PERIPLUM
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

PERIPLUM

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

- [Vedi Indice] PERIPLUM 30 mg compresse rivestite una compressa rivestita contiene: principio attivo: nimodipina 30 mg PERIPLUM 30 mg granulato effervescente ogni bustina di granulato contiene: principio attivo: nimodipina 30 mg PERIPLUM 30 mg/ 0.75 ml gocce orali, soluzione 0,75 ml di soluzione contengono: principio attivo: nimodipina 30 mg Per gli eccipienti, vedere sez.
6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse rivestite; gocce orali, soluzione; granulato effervescente.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Prevenzione e terapia di deficit neurologici ischemici anche correlati a vasospasmo cerebrale.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Salvo diversa prescrizione medica, la dose giornaliera raccomandata � di 30 mg x 3 volte (1 compressa o 1 bustina o 0,75 ml di soluzione x 3 volte).
0,75 ml di soluzione sono pari a 30 mg di nimodipina e corrispondono al contagocce riempito fino alla tacca. In pazienti con funzionalit� renale gravemente compromessa (filtrazione glomerulare < 20 ml/min), la necessit� di un trattamento con PERIPLUM dovrebbe essere considerata con cautela ed il paziente regolarmente controllato. In caso di gravi alterazioni della funzionalit� renale ed epatica, eventuali effetti collaterali, come l�abbassamento della pressione arteriosa, possono essere pi� pronunciati; in questi casi, se necessario, la dose dovrebbe essere ridotta o sospeso il trattamento. In pazienti che sviluppano reazioni avverse la dose dovrebbe essere ridotta secondo le necessit� o dovrebbe essere sospeso il trattamento. In caso di somministrazione concomitante con inibitori o attivatori del sistema CYP 3�4, pu� rendersi necessario una modulazione del dosaggio (vedere il paragrafo 4.5, �Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione�). Nella profilassi e nel trattamento dei deficit neurologici ischemici conseguenti a vasospasmo cerebrale indotto da emorragia subaracnoidea, terminata la terapia parenterale, si raccomanda di proseguire la somministrazione di nimodipina per via orale per circa 7 giorni (60 mg - 2 compresse o 2 bustine da 30 mg o 1,5 ml di soluzione corrispondenti a 2 contagocce riempiti fino alla tacca - 6 volte al giorno, ad intervalli di 4 ore). PERIPLUM va assunto lontano dai pasti, le compresse con un po� di liquido, le gocce diluite in poca acqua e le bustine sciogliendone il contenuto in poca acqua. Non assumere con succo di pompelmo (vedere il paragrafo 4.5, �Interazioni�). Non immergere il contagocce nell�acqua e non sciacquarlo.
Dopo aver messo le gocce in acqua riporre il contagocce nel flacone. L�intervallo tra le singole somministrazioni non dovrebbe essere inferiore alle 4 ore.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

