PRILACE
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

PRILACE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

�1 compressa contiene: ramipril 5 mg, piretanide 6 mg.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse oblunghe, di colore bianco-giallo, con solco di frattura.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale nei pazienti non sufficientemente controllati con la monoterapia oppure nei pazienti la cui pressione arteriosa � stata stabilizzata su valori normali a seguito di trattamento con i due componenti l'associazione dati nella stessa proporzione dell'associazione fissa.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

In generale il trattamento dell'ipertensione deve essere iniziato con uno dei componenti l'associazione somministrato a basse dosi da aumentare poi gradualmente. L'associazione fissa di ramipril 5 mg e di piretanide 6 mg dovrebbe essere impiegata nei pazienti la cui pressione arteriosa � gi� ritornata a valori normali in seguito a trattamento con l'associazione libera di ramipril e piretanide a dosi uguali a quella dell'associazione fissa. La dose abituale nei pazienti in cui � indicato il trattamento con l'associazione � di 1 compressa al giorno di Prilace.
In caso di inadeguata risposta, non deve essere aumentata la dose di Prilace ma la dose adeguata di mantenimento va determinata mediante ulteriore titolazione con l'associazione libera dei due componenti. Dosaggio nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato (clearance della creatinina 30-60 ml/min) e negli anziani: la titolazione della dose deve essere fatta con molta cautela.
La dose giornaliera di mantenimento � di � compressa di Prilace e la dose massima giornaliera � di 1 compressa di Prilace. Prilace pu� essere assunto indipendentemente dai pasti e dovrebbe essere inghiottito con adeguata quantit� di liquido.
In generale si consiglia di assumere la dose prescritta in una sola volta al mattino.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Prilace non deve essere prescritto nei pazienti che presentino una qualsiasi delle seguenti condizioni: ipersensibilit� al ramipril, alla piretanide o alle sulfonamidi (il paziente va osservato per possibili reazioni incrociate) o ad altri componenti delle compresse; precedenti di edema angioneurotico (ad esempio: in seguito a precedente trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina [ACE]); insufficienza renale grave (creatininemia superiore a 1,8 mg/dl; clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min); condizioni renali che richiedano la dialisi; stenosi dell'arteria renale (di entrambi i reni o nei pazienti con un solo rene); precedenti di trapianto renale; stenosi emodinamicamente rilevante della valvola aortica o della mitrale oppure cardiomiopatia ipertrofica; iperaldosteronismo primario; insufficienza epatica grave (coma epatico o precoma) o malattia epatica primaria; disturbi clinicamente rilevanti del bilancio elettrolitico (iponatriemia, ipokaliemia); ipovolemia; gravidanza; allattamento; et� pediatrica. Durante il trattamento con Prilace i pazienti non devono essere sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densit� (LDL) per mezzo di destran solfato n� a dialisi od emofiltrazione con membrane a flusso elevato poliacrilonitriliche metallo-sulfonate (per esempio "AN 69").
I pazienti che richiedano dialisi d'emergenza o emofiltrazione dovrebbero pertanto essere passati ad un trattamento con un antiipertensivo non appartenente alla classe degli ACE-inibitori oppure deve essere impiegata un differente tipo di membrana per dialisi (vedere anche "Interazioni").

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

In presenza delle condizioni di seguito elencate Prilace dovrebbe essere impiegato solo dopo attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio (in tutti i casi dovrebbero essere controllate regolarmente le variabili cliniche e di laboratorio significative): proteinuria clinicamente rilevante (pi� di 1 g/die); alterazioni della risposta immune o collagenopatia ( ad esempio: lupus eritematoso, sclerodermia); trattamento sistemico concomitante con farmaci immunosoppressori (ad esempio: corticosteroidi, citostatici, antimetabolici), allopurinolo, procainamide, litio; gotta; malattie cerebrovascolari; malattie coronariche; alterazioni della funzione epatica. La funzione renale deve essere controllata prima di prescrivere Prilace.
Prima di iniziare il trattamento deve essere ripristinato il normale equilibrio idro-elettrolitico. In particolare, all'inizio del trattamento con Prilace, dovrebbero essere attentamente controllati la pressione arteriosa e/o i livelli dei valori significativi di laboratorio nei pazienti con: ridotta funzionalit� renale; ipertensione grave; et� superiore a 65 anni; insufficienza cardiaca concomitante. Una eccessiva caduta pressoria pu� verificarsi in occasione dell'incremento di dose del ramipril o della piretanide, particolarmente nei pazienti con alterazioni del bilancio idro-elettrolitico (per esempio in conseguenza di vomito, diarrea, pre-trattamento con diuretici, insufficienza cardiaca, ipertensione grave).
