripreso con dosaggi di FSH pi� bassi
rispetto al ciclo precedente.

 

Negli studi clinici, le pazienti venivano identificate in base a livelli sierici di LH endogeno <1,2 UI/l
misurati da un laboratorio centrale. Tuttavia, devono essere tenute in considerazione la variazioni tra le
misurazioni di LH eseguite da diversi laboratori.  In questi studi il tasso di ovulazione per ciclo � stato
del 70-75%.

 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Pergoveris � controindicato in pazienti con:

ipersensibilit� ai principi attivi follitropina alfa e lutropina alfa o ad uno qualsiasi degli eccipienti

 casi di tumori dell�ipotalamo e della ghiandola ipofisaria 

ingrossamento ovarico o cisti non dovute a sindrome dell�ovaio policistico

 emorragie ginecologiche ad eziologia sconosciuta

carcinoma dell�ovaio, dell�utero o della mammella

 Pergoveris non deve essere usato anche quando non possa essere ottenuta una risposta efficace a causa di:

insufficienza ovarica primitiva

 malformazioni degli organi sessuali incompatibili con la gravidanza

fibromi dell�utero incompatibili con la gravidanza

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

Pergoveris contiene sostanze dotate di una potente azione gonadotropa in grado di causare reazioni avverse da lievi a severe e dovrebbe essere usato solo da medici esperti nei problemi di infertilit� e nel loro trattamento.

La terapia con gonadotropine richiede un particolare impegno in termini di tempo da parte del medico, il supporto di personale sanitario e la disponibilit� di adeguate attrezzature per il monitoraggio. Nelle donne, l�uso sicuro ed efficace di Pergoveris richiede il monitoraggio della risposta ovarica tramite ecografia, associata preferibilmente al dosaggio dei livelli sierici di estradiolo, eseguiti regolarmente. Pu� verificarsi un certo grado di variabilit� individuale nella risposta all�FSH/LH, e in alcune pazienti la risposta pu� essere scarsa. Deve essere utilizzata nella donna la dose minima efficace in relazione agli obiettivi del trattamento.

L�autosomministrazione di Pergoveris deve essere eseguita solo da pazienti ben motivate, adeguatamente istruite e che possano consultarsi con un esperto.

La prima iniezione di Pergoveris deve essere eseguita sotto la diretta supervisione medica. 

 

Le pazienti affetti da porfiria o con familiarit� per porfiria devono essere attentamente controllate
durante il trattamento con Pergoveris. L'aggravamento o l'insorgenza di questa condizione pu�
richiedere l'interruzione della terapia.

 

Pergoveris contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, ed � pertanto praticamente �privo di
sodio�.
Pergoveris contiene 30 mg di saccarosio per dose. Ci� deve essere tenuto in considerazione nei
pazienti con diabete mellito.

 

Prima di iniziare il trattamento deve essere adeguatamente studiata l�infertilit� di coppia e devono
essere valutate le eventuali controindicazioni per la gravidanza. In particolare, le pazienti devono
essere esaminate per verificare l�eventuale presenza di:

 

                        ipotiroidismo 

                        insufficienza corticosurrenale

                        iperprolattinemia e tumori ipotalamici o ipofisari.

 

 Un trattamento specifico deve essere prescritto per tali patologie.

Le pazienti sottoposte alla stimolazione dello sviluppo follicolare presentano un rischio maggiore di iperstimolazione in considerazione di una possibile risposta estrogenica eccessiva e dello sviluppo follicolare multiplo.

In studi clinici, la lutropina alfa in combinazione con follitropina alfa ha dimostrato di aumentare la sensibilit� ovarica alle gonadotropine. Se si ritiene opportuno un aumento della dose, l�adattamento del dosaggio dovr� essere effettuato utilizzando una preparazione autorizzata a base di follitropina alfa preferibilmente con incrementi di 37,5-75 UI ad intervalli di 7-14 giorni.

La sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) � un evento distinto dall�ingrossamento ovarico privo di complicazioni. La OHSS � una sindrome che pu� manifestarsi con diversi gradi di severit�. Essa comprende un ingrossamento ovarico marcato, alti livelli sierici di ormoni steroidei e un incremento della permeabilit� vascolare che pu� evolversi in un accumulo di liquidi nel peritoneo, nella pleura e, raramente, nelle cavit� pericardiache.