PERIPLUM non deve essere somministrato in gravidanza o durante l�allattamento e nei casi di ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. PERIPLUM non deve essere somministrato in concomitanza con rifampicina, in quanto l�assunzione contemporanea di rifampicina pu� ridurre significativamente l�efficacia della nimodipina (vedere il paragrafo 4.5, �Interazioni�). Una funzionalit� epatica gravemente compromessa, e particolarmente la cirrosi epatica, pu� causare un aumento della biodisponibilit� di nimodipina, dovuto ad una diminuzione del suo metabolismo legato all�effetto di primo passaggio o della sua clearance.
Per questo motivo PERIPLUM non deve essere somministrato a pazienti con funzionalit� epatica gravemente compromessa (ad esempio cirrosi epatica). La terapia concomitante di nimodipina per via orale e farmaci antiepilettici, quali fenobarbital, fenitoina o carbamazepina, � controindicata, in quanto l�assunzione contemporanea di tali farmaci pu� ridurre significativamente l�efficacia della nimodipina (vedere il paragrafo 4.5, �Interazioni�).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Anche se non vi sono evidenze che il trattamento con PERIPLUM sia associato con un aumento della pressione endocranica, PERIPLUM deve essere usato con cautela in presenza di edema cerebrale generalizzato o in condizioni caratterizzate da un notevole aumento della pressione endocranica. PERIPLUM deve essere utilizzato con cautela anche nei pazienti gravemente ipotesi (pressione arteriosa sistolica < 100 mmHg). In pazienti molto anziani affetti da pi� patologie, in pazienti con funzionalit� cardiovascolare o renale gravemente compromessa (filtrazione glomerulare < 20 ml/min), la necessit� di un trattamento con PERIPLUM dovrebbe essere considerata con cautela ed il paziente regolarmente controllato. La nimodipina viene metabolizzata attraverso il sistema del citocromo P450 3�4.
I farmaci sia inibitori che induttori di questo sistema enzimatico possono quindi modificare l�effetto di primo passaggio (dopo somministrazione orale) o la clearance della nimodipina (vedere il paragrafo 4.5, �Interazioni�). Farmaci che inibiscono il sistema del citocromo P450 3�4, e che quindi possono causare un aumento della concentrazione plasmatica di nimodipina, sono, per esempio: antibiotici macrolidi (es.
eritromicina); inibitori delle proteasi anti-HIV (es.
ritonavir); antimicotici azolici (es.
ketoconazolo); antidepressivi nefazodone e fluoxetina; quinupristin/dalfopristin; cimetidina; acidovalproico. In caso di somministrazione concomitante con questi farmaci, la pressione arteriosa deve essere monitorato e, in caso di necessit�, deve essere presa in considerazione una riduzione del dosaggio di nimodipina. PERIPLUM 30 mg/ 0,75 ml gocce orali, soluzione contiene il 48,06 vol% di etanolo (alcol), che significa fino a 4,3 g per dose giornaliera (9 ml).
Questo aspetto pu� essere dannoso per quelle persone che soffrono di alcolismo o di ridotto metabolismo dell�alcol, e deve essere preso in considerazione anche dalle donne durante la gravidanza e l�allattamento, dai bambini e da gruppi ad alto rischio, come pazienti con malattie epatiche o epilessia.
La quantit� di alcol in questa specialit� medicinale pu� alterare l�effetto di altri farmaci (vedere il paragrafo 4.5, �Interazioni�), cos� come pu� alterare la capacit� di guidare veicoli ed usare macchinari (vedere il paragrafo 4.7, �Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari�).