Tali pazienti devono pertanto essere controllati per almeno 8 ore. Determinazioni regolari ed a brevi intervalli degli elettroliti sierici, della creatininemia, della glicemia e del quadro ematico sono necessarie in particolare all'inizio del trattamento e nei gruppi a rischio (pazienti con insufficienza renale, anziani, pazienti con collagenopatie o in trattamento con immunosoppressori, citostatici, allopurinolo, procainamide, glicosidi cardiaci, lassativi). Concentrazione sierica dell'azoto ureico, colesterolo, trigliceridi, enzimi epatici e proteinuria dovrebbero essere determinati prima dell'inizio del trattamento con Prilace e durante il trattamento, regolarmente. Una conta leucocitaria deve essere effettuata immediatamente se il paziente durante trattamento con Prilace sviluppa sintomi quali aumento della temperatura corporea, ingrossamento dei linfonodi e/o mal di gola.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Sono state riportate le seguenti interazioni fra Prilace, ACE-inibitori o piretanide e: sale comune: riduzione dell'effetto antiipertensivo di Prilace; antiipertensivi (ad esempio: altri diuretici, beta-bloccanti), nitrati, vasodilatatori, barbiturici, fenotiazine, antidepressivi triciclici, alcool: aumento dell'effetto antiipertensivo di Prilace; analgesici, antiflogistici (ad esempio: derivati dell'acido salicilico, indometacina): possibile riduzione dell'effetto antiipertensivo di Prilace.
Un'insufficienza renale acuta pu� precipitare soprattutto nei pazienti ipovolemici; salicilati ad alte dosi: aumento ad opera della piretanide degli effetti tossici dei salicilati sul sistema nervoso centrale; potassio, diuretici potassio-risparmiatori (ad esempio: spironolattone, amiloride, triamterene) ed altri farmaci (ad esempio: eparina): maggiore aumento della potassiemia determinata dalla componente ACE-inibitrice; litio: aumento della litiemia (si raccomanda il controllo regolare della litiemia) e quindi aumento degli effetti cardiotossici e neurotossici del litio; alcool: aumento degli effetti indotti dall'alcool; glicosidi cardiaci: gli effetti desiderati e quelli indesiderati dei glicosidi cardiaci possono aumentare in presenza di deficienza di potassio e/o di magnesio; ipoglicemizzanti orali, insulina: i loro effetti possono essere ridotti dalla piretanide od aumentati dal ramipril; catecolamine ( ad esempio: adrenalina): riduzione degli effetti ad opera della piretanide; diuretici eliminatori di potassio (ad esempio: la furosemide), glicocorticoidi, ACTH, carbenoxolone, amfotericina B, penicillina G, salicilati o, in caso di abuso, lassativi: aumento della perdita di potassio e/o magnesio ad opera della piretanide; allopurinolo, citostatici, immunosoppressori, corticosteroidi sistemici, procainamide: diminuzione della conta leucocitaria, leucopenia; narcotici, anestetici: aumento dell'effetto antipertensivo (il medico anestesista dovrebbe essere informato che il paziente � in terapia con Prilace); antibiotici nefrotossici e ototossici: aumento dei loro effetti nefrotossici e ototossici ad opera della piretanide.
Il danno all'udito potrebbe essere non reversibile.
L'uso dei suddetti antibiotici in concomitanza con Prilace dovrebbe pertanto essere evitato; probenecid: riduzione degli effetti della piretanide. In pazienti in trattamento con Prilace e sottoposti a dialisi d'emergenza o ad emofiltrazione con membrane a flusso elevato poliacrilonitriliche metallo-sulfonate (per esempio "AN 69") vi � il pericolo che possano insorgere reazioni anafilattoidi che possono aggravarsi fino a shock potenzialmente fatale.
Reazioni anafilattoidi simili possono insorgere quando si esegue aferesi di proteine a bassa densit� (LDL) con destran solfato, in concomitanza di trattamenti con ACE inibitori.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Prilace non deve essere impiegato durante la gravidanza.
La gravidanza deve essere esclusa prima dell'inizio del trattamento e durante lo stesso devono essere prese adeguate misure contraccettive. Le pazienti in trattamento con Prilace non devono allattare. Le madri che allattano non devono iniziare la cura con Prilace: in assenza di un trattamento alternativo la paziente deve interrompere l'allattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Il trattamento con Prilace richiede una regolare supervisione medica.
La capacit� di guidare veicoli, di attraversare con sicurezza la strada o di operare con macchinari pu� essere variamente influenzata a seconda della reattivit� individuale.
Ci� vale in particolare per il periodo iniziale di trattamento o in caso di passaggio ad altro trattamento farmacologico o di concomitante assunzione di bevande alcooliche.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Durante trattamento con Prilace, con ACE-inibitori o piretanide sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati: Apparato cardiovascolare Occasionalmente � stato osservato abbassamento eccessivo della pressione arteriosa (ipotensione ortostatica), in particolare nello stadio iniziale del trattamento con Prilace od in occasione di incremento posologico e soprattutto nei pazienti con alterazioni del bilancio idro-elettrolitico (ad esempio: in seguito a vomito, diarrea, precedente trattamento con diuretici), insufficienza cardiaca o ipertensione grave.
I sintomi sono, ad esempio: , capogiro, sensazione di testa vuota (talvolta con difficolt� di concentrazione), sudorazione, sensazione di debolezza, disturbi della visione e, in rari casi, perdita di conoscenza (sincope). In casi isolati sono stati riportati i seguenti effetti collaterali, a volte accompagnati da una pi� pronunciata caduta della pressione arteriosa: tachicardia, palpitazioni, aritmia cardiaca, dolore toracico, angina pectoris, infarto del miocardio, attacco ischemico transitorio (TIA), ictus. Per la presenza del componente piretanide, i pazienti possono eliminare una quantit� eccessiva di fluidi (soprattutto con dosaggi elevati) e ci� pu� portare a disidratazione ed ipovolemia.
