PRIMESIN
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

PRIMESIN 20 mg capsule rigide PRIMESIN 40 mg capsule rigide PRIMESIN 80 mg compresse a Rilascio Prolungato

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

�Il principio attivo � fluvastatina sodica: sale monosodico dell�acido (R*, S*-(E)]-(�)-7.[3.(4.
fluorofenil)-1.(1.metiletil)-1H-indol-2.il]-3,5.diidrossi-6.eptenoico.
Una capsula da 20 mg contiene: fluvastatina sodica 21,06 mg (pari a 20 mg di fluvastatina acido libero) Una capsula da 40 mg contiene: fluvastatina sodica 42,12 mg (pari a 40 mg di fluvastatina acido libero) Una compressa a rilascio prolungato da 80 mg contiene: fluvastatina sodica 84,24 mg (pari a 80 mg di fluvastatina acido libero)

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

capsule rigide compresse a rilascio prolungato

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

PRIMESIN � indicato in pazienti affetti da ipercolesterolemia primaria e dislipidemia di tipo misto (tipo IIa e IIb secondo Fredrickson), per ridurre i livelli di colesterolo totale (TC), colesterolo LDL (LDL-C), apolipoproteina B (apo B) e trigliceridi (TG), quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche � inadeguata.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Prima di iniziare il trattamento con PRIMESIN il paziente deve seguire una dieta ipocolesterolemizzante standard.
L�approccio dietetico deve essere continuato durante il trattamento. La dose iniziale raccomandata � di 40 mg capsula di PRIMESIN 40 mg) o 80 mg (1 compressa di PRIMESIN 80 mg a rilascio prolungato una volta al giorno.
La dose di 20 mg di fluvastatina (1 capsula di PRIMESIN 20 mg) pu� essere adeguata nei casi lievi.
La dose iniziale deve essere individualizzata a seconda dei livelli basali di colesterolo LDL (LDL-C) e del traguardo terapeutico che si intende raggiungere.
PRIMESIN pu� essere assunto la sera od al momento di coricarsi, indipendentemente dai pasti, e deglutito intero con un bicchiere d�acqua. Nel corso della terapia devono essere effettuati aggiustamenti del dosaggio, in funzione della risposta del paziente alla terapia, ad intervalli di 4 settimane o pi�. L�effetto terapeutico di PRIMESIN si mantiene nel trattamento prolungato.
Insufficienza renale Poich� PRIMESIN � metabolizzato dal fegato, con una frazione escreta nelle urine inferiore al 6% della dose somministrata, non si rendono necessari aggiustamenti posologici in pazienti con insufficienza renale di grado da lieve a severo. Pazienti anziani Non vi sono evidenze riguardo una ridotta tollerabilit� o necessit� di aggiustamento posologico nei pazienti anziani.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� alla fluvastatina o a qualsiasi altro componente di PRIMESIN. PRIMESIN � controindicato in pazienti con epatopatia in fase acuta o in presenza di innalzamenti persistenti, di natura non accertata, delle transaminasi sieriche (vedi 4.4 �Speciali avvertenze e precauzioni per l�uso). PRIMESIN � controindicato in gravidanza, durante l�allattamento e nelle donne in et� fertile, a meno che tali pazienti non prendano adeguate precauzioni contraccettive. Il prodotto non deve essere impiegato in et� pediatrica.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Funzione epatica Come per altri farmaci ipolipemizzanti, � raccomandata l�esecuzione di prove di funzionalit� epatica prima dell�inizio del trattamento con PRIMESIN ed in seguito periodicamente. Se si dovesse verificare un aumento delle transaminasi (ALT, AST) eccedente tre volte i limiti superiori della norma e persistente, la terapia deve essere sospesa.
Molto raramente sono stati riferiti casi di epatite, presumibilmente legati al trattamento, risolti con la sospensione della terapia. PRIMESIN deve essere somministrato con cautela in pazienti con anamnesi positiva per malattie epatiche o che assumono quantit� ragguardevoli di alcool. Apparato muscolo-scheletrico In corso di trattamento con fluvastatina sono stati riportati raramente casi di miopatia, e molto raramente casi di miosite e rabdomiolisi. E� opportuno che il paziente riferisca prontamente al medico curante la comparsa di dolori muscolari non altrimenti spiegabili, dolorabilit� muscolare o debolezza muscolare, soprattutto se tali sintomi si accompagnano a malessere generale o febbre. In pazienti con mialgia diffusa di origine non accertata, dolorabilit� muscolare o debolezza muscolare e/o in caso di innalzamento marcato dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK) (oltre 