Questa specialit� contiene anche Olio di ricino poliossidrilato idrogenato, che pu� causare disturbi gastrici e diarrea. Il granulato effervescente contiene saccarosio quindi non � adatto per i soggetti con intolleranza ereditaria al fruttosio, sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio o deficit di saccarasi- isomaltasi; inoltre questo prodotto medicinale contiene sodio: pu� non essere adatto per i soggetti che devono seguire una dieta a basso contenuto di sodio.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Effetti di altri farmaci sulla nimodipina: La nimodipina viene metabolizzata attraverso il sistema del citocromo P450 3�4, localizzato sia a livello della mucosa intestinale che del fegato.
I farmaci sia inibitori che induttori di questo sistema enzimatico possono quindi modificare l�effetto di primo passaggio (dopo somministrazione orale) o la clearance della nimodipina. L�entit� e la durata di questa interazione devono essere prese in considerazione quando nimodipina � somministrata contemporaneamente ai seguenti farmaci: Rifampicina: Esperienze con altri calcio-antagonisti lasciano ritenere che la rifampicina acceleri il metabolismo della nimodipina attraverso un processo d�induzione enzimatica.
Perci� l�efficacia di nimodipina potrebbe essere significativamente ridotta se somministrata con rifampicina. L�uso di nimodipina con rifampicina � quindi controindicato (vedere paragrafo 4.3, �Controindicazioni�). Farmaci antiepilettici induttori del sistema del citocromo P450 3�4, come il fenobarbital, la fenitoina o la carbamazepina. Una precedente terapia cronica con fenobarbital, fenitoina o carbamazepina riduce in maniera marcata la biodisponibilit� della nimodipina somministrata per os.
Pertanto, la terapia concomitante con questi farmaci e nimodipina per via orale � controindicata (vedere paragrafo 4.3, �Controindicazioni�). Inibitori del sistema del citocromo P450 3�4: In caso di somministrazione concomitante con i seguenti inibitori del sistema del citocromo P450 3�4, la pressione arteriosa deve essere monitorata e, in caso di necessit�, deve essere presa in considerazione una riduzione del dosaggio di nimodipina (vedere paragrafo 4.2, �Posologia e modo di somministrazione�). Antibiotici macrolidi (es.
eritromicina): Non sono stati condotti studi di interazione fra antiobiotici macrolidi e nimodipina.
Alcuni antibiotici macrolidi sono noti come inibitori del sistema del citocromo P450 3�4 e l�eventualit� di un�interazione a questo livello non pu� essere scartata.
Perci� gli antibiotici macrolidi non devono essere usati in combinazione con nimodipina (vedere paragrafo 4.4, �Speciali avvertenze e precauzioni per l�uso�). L�azitromicina, anche se appartenente strutturalmente alla classe degli antibiotici macrolidi, non � un inibitore del sistema del citocromo CYP 3�4.
Inibitori delle proteasi anti-HIV (es.
ritonavir): Non sono stati condotti veri e propri studi per investigare la potenziale interazione tra nimodipina e inibitori delle proteasi anti-HIV.
E� stato riportato che alcuni farmaci di questa classe sono potenti inibitori del sistema del citocromo P450 3�4.
Per questo motivo, la possibilit� di un aumento marcato e clinicamente rilevante della concentrazione plasmatica di nimodipina, in caso di sua somministrazione in concomitanza con uno di questi farmaci, non pu� essere esclusa (vedere paragrafo 4.4, �Speciali avvertenze e precauzioni per l�uso�). Antimicotici azolici (es.
ketoconazolo): Non sono stati condotti veri e propri studi per investigare la potenziale interazione tra nimodipina e ketoconazolo.
E� noto che gli antimicotici azolici inibiscono il sistema del citocromo P450 3�4, e varie interazioni sono state riportate per altri calcio-antagonisti diidropiridinici.
Quindi, nel caso siano somministrati assieme a nimodipina orale, non si pu� escludere un sostanziale aumento della biodisponibilit� sistemica di nimodipina, dovuto ad una diminuzione del metabolismo legato all�effetto di primo passaggio (vedere paragrafo 4.4, �Speciali avvertenze e precauzioni per l�uso�). Nefazodone: Non sono stati condotti veri e propri studi per investigare la potenziale interazione tra nimodipina e nefazodone.