Se la perdita di fluidi comporta emoconcentrazione si pu� avere tendenza alla formazione di trombi, soprattutto nei pazienti anziani. Apparato urogenitale Occasionalmente pu� manifestarsi o aggravarsi un'insufficienza renale che, in alcuni casi pu� peggiorare sino ad insufficienza renale acuta.
Si sono avute rare segnalazioni di proteinuria, accompagnata in alcuni casi da peggioramento della funzione renale. Possono manifestarsi o intensificarsi i disturbi in pazienti con difficolt� di minzione o ipertrofia prostatica. Apparato respiratorio Occasionalmente pu� manifestarsi tosse secca e bronchite.
In rari casi sono stati osservati dispnea, sinusite e rinite, e, in casi isolati, broncospasmo, glossite, secchezza delle fauci ed aumento della sete. Gli ACE-inibitori possono causare edema angioneurotico.
Ci� � stato osservato in casi isolati con interessamento della laringe, della faringe e/o della lingua. In caso di edema angioneurotico con interessamento della lingua, della glottide e/o della laringe che pu� mettere in pericolo la vita sono consigliate le seguenti misure d'emergenza: con controllo elettrocardiografico in corso somministrare prontamente per via sottocutanea 0,3 - 0,5 mg di adrenalina oppure iniettare lentamente per via intravenosa 0,1 mg di adrenalina (seguire le istruzioni del fabbricante per la diluizione!).
La pressione arteriosa dovrebbe anche essere controllata regolarmente ed a brevi intervalli.
Si dovrebbe far seguire una somministrazione sistemica di glicocorticoidi.
E' inoltre raccomandata la somministrazione endovenosa di antistaminici e di antagonisti dei recettori H2.
Se il paziente presenta un deficit dell'inibitore sierico del primo componente attivato del complemento (C1), pu� anche essere opportuno somministrare in aggiunta all'adrenalina un C1.inibitore. Apparato gastrointestinale Occasionalmente possono manifestarsi nausea, disturbi epigastrici ed indigestione.
In rari casi possono osservarsi vomito, diarrea, costipazione e perdita dell'appetito. Durante il trattamento con ACE-inibitori vi sono state anche segnalazioni di disturbi della funzione epatica, di ittero colestatico, di epatite, di pancreatite e di ileo o pre-ileo. Apparati cutaneo e vascolare Occasionalmente possono verificarsi reazioni cutanee allergiche come rash cutaneo.
In rari casi possono insorgere orticaria, prurito od edema angioneurotico con coinvolgimento delle labbra, del volto e/o delle estremit�. Sono stati segnalati isolati casi di reazioni cutanee gravi come l'eritema multiforme.
Le reazioni cutanee possono essere accompagnate da febbre, mialgia, dolori articolari, artrite, vasculite, eosinofilia, leucocitosi e/o aumento dei livelli degli anticorpi antinucleari o aumento della velocit� di eritrosedimentazione. In caso di sospetto di una reazione cutanea grave, il paziente deve rivolgersi al medico e, se necessario, il trattamento con Prilace deve essere sospeso. Ci sono stati anche isolati casi di alterazioni cutanee di tipo psoriasiforme, di fotosensibilit�, di sensazione di calore, di irritazione congiuntivale, di alopecia.
di onicolisi e di aggravamento del fenomeno di Raynaud.
In casi isolati non possono essere escluse reazioni anafilattiche progredenti sino allo shock. Nei pazienti che ricevono un ACE inibitore possono manifestarsi reazioni anafilattoidi (che in alcuni casi possono mettere in pericolo la vita) insieme ad una concomitante desensibilizzazione verso veleni animali (ad esempio punture di api e vespe). Apparato nervoso Occasionalmente possono verificarsi cefalea, stanchezza o sensazione di debolezza.
In rari casi possono aversi apatia, depressione, stato di torpore, disturbi del sonno, sonnolenza, impotenza, parestesia, disturbi dell'equilibrio, confusione, ansiet�, nervosismo, irrequietezza, disturbi dell'udito (ad esempio: tinnito), visione confusa, disturbi o perdita temporanea del gusto.
In alcuni casi questi sintomi sono provocati da uno squilibrio dei fluidi e degli elettroliti. Apparato muscolo-scheletrico In rari casi possono verificarsi crampi muscolari, debolezza dei muscoli scheletrici, mialgia o, in conseguenza ad ipomagnesia o ipocalcemia, ipereccitabilit� neuromuscolare o tetania. Parametri di laboratorio Saltuariamente possono essere osservati riduzioni dell'emoglobina, dell'ematocrito e del numero dei leucociti e delle piastrine. In casi rari pu� verificarsi anemia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, eosinofilia, in particolare nei pazienti con alterazione della funzione renale, con collagenopatie o in soggetti in trattamento con allopurinolo, procainamide o farmaci immunosoppressori.