10 volte i valori massimi della norma) si deve considerare la possibilit� di una eventuale miopatia, miosite o rabdomiolisi e il trattamento con PRIMESIN deve essere immediatamente sospeso. Si � osservato che il rischio di miopatia � maggiore in pazienti in trattamento con farmaci immunosoppressori (inclusa la ciclosporina), fibrati, acido nicotinico o eritromicina in associazione ad altri inibitori dell�enzima HMG-CoA reduttasi. PRIMESIN deve essere utilizzato con cautela in pazienti in trattamento concomitante con tali farmaci (vedi 4.5 �Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione�). Warfarin ed altri derivati cumarinici Nei pazienti in trattamento con warfarin, si raccomanda di controllare il tempo di protrombina quando si inizi o si interrompa una terapia con fluvastatina o quando se ne vari il dosaggio (vedi anche 4.5 �Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione�). Soggetti di et� inferiore a 18 anni Non vi sono esperienze riguardo all�uso di PRIMESIN in soggetti di et� inferiore ai 18 anni; pertanto l�utilizzo di PRIMESIN in questi pazienti non pu� essere raccomandato. Ipercolesterolemia familiare omozigote. Non sono disponibili dati sull�uso di fluvastatina in pazienti con una rara patologia, nota come ipercolesterolemia familiare omozigote.
Pertanto, PRIMESIN non � attualmente indicato in questa condizione.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Cibo: non si osservano apparenti differenze negli effetti ipolipemizzanti di PRIMESIN quando viene assunto con il pasto della sera o 4 ore dopo il pasto serale.
In base all�assenza di interazioni della fluvastatina con altri substrati del CYP3A4, non sono attese interazioni con il succo di pompelmo. Sequestranti degli acidi biliari: PRIMESIN deve essere assunto almeno 4 ore dopo l�assunzione della resina (per es.
colestiramina) al fine di evitare una interazione significativa dovuta al legame del farmaco alla resina stessa. Fibrati e niacina (acido nicotinico): l�assunzione concomitante di fluvastatina e bezafibrato, gemfibrozil, ciprofibrato o niacina (acido nicotinico) non ha un effetto clinicamente rilevante sulla biodisponibilit� della fluvastatina o dell�altro agente ipolipemizzante.
Tuttavia PRIMESIN deve essere utilizzato con cautela in pazienti in trattamento concomitante con tali farmaci (vedi 4.4 �Speciali avvertenze e precauzioni per l�uso- sezione Apparato muscolo-scheletrico�) Itraconazolo ed eritromicina: l�assunzione concomitante di fluvastatina con itraconazolo ed eritromicina, potenti inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4, ha effetti minimi sulla biodisponibilit� della fluvastatina.
In base al minimo coinvolgimento di questo enzima nel metabolismo della fluvastatina, � improbabile che altri inibitori CYP 3A4(per es.
ketoconazolo, ciclosporina) influenzino la biodisponibilit� della fluvastatina. Ciclosporina: studi in pazienti sottoposti a trapianto renale indicano che la biodisponibilit� della fluvastatina (fino a 40 mg/die) non viene aumentata in modo clinicamente significativo in pazienti in terapia stabilizzata con ciclosporina.
Non � stato osservato nessun effetto della fluvastatina (dose massima 40 mg/die) sui livelli ematici di ciclosporina in caso di somministrazione concomitante. Rifampicina: la somministrazione di fluvastatina a volontari sani, pretrattati con rifampicina, comporta una riduzione nella biodisponibilit� della fluvastatina pari a circa il 50%.
Sebbene attualmente non esistano evidenze cliniche che supportino un�alterazione dell�efficacia ipolipemizzante della fluvastatina, nei pazienti sottoposti a terapia protratta con rifampicina (per es.
nella terapia della tubercolosi), pu� essere giustificato un aggiustamento del dosaggio della fluvastatina, per assicurare una soddisfacente riduzione dei livelli lipidici. Antidiabetici orali: nei pazienti in terapia con sulfaniluree (glibenclamide, tolbutamide) per il trattamento del diabete non-insulino-dipendente (tipo 2), la somministrazione addizionale di fluvastatina non ha indotto variazioni clinicamente significative del controllo glicemico. Fenitoina: l�entit� complessiva delle variazioni della farmacocinetica della fenitoina in caso di somministrazione contemporanea con fluvastatina � relativamente modesta e clinicamente non significativa.
Pertanto, in caso di somministrazione contemporanea con fluvastatina, sono sufficienti i controlli routinari dei livelli plasmatici di fenitoina.