Questo farmaco antidepressivo � conosciuto come un potente inibitore del sistema del citocromo P450 3�4.
Quindi, nel caso in cui nefazodone sia somministrato assieme a nimodipina, non si pu� escludere un sostanziale aumento della concentrazione plasmatica nimodipina (vedere paragrafo 4.4, �Speciali avvertenze e precauzioni per l�uso�). Fluoxetina: La contemporanea somministrazione di nimodipina con l�antidepressivo fluoxetina allo stato stazionario ha condotto ad un aumento di circa il 50% dei livelli plasmatici di nimodipina.
La concentrazione della fluoxetina � diminuita in modo marcato, mentre la concentrazione del suo metabolita attivo, norfluoxetina, non � stata influenzata. Quinupristin/dalfopristin: Sulla base di esperienze con il calcio-antagonista nifedipina, la somministrazione concomitante di nimodipina e quinupristin/dalfopristin pu� portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di nimodipina (vedere paragrafo 4.4, �Speciali avvertenze e precauzioni per l�uso�). Cimetidina: La somministrazione contemporanea di nimodipina e della cimetidina (un anti-H2) pu� portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di nimodipina (vedere paragrafo 4.4, �Speciali avvertenze e precauzioni per l�uso�). Acido valproico: La somministrazione contemporanea di nimodipina e dell�acido valproico (un anticonvulsivante) pu� portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di nimodipina (vedere paragrafo 4.4, �Speciali avvertenze e precauzioni per l�uso�). Ulteriori interazioni: L�assunzione contemporanea di nimodipina e nortriptilina allo stato stazionario ha condotto ad un modesto decremento nella concentrazione della nimodipina senza influenzare i livelli plasmatici della nortriptilina. Effetti della nimodipina su altri farmaci: Farmaci antiipertensivi: La nimodipina pu� aumentare l�effetto antiipertensivo di farmaci di questa classe somministrati contemporaneamente, come, per esempio: diuretici; beta-bloccanti; ACE-inibitori A1 antagonisti; altri calcio-antagonisti; alfa-bloccanti; inibitori del PDE5; alfa-metildopa. Comunque, nel caso un�associazione di questo tipo sia inevitabile, � necessario un monitoraggio del paziente particolarmente attento. Zidovudina: In uno studio sulla scimmia la simultanea somministrazione endovenosa del farmaco anti-HIV zidovudina e di nimodipina in bolo ha indotto un incremento significativo della AUC per la zidovudina con una significativa riduzione del suo volume di distribuzione e della clearance. Interazioni fra farmaco e alimenti: Succo di pompelmo: Il succo di pompelmo inibisce il metabolismo ossidativo delle diidropiridine. L�assunzione contemporanea di succo di pompelmo e nimodipina nimodipina aumenta la concentrazione plasmatica e la durata dell�azione di quest�ultima, a causa di una diminuzione del suo metabolismo legato all�effetto di primo passaggio o della sua clearance.
Come conseguenza di ci�, l�effetto antiipertensivo della nimodipina pu� risultare aumentato.
Questo fenomeno si pu� verificare almeno per 4 giorni dopo l�ultima ingestione di succo di pompelmo.
L�ingestione di pompelmo o succo di pompelmo deve quindi essere evitata durante il trattamento con nimodipina. Casi in cui non si � evidenziata un�interazione: Aloperidolo: La contemporanea somministrazione di nimodipina allo stato stazionario a pazienti in trattamento individuale a lungo termine con aloperidolo non ha messo in evidenza nessuna potenziale reciproca interazione La contemporanea somministrazione di nimodipina per via orale e di diazepam, digossina, glibenclamide, indometacina, ranitidina e warfarina non ha messo in evidenza nessuna potenziale reciproca interazione.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