In casi gravi di OHSS pu� essere osservata la seguente sintomatologia:

                        dolore addominale

 

                        distensione addominale

 

                        ingrossamento ovarico di grado severo

 

                        aumento di peso

 

                        � dispnea
� oliguria e sintomi gastrointestinali quali nausea, vomito e diarrea.

 

                        La valutazione clinica pu� rivelare:

                        ipovolemia

                        emoconcentrazione

                        sbilancio elettrolitico

                        ascite

                        emoperitoneo

                        versamenti pleurici

                        idrotorace

                        insufficienza polmonare acuta ed eventi tromboembolici.

 

Molto raramente, una OHSS grave pu� essere complicata da embolia polmonare, ictus ischemico e infarto del miocardio.

Un�eccessiva risposta ovarica d� raramente luogo ad una iperstimolazione significativa a meno che non si somministri hCG per indurre l�ovulazione. Pertanto nei casi di iperstimolazione ovarica � prudente non somministrare hCG e consigliare la paziente di astenersi dai rapporti sessuali o di usare metodi barriera di contraccezione per almeno 4 giorni. La OHSS pu� evolversi rapidamente (nell�arco delle 24 ore e per diversi giorni) e diventare un evento clinico serio, pertanto le pazienti dovrebbero essere tenute sotto controllo per almeno due settimane dopo la somministrazione di hCG.

Si raccomanda l�esecuzione di ecografie ed il dosaggio dell�estradiolo al fine di ridurre il rischio di OHSS o di gravidanza multipla (vedere di seguito). In caso di anovulazione il rischio di OHSS � aumentato da livelli di estradiolo >900 pg/ml (3.300 pmol/l) e dalla presenza di pi� di tre follicoli di diametro uguale o superiore a 14  mm.

L�aderenza ai dosaggi di Pergoveris ed FSH raccomandati, alle modalit� di somministrazione ed un attento monitoraggio della terapia possono minimizzare l�incidenza di iperstimolazione ovarica e gravidanza multipla (vedere di seguito).

La OHSS potrebbe divenire pi� severa e pi� protratta se si instaura la gravidanza. Molto spesso la OHSS si verifica dopo la sospensione del trattamento e raggiunge i suoi massimi livelli circa sette/dieci giorni dopo il trattamento. Generalmente si risolve spontaneamente con l�inizio delle mestruazioni.

Se si verifica una OHSS grave, il trattamento con gonadotropine, se ancora in corso, deve essere sospeso. La paziente deve essere ospedalizzata, e iniziata la terapia specifica per la OHSS.

Questa sindrome si verifica con una pi� alta incidenza nelle pazienti affette da ovaio policistico.

Nelle pazienti che si sottopongono ad induzione dell�ovulazione, l�incidenza di gravidanze e nascite multiple � aumentata rispetto ai concepimenti naturali. La maggioranza dei concepimenti multipli sono gemellari. Per minimizzare il rischio di gravidanze multiple, si raccomanda un attento monitoraggio della risposta ovarica.

Prima di iniziare il trattamento le pazienti devono essere informate del rischio potenziale di nascite multiple.

L�incidenza di interruzione della gravidanza per aborto spontaneo prima o dopo il primo trimestre � maggiore nelle pazienti che si sottopongono a stimolazione dello sviluppo follicolare per indurre l�ovulazione rispetto alla popolazione normale.

In presenza di un rischio presunto di OHSS o di gravidanza multipla, deve essere valutato se  interrompere il trattamento.  

Le donne con storia di precedenti disturbi alle tube sono a rischio di gravidanze ectopiche, sia se la gravidanza � ottenuta con concepimento spontaneo che con trattamenti per l�infertilit�. Dopo fertilizzazione in vitro (IVF) � stata riportata una prevalenza di gravidanze ectopiche pari al 2-5% rispetto al 1-1,5% della popolazione generale.

Sono stati segnalati casi di neoplasie, sia benigne che maligne, dell�ovaio o altre neoplasie dell�apparato riproduttivo in donne sottoposte a ripetuti cicli di terapia per il trattamento dell�infertilit�. Non � stato ancora stabilito se il trattamento con gonadotropine incrementi o meno il rischio di base per lo sviluppo di questi tumori nelle donne infertili.

La prevalenza di malformazioni congenite a seguito di tecniche di riproduzione assistita pu� essere leggermente superiore rispetto ai concepimenti naturali. Ci� si pensa sia dovuto a differenti caratteristiche parentali (es. et� materna, caratteristiche del liquido seminale) ed alle gravidanze multiple.