In casi isolati pu� verificarsi agranulocitosi o pancitopenia. In casi isolati � stata riportata emolisi/anemia emolitica, anche in presenza di carenza di glucosio-6.
fosfato deidrogenasi, sebbene non sia stato possibile dimostrare una relazione causale con l'ACE- inibitore. Per la presenza di piretanide, particolarmente a dosi elevate, pu� verificarsi ipokaliemia, ipocloremia, ipomagnesia, ipocalcemia, glicosuria o alcalosi metabolica. Sono stati osservati aumenti dell'acido urico, del colesterolo, dei trigliceridi e del glucosio nel siero.
Pu� manifestarsi un diabete mellito latente e pu� aggravarsi un diabete mellito manifesto. Possono verificarsi occasionali aumenti delle concentrazioni sieriche dell'azoto ureico, della creatininemia e della potassiemia (iperkaliemia) e diminuzioni della sodiemia, in particolare nei pazienti con insufficienza renale.
Si pu� inoltre osservare aumento della proteinuria. In casi isolati pu� verificarsi aumento della bilirubina e delle concentrazioni degli enzimi epatici.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Sintomi del sovradosaggio A seconda dell'entit� del sovradosaggio possono osservarsi i seguenti sintomi: diuresi persistente, alterazioni del bilancio elettrolitico, grave ipotensione, obnubilamento della coscienza (che pu� progredire fino al coma), convulsioni, paresi, aritmie cardiache, bradicardia, shock circolatorio, insufficienza renale, ileo paralitico. Un'improvvisa escrezione di una grande quantit� di urina pu� scatenare una ritenzione urinaria acuta con distensione della vescica ad esempio in pazienti con ipertrofia prostatica. Trattamento del sovradosaggio Le misure terapeutiche da adottare in seguito a sovradosaggio od intossicazione dovrebbero essere adeguate alla via di ingestione, al tempo trascorso ed al tipo e severit� dei sintomi.
Oltre alle usuali misure di supporto per eliminare il Prilace (quali ad esempio: lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti e di sodio solfato entro 30 minuti dall'assunzione di Prilace), il paziente dovrebbe essere ricoverato in un'unit� di terapia intensiva tenendo sotto controllo i segni vitali ed adottando le misure correttive appropriate.
Il ramipril e la piretanide sono difficilmente dializzabili. Se il paziente � ipoteso, dovrebbero essere innanzitutto somministrati infusioni saline e plasma expanders.
Se non vi � risposta a queste misure dovrebbero essere allora somministrate catecolamine per via endovenosa.
Pu� essere appropriato un trattamento con angiotensina II.
Per trattare una bradicardia refrattaria dovrebbe essere utilizzato un pacemaker. Dovrebbero essere tenuti strettamente sotto controllo l'acqua, gli elettroliti ed l'equilibrio acido- base, la glicemia e le sostanze azotate.
Se � presente ipokaliemia dovrebbero essere somministrati supplementi di potassio.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Il Prilace ha propriet� antipertensive e diuretiche. Il ramipril e la piretanide sono utilizzati singolarmente o insieme per il trattamento dell'ipertensione.
Gli effetti antipertensivi dei due principi attivi sono complementari. Ramipril Il ramipril � convertito in ramiprilato dalle esterasi epatiche.
Il ramiprilato � un ACE-inibitore. L'ACE � una peptidil-dipeptidasi che converte l'angiotensina I in angiotensina II ad azione vasocostrittrice.
L'inibizione dell'ACE provoca una minore formazione plasmatica e tessutale del vasocostrittore angiotensina II, il che, a propria volta, comporta diminuzione dell'increzione di aldosterone.
Ci� pu� portare ad un aumento della potassiemia.
L'attivit� della renina plasmatica aumenta in conseguenza della soppressione del meccanismo di retroazione negativa tra angiotensina II ed increzione di renina. Dal momento che l'ACE degrada anche la bradichinina, un peptide vasodepressore, l'inibizione dell'ACE ha come risultato l'aumento dei sistemi callicreina-chinina locale e circolante ( e quindi un'attivazione del sistema delle prostaglandine).
E' possibile che questo meccanismo sia coinvolto nell'effetto antipertensivo degli ACE inibitori e sia anche parzialmente responsabile di alcuni degli effetti indesiderati. Nei pazienti ipertesi il ramipril diminuisce la pressione in orto e clinostatismo senza aumento compensatorio della frequenza cardiaca. Nelle prove di emodinamica il ramipril ha indotto una marcata riduzione delle resistenze arteriose periferiche.
Generalmente non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti del flusso plasmatico renale e della velocit� di filtrazione glomerulare. Nella maggior parte dei pazienti l'effetto antipertensivo ha inizio circa 1,5 ore dopo l'assunzione per os e l'effetto massimo generalmente tra 5 e 9 ore.
Ai dosaggi raccomandati l'effetto antipertensivo persiste per 24 ore.
Il massimo dell'effetto antipertensivo di una data dose di ramipril viene raggiunto dopo 3.4 settimane di trattamento. Alle dosi giornaliere consigliate l'effetto antipertensivo permane anche durante trattamenti prolungati.
Una brusca interruzione della terapia non causa ipertensione di rimbalzo. Piretanide La piretanide � un diuretico dell'ansa.