PERIPLUM non deve essere somministrato in gravidanza o durante l�allattamento (vedere paragrafo 4.3 �Controindicazioni�) Fertilizzazione in-vitro: In singoli casi di fertilizzazione in-vitro i calcio-antagonisti sono stati associati con cambiamenti biochimici reversibili nella testa degli spermatozoi, con possibile conseguente riduzione della funzionalit� spermatica.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

In linea di principio la capacit� di guidare e di impiego di macchinari pu� essere compromessa in relazione alla possibile comparsa di vertigini.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Nella Tabella 1 sono riportate le reazioni avverse correlate al farmaco segnalate in diversi studi clinici con nimodipina avente indicazione �Prevenzione e terapia di deficit neurologici ischemicicorrelati a vasospasmo cerebrale�, ordinate in base alle categoria di frequenza secondo CIOMS III.(in studi contro placebo 703 pazienti sono stati trattati con Nimodipina e 692 con placebo, in studiin aperto 2-496 pazienti sono stati trattati con Nimodipina).
Status 31 agosto 2005. Tabella 1: tutte le reazioni avverse al farmaco segnalate nei pazienti in diversi studi clinici con indicazione �Prevenzione e terapia di deficit neurologici ischemici correlati a vasospasmo cerebrale�. 

Descrizione clinica Comune da ≥1% a<10% Non comuneda ≥0,1% a <1% Raro da ≥0,01% a <0,1% Molto raro <0,01%
Alterazioni del sangue e sistema linfatico
Cambiamenti nella conta delle cellule ematiche    Trombocitopenia    
Alterazioni del sistema immunitario
  Reazioni acute di ipersensibilit�   Reazione allergica Rash    
Alterazioni del sistema nervoso
Sintomi cerebrovascolari non specifici    Mal di testa    
Alterazioni cardiache
Aritmie non specifiche   Tachicardia Bradicardia  
Alterazioni del sistema vascolare
 Sintomi cardiovascolari non specifici   Ipotensione Vasodilatazione    
Alterazioni dell�apparato gastrointestinale
Sintomi gastrointestinali   Nausea Ileo  
Alterazioni del sistema epatobiliare
Reazioni epatiche leggere o moderate     Aumento transitorio degli enzimi epatici  

  Nella Tabella 2 sono riportate le reazioni avverse correlate al farmaco segnalate in diversi studiclinici con nimodipina avente indicazione �Prevenzione e terapia di deficit neurologici ischemici�, ordinate in base alle categoria di frequenza secondo CIOMS III (in studi contro placebo 1-594 pazienti sono stati trattati con Nimodipina e 1-558 con placebo, in studi in aperto 8

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

pazientisono stati trattati con Nimodipina; status 20 ottobre 2005) e dati di post-marketing (status: ottobre2005).Le reazioni avverse segnalate come �comuni� erano osservate con una frequenza inferiore al 2%.
Tabella 2: tutte le reazioni avverse al farmaco segnalate nei pazienti in diversi studi clinici conindicazione �Prevenzione e terapia di deficit neurologici ischemici�. 

Descrizione clinica Comuneda ≥1% a <10% Non comuneda ≥0,1% a <1% Raro da ≥0,01% a<0,1% Molto raro <0,01%
Alterazioni del sistema immunitario
  Reazioni acute di ipersensibilit�   Reazione allergica Rash    
Alterazioni del sistema nervoso
 Sintomi cerebrovascolari non specifici   Mal di testa Capogiri    
 Sintomi neurologici non specifici   Senso di vertigine Ipercinesia Tremori    
Alterazioni cardiache
 Aritmie non specifiche   Palpitazioni Tachicardia    
Alterazioni del sistema vascolare
 Sintomi cardiovascolari non specifici Ipotensione Vasodilatazione Sincope Edema    
Alterazioni dell�apparato gastrointestinale
   Sintomi gastrointestinali   Costipazione Diarrea Flatulenza    

 Sintomi da intossicazione che devono essere considerati a seguito di sovradosaggio acuto sono:
marcata ipotensione, tachicardia o bradicardia; disturbi gastrointestinali e nausea.
Trattamento:
sospendere immediatamente la somministrazione del farmaco.
Quale misura di emergenza potrebbe essere considerata la lavanda gastrica con aggiunta di carbone vegetale.
In caso di ipotensione grave dovrebbe essere somministrata dopamina o noradrenalina per via endovenosa.
Diversamente la terapia deve essere diretta ad eliminare i sintomi principali, in quanto non si conosce alcun antidoto specifico.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