Nelle donne che presentano fattori di rischio per eventi tromboembolici generalmente riconosciuti,  sia personali che familiari, il trattamento con gonadotropine pu� ulteriormente aumentare tale rischio. In tali pazienti deve essere valutato il beneficio della somministrazione di gonadotropine in rapporto  al rischio. Tuttavia va notato che la gravidanza stessa induce un incremento del rischio di eventi tromboembolici.

 

04.5 Interazioni - [Vedi Indice]

Pergoveris non deve essere somministrato in miscela con altri medicinali con la stessa iniezione, ad eccezione della follitropina alfa.

 



04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]

Pergoveris non deve essere usato durante la gravidanza o l�allattamento.

 

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

All�interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravit�.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune (≥1/10)

Cefalea

 

Comune (≥1/100, <1/10)

Sonnolenza

Patologie respiratorie, toraciche e

Molto raro (<1/10.000)

Esacerbazione o peggioramento

mediastiniche

 

dell�asma

Patologie gastrointestinali

Comune (≥1/100,<1/10)

Dolore addominale e sintomi gastrointestinali come nausea, 

 

 

vomito, diarrea, crampi

 

 

addominali e distensione

 

 

dell�addome

Patologie vascolari

Molto raro (<1/10.000)

Tromboembolia, solitamente

 

 

associata a sindrome da

 

 

iperstimolazione ovarica

 

 

(OHSS) di grado severo

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di

Molto comune (≥1/10)

Reazioni alla sede di iniezione di grado da moderato a severo

somministrazione 

 

(dolore, rossore, ematoma,

 

 

gonfiore e/o irritazione al sito di

 

 

iniezione)

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro (<1/10.000)

Reazioni allergiche sistemiche

 

 

di grado lieve (ad es. lievi forme

 

 

di eritema, eruzione cutanea,

 

 

tumefazione del viso, orticaria,

 

 

edema, difficolt� respiratoria).

 

 

Sono stati riportati anche casi di

 

 

reazioni allergiche gravi, incluse

 

 

reazioni anafilattiche.

 

Patologie dell�apparato riproduttivo e della mammella

Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10)

Non comune (≥1/1.000, <1/100)

Raro (≥1/10.000, <1/1.000)

Cisti ovariche

Dolore mammario, dolore pelvico, OHSS di grado lieve o moderato

OHSS di grado severo

Torsione ovarica come complicazione della OHSS


04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Gli effetti di un sovradosaggio di Pergoveris non sono noti. Tuttavia potrebbe verificarsi una sindrome da iperstimolazione ovarica, come descritto al paragrafo 4.4.

 

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Categoria farmacoterapeutica: gonadotropine, codice ATC: G03GA05 / G03GA07.

Pergoveris � una preparazione di ormone follicolostimolante e ormone luteinizzante prodotti da cellule ovariche di Criceto Cinese (Chinese Hamster Ovary, CHO) con tecniche di ingegneria genetica.

Negli studi clinici � stata dimostrata l�efficacia della combinazione di follitropina alfa e lutropina alfa in donne con ipogonadismo ipogonadotropo. 

Nella stimolazione dello sviluppo follicolare nelle donne anovulatorie con deficit di LH ed FSH, l�effetto primario dovuto alla somministrazione di lutropina alfa � un incremento della secrezione di estradiolo da parte dei follicoli, la cui crescita � stimolata dall�FSH.

In uno studio clinico � stata studiata la dose appropriata di r-hLH (lutropina alfa) in donne affette da  ipogonadismo ipogonadotropo con concentrazioni sieriche di LH endogeno al di sotto di 1,2 UI/l. Una dose giornaliera da 75 UI di r-hLH (in associazione a 150 UI di follitropina alfa (r-hFSH)), si � dimostrata adeguata per lo sviluppo follicolare e la produzione estrogenica. Una dose di 25 UI di r�hLH al giorno (in associazione a 150 UI di follitropina alfa (r-hFSH)) � risultata insufficiente per lo sviluppo follicolare. Pertanto, l�utilizzo di meno di un flaconcino al giorno di Pergoveris pu� fornire un�attivit� LH troppo bassa per assicurare un�adeguato sviluppo follicolare.    