Essa agisce bloccando il carrier del Na+/K+/2Cl- nella branca ascendente dell'ansa di Henle.
Ci� comporta l'inibizione del riassorbimento degli ioni sodio e cloro. La parte di sodio escreta in questo processo pu� arrivare al 35% della quota filtrata dal glomerulo.
Effetti secondari dell'aumentata escrezione di sodio sono l'aumento dell'escrezione urinaria (dovuta al legame osmotico dell'acqua) e l'aumento della secrezione di K+ a livello del tubulo distale.
E' inoltre aumentata l'escrezione degli ioni Ca2+ e Mg2+.
Oltre all'eliminazione dei suddetti elettroliti si ha una diminuzione dell'escrezione di acido urico e possono aversi alterazioni dell'equilibrio acido-base sino ad alcalosi metabolica. Gli effetti antipertensivi della piretanide sono attribuibili, oltre che all'effetto diuretico, alla normalizzazione dell'alterato equilibrio elettrolitico ed in particolare alla riduzione dell'attivit� degli ioni Ca2+ liberi nelle cellule muscolari delle arterie, che � aumentata nell'ipertensione essenziale. Ci� presumibilmente riduce l'aumentata contrattilit� e la risposta vasale alle sostanze pressorie endogene quali le catecolamine.
Questo meccanismo d'azione � suggerito dalla parallela riduzione della pressione arteriosa aumentata e dell'attivit� del Ca2+ intracellulare (misurato negli eritrociti) in seguito a somministrazione di piretanide. La piretanide aumenta inoltre la capacit� venosa, mediata dalle prostaglandine ed indipendente dalla diuresi. Mentre l'effetto diuretico compare in generale rapidamente, cio� entro 1 ora dall'assunzione, e scompare entro 4 - 6 ore dall'assunzione, l'effetto antipertensivo si manifesta gradualmente e diventa palese dopo 1 - 2 settimane.
Gli effetti antipertensivi, che persistono per 24 ore, possono cos� essere ottenuti con una singola dose giornaliera. La velocit� di filtrazione glomerulare e il flusso plasmatico renale rimangono stabili durante il trattamento con piretanide.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Ramipril Il ramipril � rapidamente assorbito dopo somministrazione orale.
L'assorbimento non � influenzato dal cibo.
Le concentrazioni plasmatiche massime di ramipril vengono raggiunte entro 1 ora.
L'eliminazione � rapida con un'emivita di circa 1 ora.
Dopo l'assorbimento il ramipril � quasi interamente metabolizzato, soprattutto a livello epatico, a ramiprilato. Le concentrazioni massime plasmatiche di ramiprilato sono raggiunte fra 2 e 4 ore dopo la somministrazione orale di ramipril.
Il ramiprilato � eliminato in diverse fasi.
Durante la fase di distribuzione ed eliminazione, le concentrazioni plasmatiche di ramiprilato diminuiscono con un'emivita di circa 3 ore; questa � seguita da una fase di transizione con emivita di circa 15 ore e quindi da una lunga fase terminale con emivita di 4 - 5 giorni, durante la quale le concentrazioni plasmatiche di ramiprilato sono molto basse.
La lunga fase terminale � dovuta alla lenta dissociazione del ramipril dal forte, ma saturabile, legame con l'enzima di conversione.
Un'emivita di 10,7 ore per il processo di dissociazione � stata calcolata dalle prove in vitro. Nonostante la lunga emivita terminale lo stato stazionario con concentrazioni costanti di ramiprilato � raggiunto dopo circa 4 giorni con dosi giornaliere ripetute di 2,5 mg o pi� di ramipril.
Pertanto, dopo dosi ripetute, l'emivita "effettiva", relativa al dosaggio, � tra 13 e 17 ore. Il volume di distribuzione del ramipril � di circa 90 litri ed il relativo volume di distribuzione del ramiprilato � di circa 500 litri.
Il legame alle proteine sieriche del ramipril � di circa il 73% e quello del ramiprilato � del 56%. La biodisponibilit� del ramipril � fra il 15% per 2,5 mg di ramipril ed il 28% per 5 mg.
La biodisponibilit� per il metabolita attivo ramiprilato a seguito di somministrazione orale di 2,5 o 5 mg di ramipril � di circa il 45% in confronto agli stessi dosaggi di ramipril somministrato per via endovenosa. L'escrezione renale di ramiprilato � diminuita in presenza di insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min).
La clearance renale del ramiprilato diminuisce proporzionalmente alla clearance della creatinina.
Ci� si traduce in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di ramiprilato che diminuiscono pi� lentamente che nei pazienti con funzione renale normale. Nei pazienti con alterata funzionalit� epatica, ad alte dosi (10 mg) la conversione del ramipril a ramiprilato � rallentata ed il ramiprilato � eliminato pi� lentamente. Nei pazienti con insufficienza cardiaca trattata per 2 settimane con 5 mg giornalieri di ramipril, le concentrazioni plasmatiche di ramiprilato ed i valori dell'area sottesa della curva di concentrazione (AUC) sono stati 1,5 - 1,8 volte maggiori di quelli di pazienti non affetti da insufficienza cardiaca. La farmacocinetica del ramipril e del ramiprilato � stata simile negli anziani (65.76 anni) e nei soggetti sani giovani. Dopo somministrazione orale di ramipril radiomarcato il 39% della radioattivit� � stato ritrovato nelle feci e circa il 60% nell'urina.