La nimodipina � un calcio antagonista appartenente alla classe delle 1,4 diidropiridine, che differisce dagli altri calcio antagonisti per la sua spiccata selettivit� di azione a livello del distretto cerebrale. Grazie alla sua elevata lipofilia la nimodipina supera facilmente la barriera encefalica.
Negli studi sull�animale la nimodipina si lega con elevata affinit� e selettivit� ai canali del Ca++ di tipo L bloccando, in questo modo, l�afflusso intracellulare del calcio attraverso la membrana. La nimodipina protegge i neuroni e stabilizza la loro funzionalit�, promuove il flusso sanguineo cerebrale e aumenta la resistenza all�ischemia attraverso una azione sui recettori neuronali e cerebrovascolari collegati ai canali del calcio. Negli stati patologici associati ad un aumento dell�afflusso intracitoplasmatico del calcio nelle cellule nervose, ad esempio in corso di ischemia cerebrale, si ritiene che la nimodipina migliori la stabilit� e la capacit� funzionale di questi elementi cellulari. Il blocco selettivo dei canali del calcio in alcune aree encefaliche, come l�ippocampo e la corteccia, pu� forse spiegare l�effetto positivo della nimodipina sull�apprendimento e sui deficit mnemonici osservati in diversi modelli animali. Lo stesso meccanismo molecolare � probabilmente alla base dell�effetto vasodilatatorio a livello cerebrale e di promozione del flusso ematico della nimodipina osservato negli animali e nell�uomo. Le sue propriet� terapeutiche sono legate alla capacit� di inibire la contrazione della cellula muscolare liscia indotta dai calcio-ioni. Con l�impiego di nimodipina possono essere prevenute o risolte le vasocostrizioni indotte in vitro tramite differenti sostanze vasoattive (quali serotonina, prostaglandine, istamina) e le vasocostrizioni causate dal sangue o dai suoi prodotti di degradazione.
Nimodipina esercita inoltre effetti neuro- e psicofarmacologici.
Ricerche condotte in pazienti affetti da disturbi cerebrovascolari acuti, hanno permesso di evidenziare che la nimodipina dilata i vasi cerebrali ed incrementa il flusso ematico cerebrale, il quale risulta di norma pi� consistentemente incrementato nei distretti cerebrali lesi ed ipoperfusi, che non nelle aree sane.
Altri studi hanno dimostrato che ci� non conduce a fenomeni di furto.
Con l�impiego di nimodipina si ottiene una significativa riduzione dei deficit neurologici ischemici e della mortalit� a seguito di vasospasmo da emorragia subaracnoidea di origine aneurismatica. Il miglioramento � significativo solo nei pazienti con vasospasmo cerebrale da emorragia subaracnoidea.
Concentrazioni di nimodipina sino a 12,5 ng/ml sono state rilevate nel fluido cerebrospinale di pazienti trattati per emorragia subaracnoidea. E� stato dimostrato clinicamente che la nimodipina migliora i disturbi della memoria e della concentrazione nei pazienti con funzione cerebrale compromessa. Altri tipici sintomi vengono anche favorevolmente influenzati come � stato dimostrato mediante la valutazione dell�impressione clinica globale, la valutazione dei disturbi individuali, l�osservazione del comportamento e le prove psicometriche. Assorbimento: Il principio attivo nimodipina, somministrato per via orale, � praticamente assorbito in modo completo. La sostanza attiva immodificata ed i suoi primi metaboliti, dopo il primo passaggio, sono rilevati nel plasma gi� 10.15 minuti dopo l�assunzione della compressa. A seguito di somministrazione di dosi orali multiple (3 x 30 mg/die), le concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) risultano nell�anziano pari a 7,3.43,2 ng/ml e vengono raggiunte dopo 0,6.1,6 h (tmax). Singole dosi di 30 mg e 60 mg in soggetti giovani raggiungono rispettivamente delle concentrazioni plasmatiche di picco medie pari a 16 � 8 ng/ml e 31 � 12 ng/ml. La concentrazione plasmatica di picco e l�area sotto la curva della concentrazione/tempo aumentano proporzionalmente alla dose fino alla massima dose studiata (90 mg). Concentrazioni plasmatiche medie allo stato stazionario di 17,6 - 26,6 ng/ml, si raggiungono dopo infusione e.v.
continua di 0,03 ng/kg/h.
Dopo bolo e.v.
le concentrazioni plasmatiche di nimodipina declinano in maniera bifasica con emivita di 5 - 10 minuti e circa 60 minuti.
Il volume di distribuzione calcolato (Vss nel modello a due compartimenti) per la somministrazione e.v.
risulta di 0,9 - 1,6 l/kg di peso corporeo.
La clearance sistemica totale � di 0,6 - 1,9 l/h/kg. Legame proteico e distribuzione: La nimodipina si lega alle proteine plasmatiche per il 97.99%. Nell�animale da esperimento trattato con nimodipina marcata 14C la radioattivit� supera la barriera placentare. E� verosimile una distribuzione analoga anche nella donna per quanto manchino evidenze sperimentali in questo senso. Nel ratto, la nimodipina e/o i suoi metaboliti compaiono nel latte ad una concentrazione molto pi� alta che nel plasma materno.
Nella donna, il farmaco immodificato compare nel latte a concentrazioni dello stesso ordine di grandezza che nel plasma materno. Dopo somministrazione orale ed endovenosa la nimodipina pu� essere dosata nel fluido cerebrospinale a concentrazioni pari a circa lo 0,5% di quelle rilevate nel plasma. Queste corrispondono circa alle concentrazioni di principio attivo libero nel plasma. Metabolismo, eliminazione ed escrezione: Il metabolismo della nimodipina avviene attraverso il sistema del citocroma P450 3�4, principalmente mediante deidrogenazione dell�anello diidropiridinico e deesterificazione ossidativa dell�estere, la quale rappresenta con l�idrossilazione dei gruppi etilici 2 e 6 e la glucuronidazione, le ulteriori importanti tappe metaboliche. I tre metaboliti primari che compaiono nel plasma possiedono un�attivit� residua terapeuticamente non significativa o nulla. Sono sconosciuti gli effetti di induzione ed inibizione sugli enzimi epatici.
Nell�uomo i metaboliti vengono escreti per circa il 50% attraverso l�emuntorio renale, e per il 30% con la bile. Le cinetiche di eliminazione sono lineari.
L�emivita della nimodipina si colloca tra 1,1 e 1,7 ore.
L�emivita terminale di 5.10 ore non � rilevante al fine di stabilire l�intervallo tra i dosaggi. Biodisponibilit� A seguito del rilevante metabolismo di primo passaggio (circa 85.95%), la biodisponibilit� assoluta risulta del 5.15%.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