 

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice]

Follitropina alfa e lutropina alfa mostrano lo stesso profilo farmacocinetico della follitropina alfa e  lutropina alfa somministrate separatamente.

Follitropina alfa

Dopo somministrazione per via endovenosa, la follitropina  alfa si distribuisce nello spazio liquido extracellulare con un�emivita iniziale di circa 2 ore e viene eliminata con una emivita terminale di circa 1 giorno. Il volume di distribuzione allo stadio stazionario � di 10 litri e la clearance totale � di 0,6 l/ora. Un ottavo della dose di follitropina alfa viene eliminata con le urine.

Dopo somministrazione per via sottocutanea, la biodisponibilit� assoluta � di circa il 70%. Dopo somministrazioni ripetute l�accumulo di follitropina alfa � 3 volte maggiore raggiungendo la fase di equilibrio entro 3-4 giorni. La follitropina alfa stimola efficacemente lo sviluppo follicolare e la steroidogenesi anche nelle donne con soppressa secrezione delle gonadotropine endogene, nonostante livelli non misurabili di LH.

Lutropina alfa

Dopo somministrazione endovenosa, la lutropina alfa viene rapidamente distribuita con un�emivita iniziale di circa un�ora ed eliminata dall�organismo con un�emivita terminale di circa 10-12 ore. Allo stadio stazionario il volume di distribuzione � di circa 10-14 l. La lutropina alfa mostra una farmacocinetica lineare, come valutato con l�AUC, che � direttamente proporzionale alla dose somministrata. La clearance totale � di circa 2 l/h, e meno del 5% della dose viene escreta nelle urine. Il tempo medio di permanenza � di circa 5 ore. 

Dopo somministrazione sottocutanea, la biodisponibilit� assoluta � di circa il 60%; l�emivita terminale � leggermente prolungata. La farmacocinetica della lutropina alfa dopo somministrazione singola e ripetuta � confrontabile ed il tasso di accumulo della lutropina alfa � minimo. Non esiste interazione farmacocinetica con la follitropina alfa se somministrata simultaneamente.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l�uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicit� a dosi ripetute, genotossicit�.

 

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice]

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Polvere:
Saccarosio
Polisorbato 20
Metionina
Sodio fosfato dibasico diidrato
Sodio fosfato monobasico monoidrato
Acido fosforico concentrato come correttore di pH
Sodio idrossido come correttore di pH

 

Solvente:
Acqua per preparazioni iniettabili
 

 

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

 

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

3 anni.
Per uso singolo e immediato dopo la prima apertura e la ricostituzione.
 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice

Non conservare a temperatura superiore ai 25 �C. 
Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce.
 

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice]

Polvere: flaconcini da 3 ml (vetro di tipo I) con un tappo (gomma di bromobutile) e ghiera a strappo in
alluminio.
1 flaconcino contiene 11 microgrammi di r-hFSH e 3 microgrammi di r-hLH.

 

Solvente: flaconcini da 3 ml (vetro di tipo I) con tappo in gomma rivestito in Teflon e ghiera a strappo
in alluminio.
1 flaconcino di solvente contiene 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili.

 

Il medicinale � disponibile in confezioni da 1, 3 e 10 flaconcini con il corrispondente numero di 1,3 e
10 flaconcini di solvente.

� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
 

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice]

Solo per uso singolo.
Pergoveris deve essere ricostituito con il solvente prima dell�uso 
La soluzione ricostituita non deve essere somministrata se contiene particelle o non � limpida.
Pergoveris pu� essere miscelato insieme alla follitropina alfa e somministrato congiuntamente in una

 

sola iniezione.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit�
alla normativa locale vigente.
 

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

Serono Europe Ltd. 56 Marsh Wall, Londra E14 9TP Regno Unito

Nome ed indirizzo del produttore dei principi attivi biologici

Laboratoires Serono S.A. Zone Industrielle de l�Ouriettaz 1170 Aubonne Svizzera

Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Industria Farmaceutica Serono S.p.A  Zona Industriale di Modugno 70123 Bari Italia

 

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

 

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere Allegato I: Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.2).

Il titolare dell�autorizzazione all�immissione in commercio deve assicurare che il sistema di farmacovigilanza sia istituito e funzionante prima dell�immissione del medicinale sul mercato.

 

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

 

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]

 

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice]



Ultimo aggiornamento: 23/10/2012.
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