Il 50-60% della dose di ramipril e dei suoi metaboliti � stato ritrovato nell'urina anche dopo somministrazione endovenosa.
Dopo somministrazione endovenosa di ramiprilato circa il 70% della dose somministrata � stato ritrovato nelle urine come ramiprilato e suoi metaboliti.
La clearance non renale incide per il 50 e per il 30% dell'escrezione di ramipril e di ramiprilato rispettivamente, dopo somministrazione endovenosa.
Nei pazienti con drenaggio della cistifellea circa una uguale proporzione di una dose di 5 mg di ramipril � stata ritrovata nelle urine e nella bile dopo 24 ore. A causa del marcato effetto primo-passaggio del ramipril dopo somministrazione orale, si ritrovano nelle urine solo quantit� molto piccole di sostanza immodificata.
Oltre alla metabolizzazione a ramiprilato il ramipril � anche convertito in dichetopiperazina, inattiva, ed a glicuronide.
Anche il ramiprilato � glicuronizzato ed � convertito ad acido dichetopiperazinico.
Ad eccezione del ramiprilato tutti i metaboliti e lo stesso ramipril non hanno attivit� farmacologica. Piretanide Dopo somministrazione orale la piretanide � rapidamente assorbita.
La massima concentrazione sierica � raggiunta dopo circa 1 ora dall'assunzione. La disponibilit� della piretanide � tra l'80 ed il 90% nei soggetti normali ed in quelli con alterata funzione renale.
La variazione inter ed intra-individuale � relativamente piccola. L'emivita di eliminazione � di circa 1 - 1,7 ore nei pazienti con funzione renale normale e fino a 9 ore in quelli con funzionalit� compromessa.
Non � stato osservato accumulo sia nei soggetti con funzionalit� renale normale sia in quelli con funzionalit� alterata. Il legame della piretanide alle proteine sieriche � di circa il 90%. La piretanide � escreta principalmente come sostanza immodificata.
E' escreta principalmente attraverso i reni e nei pazienti con funzionalit� renale normale si ritrova tra il 40 ed il 70% della dose somministrata.
L'escrezione renale avviene principalmente nel tubulo prossimale per secrezione attiva. Nelle urine e nelle feci si ritrovano alcuni metaboliti idrossilati in forma coniugata.
Il metabolita principale � un derivato gamma-aminobutanolico della piretanide. In generale negli anziani non � necessario un aggiustamento della dose. Ramipril e Piretanide nel rapporto 5: 6 Le massime concentrazioni sieriche (Cmax) di ramipril e di ramiprilato ed i valori dell'area sottesa dalla curva concentrazione/tempo (AUC) sono state leggermente maggiori quando il ramipril e la piretanide sono stati somministrati insieme.
Il recupero urinario del ramiprilato � risultato aumentato ma il recupero totale di ramipril e dei suoi metaboliti nell'urina � rimasto inalterato. La massima concentrazione sierica (Cmax) della piretanide � risultata leggermente ridotta dalla contemporanea somministrazione di ramipril.
Non sono state invece modificate l'AUC, il tempo per raggiungere la massima concentrazione sierica (tmax) e l'emivita di eliminazione (t�).
Il recupero urinario di piretanide non � stato significativamente modificato. Queste leggere differenze nella farmacocinetica delle due sostanze quando somministrate insieme non ha modificato gli effetti farmacodinamici del ramipril e della piretanide da soli.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Ramipril Tossicit� acuta La DL50 del ramipril nel ratto � risultata maggiore di 10.000 mg/kg (per os).
Ci� significa che la somministrazione acuta di ramipril � completamente atossica.
I sintomi di intossicazione acuta sono aspecifici.
Anche la somministrazione acuta di ramipril nel cane beagle (DL50 di 1.000 mg/kg di peso corporeo) � risultata atossica.
Tossicit� cronica Gli studi con ramipril sono stati condotti nel ratto, nel cane e nella scimmia.
La somministrazione cronica nel ratto di dosi giornaliere fino a 40 mg/kg di peso corporeo ha provocato anemia ed alterazione degli elettroliti plasmatici.
Sono stati osservati segni di incipienti modificazioni morfologiche nei reni (atrofia del tubulo distale) a partire da dosi di 3,2 mg/Kg di peso corporeo.
Questi effetti possono essere spiegati dall'azione farmacodinamica degli ACE inibitori.
L'atrofia tubulare � stata osservata solo nel ratto e non nel cane e nella scimmia. Un marcato allargamento dell'apparato iuxtaglomerulare, in particolare a partire da dosi di 250 mg/Kg di peso corporeo, sono state osservate nei non roditori (cane e scimmia).
Ci� pu� essere visto come prova indiretta dell'attivit� farmacodinamica del ramipril nell'inibire l'ACE (aumento della produzione di renina). Nel cane e nella scimmia sono state rilevate anche indicazioni di modificazioni del quadro ematico e del bilancio elettrolitico. Potere cancerogeno e mutageno Gli studi a lungo termine condotti con ramipril nel topo e nel ratto non hanno mostrato effetti neoplastici.