  Dati preclinici basati su studi convenzionali a dosi singole e ripetute non rivelano rischi particolariper gli esseri umani in riferimento a tossicit�, genotossicit�, carcinogenesi e fertilit� sia maschile che femminile.
In ratti in gravidanza, dosi uguali o maggiori di 30 mg/kg/die inibivano la crescitafetale causando una diminuzione del peso del feto.
Una dose di 100 mg/kg/die risultava letale per il feto.
Non si � avuta evidenza di teratogenicit�.
In conigli non si sono osservate embriotossicit� e teratogenicit� fino ad una dose di 10 mg/kg/die.
In uno studio peri-postnatale nei ratti, sono stati osservati a dosi uguali o maggiori di 10 mg/kg/die mortalit� e ritardo nello sviluppo fisico.
Questi risultati non sono stati confermati dagli studi successivi. Tossicit� acuta:

Specie animale sesso Via di somministrazione DL50 (mg/kg) Intervallo di confidenza per p ≤ 0,05
Topo M per os 3562 (2746-4417)
Topo M e.v. 33 (28-38)
Ratto M per os 6599 (5118-10003)
Ratto M e.v. 16 (14-18)
Coniglio F per os circa 5000  
Coniglio F e.v. circa 2,5  
Cane M - F per os fra 1000 e 2000  
Cane M - F e.v. circa 4,5  