Sono state rilevate cellule acidofile nei tubuli renali dopo dosaggi di ramipril, per kg di peso corporeo, relativamente elevati.
Ci� si � verificato soprattutto nei ratti maschi ed � correlato alle modificazioni funzionali e morfologiche dipendenti dall'et� che si verificano durante l'insufficienza renale cronica.
Una completa serie di prove di mutagenesi in molti sistemi d'organo ha dato risultati negativi.
Tossicit� sulla riproduzione Non sono state osservate propriet� teratogene negli studi di tossicit� sulla riproduzione condotti nel topo, nel coniglio e nella scimmia. La somministrazione di ramipril a ratti durante il periodo dello sviluppo fetale e durante l'allattamento ha dato luogo a lesioni renali non reversibili (dilatazione della pelvi renale) nella prole a partire da dosi di 10 mg/kg di peso corporeo. Non sono stati osservati effetti indesiderati sulla fertilit� nei maschi e nelle femmine di ratto.
Il ramipril � secreto nel latte materno dell'animale. Negli scorsi anni, sono stati riportati casi di una sindrome fetale caratterizzata da severa ipoplasia del cranio, ritardo nella crescita intra-uterina, oligoidramnio e anuria neonatale.
In seguito a questo alcuni neonati sono morti.
Questa sindrome si pensa sia dovuta agli effetti ipotensivi sul feto durante il 2� ed il 3� trimestre di gravidanza. Non vi � esperienza clinica sull'uso del ramipril in madri che allattano.
Immunotossicologia Nei test di immunotossicologia non sono stati osservati reperti significativi. Piretanide Tossicit� acuta Nelle prove di tossicit� acuta condotte nel ratto, nel topo, nella cavia, nel coniglio e nel cane non sono stati osservati reperti particolari.
Dopo somministrazione orale la DL50 nel ratto e nel topo � stata dell'ordine di diversi grammi, nel coniglio � stata di 1,25 g/Kg di peso corporeo e solo nella cavia � stata di 93,2 mg/Kg di peso corporeo. Tossicit� subcronica e cronica Nei ratti trattati per 30 giorni (40 e 400 mg di piretanide al giorno per Kg di peso corporeo) sono stati osservati emoconcentrazione e calcificazione dei tubuli dose-dipendenti e reversibili. Cani trattati per 30 giorni con 1,25 e 16 mg di piretanide per kg di peso corporeo al giorno hanno sviluppato strie atrofiche del parenchima renale.
Sono state inoltre riscontrate alterazioni ossee come segni di decalcificazione. Nei cani beagles trattati per os per 12 mesi con dosi giornaliere di piretanide di 0,05, 0,8 e 12 mg/Kg di peso corporeo tutti i reperti patologici correlabili al farmaco sono stati osservati solo nel gruppo trattato con la dose pi� elevata.
Questa dose � 100 volte pi� elevata della dose terapeutica consigliata nell'uomo e 250 volte pi� elevata della dose soglia diuretica nel cane. Dopo la dose pi� elevata l'azoto ureico sierico risultava significativamente aumentato mentre la PAH e la clearance dell'inulina erano diminuite.
Le concentrazioni sieriche di calcio erano aumentate durante le prime 6 settimane, il che � interpretabile come segno di aumentata mobilizzazione del calcio.
Ci� � anche confermato dall'insorgere di iperplasia reattiva delle ghiandole paratiroidi e da segni istologici di alterazione del metabolismo osseo.
Dopo la dose pi� elevata si sono manifestati anche focolai di degenerazione specie-specifici, principalmente subcapsulari, nel parenchima renale. Scimmie Rhesus sono state trattate per 1 anno con 0,4, 2,0 e 10,0 mg/Kg di piretanide al giorno.
Solo la dose pi� levata ha prodotto modificazioni patologiche in alcuni degli animali attribuibili all'eccessiva diuresi: alterazioni ossee dovute alla mobilizzazione del calcio e lesioni renali da molto lievi a marcate. Le prove di tossicit� cronica nel ratto, nel cane e nella scimmia hanno mostrato che la piretanide ha un range terapeutico molto ampio.
Potere cancerogeno e mutageno Nessuno degli studi condotti nel topo e nel ratto ha dimostrato un effetto carcinogenico della piretanide.
Tutti i test di mutagenesi condotti sono risultati negativi. Tossicit� sulla riproduzione Sono stati eseguiti studi di tossicit� sulla riproduzione con piretanide per via orale e i.v.
nel topo, nel ratto e nel coniglio: nessuno degli studi ha dato indicazioni che la piretanide provochi effetti avversi la fertilit�, la gravidanza, l'accrescimento fetale e post-natale dei nati. Ramipril e piretanide nel rapporto 5: 6 Tossicit� acuta La DL50 nel ratto � di 5.414 mg/Kg di peso corporeo (per os), il che indica che singole dosi dell'associazione non sono state tossiche.