La differenza tra i valori di DL50 dopo somministrazione orale ed endovenosa indica come, dopo la somministrazione di dosaggi elevati, di una formulazione in sospensione orale, l�assorbimento del principio attivo risulti incompleto o ritardato. I sintomi di avvelenamento dopo somministrazione orale sono stati osservati soltanto nel topo e nel ratto e sono rappresentati da lieve cianosi, grave riduzione della motilit� e dispnea. Dopo somministrazione e.v., questi segni di avvelenamento associati a convulsioni tonico-cloniche, sono stati osservati in tutte le specie studiate. Studi di tollerabilit� subcronica: Gli studi condotti nel cane alla dose orale di 10 mg/kg hanno indotto calo del peso corporeo, diminuzione di ematocrito, emoglobina ed eritrociti; incremento della frequenza cardiaca ed alterazioni della pressione arteriosa. Studi di tollerabilit� cronica: Dosaggi orali fino a circa 90 mg/kg/die per due anni sono stati ben tollerati dal topo. In uno studio di 1 anno su cani � stata indagata la tollerabilit� sistemica di dosi di nimodipina sino a6,25 mg/kg/die. Dosi fino a 2,5 mg/kg sono risultate innocue, mentre 6,25 mg/kg hanno causato modificazioni elettrocardiografiche dovute a disturbi del flusso ematico miocardico.
Comunque, a questo dosaggio non si sono riscontrate alterazioni istopatologiche a livello cardiaco. Studi sulla Tossicologia della riproduzione: Studi di fertilit� nei ratti:Dosaggi fino a 30 mg/kg/die non hanno modificato la fertilit� del ratto maschio e femmina n� quelladelle successive generazioni. Studi di embriotossicit�: La somministrazione di 10 mg/kg/die a ratte gravide non ha messo in evidenza effetti dannosimentre dosaggi di 30 mg/kg/die e pi� hanno inibito la crescita inducendo un ridotto peso fetale e, a100 mg/kg/die, hanno indotto un incremento delle morti embrionali intrauterine. Gli studi di embriotossicit� condotti nel coniglio con dosaggi orali fino a 10 mg/kg/die non hanno messo in evidenza alcun effetto teratogeno od embriotossico. Sviluppo perinatale e post-natale nei ratti: Al fine di valutare lo sviluppo perinatale e post-natale sono stati condotti degli studi nel ratto con dosi fino a 30 mg/kg/die. In uno studio con 10 mg/kg/die e pi� si � osservato un incremento sia della mortalit� perinatale che post-natale ed un ritardato sviluppo fisico.
Tali risultati non sono stati confermati in studisuccessivi.Studi specifici di tollerabilit� Cancerogenesi: In uno studio a vita sul ratto trattato per 2 anni con dosaggi fino 1800 parti per milione (circa 90mg/kg/die) nel mangime non si � evidenziato alcun potenziale oncogenico. Analoghi risultati sono stati ottenuti nel topo trattato per 21 mesi in uno studio a lungo termine con500 mg/kg/die per os. Mutagenesi: La nimodipina � stata validata in numerosi studi di mutagenesi che non hanno messo in evidenza effetti mutageni di rilievo di induzione genica e di mutazioni cromosomiche.  

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Compresse rivestite: cellulosa microgranulare, povidone, crospovidone, magnesio stearato, amido di mais, ipromellosa, macrogol 4000, titanio dossido (E171), ossido di ferro giallo (E172). Gocce orali, soluzione: olio di ricino poliossidrilato idrogenato, alcool etilico. Granulato effervescente: povidone, acido citrico, sodio citrato (mono), sodio bicarbonato, sodio carbonato, aroma arancio, saccarosio, saccarina sodica, succo d�arancia secco, giallo tramonto E 110, sodio docusato.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Nessuna nota.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Compresse rivestite: 5 anni. Gocce orali, soluzione: 5 anni. Granulato effervescente: 2 anni.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

Compresse rivestite: nessuna. Gocce orali, soluzione: proteggere dalla luce/non conservare in frigorifero. Granulato effervescente: nessuna.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Compresse: 36 compresse blister di PVC/alluminio o PVC-PVDC/alluminio o PP Gocce orali, soluzione: flacone da 25 ml flacone di vetro bruno con tappo a vite e contagocce in vetro. Granulato effervescente: 36 bustine. astuccio in cartone poligrafato contenente 36 bustine in accoppiato carta/politene/alluminio politene.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Italfarmaco S.p.A.
- Viale F.
Testi, 330 - 20126 Milano

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

PERIPLUM 30 mg compresse rivestite AIC 026214015 PERIPLUM 30 mg granulato effervescente AIC 026214041 PERIPLUM 30 mg/ 0.75 ml gocce orali, soluzione AIC 026214039

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Rinnovo autorizzazione: 01/06/2005

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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