Non sono stati osservati effetti sinergici delle due sostanze. Tossicit� subcronica e cronica Ratti sono stati trattati per 3 mesi con l'associazione somministrata per os in dosi giornaliere di 0,66, 1,1, 5,0 e 22,0 mg/Kg di peso corporeo.
Tutti gli animali sono sopravvissuti anche se hanno mostrato ridotto accrescimento di peso corporeo.
Nelle femmine sono stati rilevati diminuzione dei valori degli eritrociti, dell'emoglobina e dell'ematocrito (solo dopo la dose giornaliera di 22 mg/Kg di peso corporeo) ed aumento dei livelli di azoto ureico sierico (dopo le dosi giornaliere di 5 e di 22 mg/Kg di peso corporeo).
I valori sono ritornati nell'ambito normale al termine del trattamento. Segni isolati di atrofia tubulare sono stati osservati nei gruppi trattati con dosi elevate (dopo 5 e 22 mg/Kg di peso corporeo al giorno).
Ci sono state anche rare segnalazioni di calcificazione dei tubuli dopo piretanide. Tutti i reperti osservati nei ratti con l'impiego dell'associazione sono stati osservati anche durante le prove di tossicit� condotte con le sostanze somministrate singolarmente.
Non vi � stata indicazione di interazione tossicologica tra ramipril e piretanide nel senso di reciproco potenziamento. Scimmie sono state trattate per 3 mesi con l'associazione di ramipril e piretanide a dosi di 1,1, 4,4 e 17,6 mg/Kg di peso corporeo al giorno.
L'assunzione di cibo � diminuita e vi � stata riduzione dell'aumento di peso corporeo, in modo dose-dipendente.
Con la dose pi� elevata sono diminuiti eritrociti ed emoglobina mentre sono aumentati i valori dell'azoto ureico sierico.
I valori sono tornati normali dopo il termine del trattamento.
Gli studi istologici hanno mostrato iperplasia dose- dipendente e reversibile delle cellule juxtaglomerulari nelle arteriole afferenti renali quale manifestazione degli effetti del ramipril nei gruppi trattati con le dosi di 4,4 e di 17,6 mg/Kg di peso corporeo al giorno. Potere cancerogeno e mutageno Non sono state condotte prove specifiche di cancerogenesi e mutagenesi per l'associazione poich� le prove condotte sui singoli componenti non hanno evidenziato tali potenzialit�.
Tossicit� sulla riproduzione Negli studi specifici di embriotossicit�, ratti nella fase dell'organogenesi sono stati trattati per via orale inizialmente, allo scopo di individuare la dose, con dosi giornaliere da 75 a 1.000 mg/Kg di peso corporeo.
In tutti i gruppi di dosaggio si sono verificate morti. Per permettere di trarre conclusioni su possibili effetti teratogeni, in uno studio successivo l'associazione � stata somministrata in ratti in dosi giornaliere di 37,5 mg/Kg di peso corporeo.
Non si sono avuti segni di effetti teratogeni n� sono state osservate morti. Il trattamento con l'associazione di ramipril e piretanide al dosaggio di 0,55 mg/kg di peso corporeo al giorno di coniglie nella fase sensibile dell'organogenesi ha portato solo ad un leggero ritardo nell'aumento di peso della prole.
Comunque non sono stati osservati effetti indesiderati sullo sviluppo intra-uterino e sulla vitalit� dei feti nelle 24 ore successive alla nascita.
La prole di femmine trattate con 1,1 mg/kg ha mostrato riduzione di assunzione di cibo e acqua, riduzione del peso corporeo, aumento del peso dei reni.
Inoltre si sono registrati casi di nati morti, di aborti, di nati prematuri.
I feti vivi hanno mostrato un leggero ritardo nella crescita.
Il tasso di sopravvivenza � diminuito ed il numero di feti con una 13a costola � risultato leggermente aumentato. Complessivamente gli studi condotti nel ratto e nel coniglio hanno mostrato che l'associazione � un po' pi� tossica dei singoli componenti sebbene non ci siano state indicazioni di effetti teratogeni. In uno studio di tollerabilit� perinatale e postnatale, a ratte durante la gravidanza e nel periodo trisettimanale di allattamento sono stati somministrati per via orale dosi giornaliere di 18,75 mg/Kg di peso corporeo: la prole ha mostrato una leggera diminuzione nell'assunzione di cibo; le dimensioni dei feti alla nascita erano ridotte.
Tuttavia nel periodo postnatale gli animali si sono sviluppati normalmente. Non sono stati condotti studi con l'associazione su possibili alterazioni della fertilit� e della riproduzione dal momento che, sulla base alle risultanze ottenute con i singoli componenti, non sono prevedibili effetti tossici.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Metilidrossipropilcellulosa, amido pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, magnesio stearato.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Finora non note.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Proteggere dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister in PVC bianco opaco e alluminio, termosaldati.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Il tipo di confezionamento primario e secondario non prevede istruzioni particolari per l'uso e per l'impiego.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

AVENTIS PHARMA S.p.A. P.le S.
T�rr, 5 - 20149 MILANO

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

14 compresse: A.I.C.
n.
029243019

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Prima Autorizzazione: 20 giugno 1996 Rinnovo dell�Autorizzazione: 12 luglio 2001

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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