Il minimo effetto della fenitoina sulla farmacocinetica della fluvastatina indica che non � giustificato un aggiustamento del dosaggio della fluvastatina, in caso di cosomministrazione con fenitoina. Propranololo, losartan e digossina: l�assunzione concomitante di fluvastatina con propranololo, losartan o digossina non produce interazioni farmacocinetiche clinicamente significative.
In base ai dati di farmacocinetica non sono richiesti controlli o aggiustamenti del dosaggio quando la fluvastatina sia somministrata contemporaneamente con questi farmaci. Antagonisti dei recettori H2 ed inibitori della pompa protonica: l�assunzione concomitante di fluvastatina e cimetidina, ranitidina o omeprazolo comporta un aumento della biodisponibilit� della fluvastatina, che tuttavia non � di rilevanza clinica.
Sebbene non siano stati condotti ulteriori studi di interazione, � improbabile che altri antagonisti dei recettori H2/inibitori della pompa protonica influenzino la biodisponibilit� della fluvastatina. Warfarin ed altri derivati cumarinici: nel volontario sano, la somministrazione di warfarin e fluvastatina (dose singola) non ha influenzato negativa mentre i livelli plasmatici di warfarin ed i tempi di protrombina, in confronto alla somministrazione di warfarin da solo.
Tuttavia, sono stati riportati molto raramente casi isolati di episodi di sanguinamento e/o allungamento del tempo di protrombina, in pazienti in trattamento contemporaneo con fluvastatina, warfarin o altri derivati cumarinici.
Nei pazienti in trattamento con warfarin, si raccomanda di controllare il tempo di protrombina quando si inizi o si interrompa una terapia con fluvastatina o quando se ne vari il dosaggio.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Poich� gli inibitori della HMG-CoA reduttasi diminuiscono la sintesi del colesterolo e probabilmente quella di altre sostanze biologicamente attive derivate dal colesterolo, essi potrebbero causare danni al feto quando somministrati durante la gravidanza.
Pertanto tali farmaci sono controindicati in gravidanza, durante l�allattamento ed in donne fertili che non prendano adeguate precauzioni contraccettive. Qualora nel corso della terapia, venga accertato uno stato di gravidanza, la somministrazione di PRIMESIN deve essere interrotta.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Nessuno noto.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Frequenza: molto rara <0.01%; rara da >0.01% a <0.1%; non comuni da >0.1% a <1%, comuni da >1% a <10%. Le reazioni avverse da farmaco pi� comunemente riportate sono sintomi gastrointestinali minori, insonnia, cefalea. Apparato gastrointestinale Comuni: dispepsia, dolore addominale, nausea. Sistema nervoso centrale e periferico Comuni: cefalea, insonnia. Molto rari: parestesia, disestesia, ipoestesia, anche note per essere associate a disordini iperlipidemici. Reazioni di ipersensibilit� Rari: rash, orticaria. Molto rari: altre reazioni cutanee ( es.
eczema, dermatite, esantema bolloso), edema del volto, angioedema, trombocitopenia, vasculite, reazioni lupus eritematoso simili. Apparato muscolo scheletrico (vedi anche 4.4�Speciali avvertenze e precauzioni per l�uso�) Rari: mialgia, dolorabilit� muscolare, debolezza muscolare, miopatia. Molto rari: miositi, rabdomiolisi. Fegato (vedi 4.4 �Speciali avvertenze e precauzioni per l�uso�) Molto rari: epatite. Parametri di laboratorio Alterazioni dei parametri di laboratorio relativi alla funzione epatica sono state associate al trattamento con inibitori dell�HMG-CoA reduttasi e con altri agenti ipolipemizzanti. Aumenti confermati dei livelli delle transaminasi, superiori a 3 volte i limiti superiori della norma, si sono manifestati solo in una piccola percentuale di pazienti (1.2%).
La maggior parte di queste alterazioni sono decorse in modo asintomatico con risoluzione o ritorno ai valori pretrattamento dopo la sospensione del trattamento stesso. Incrementi marcati dei livelli di CPK (superiori a 10 volte i limiti superiori della norma) si sono manifestati in un numero molto piccolo di pazienti.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non esistono specifici trattamenti in caso di sovradosaggio.
In caso di sovradosaggio accidentale, effettuare trattamenti sintomatici ed istituire le necessarie misure terapeutiche di supporto.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

PRIMESIN, un agente ipocolesterolemizzante idrofilico di completa sintesi chimica, � un inibitore competitivo dell�enzima idrossimetil-glutaril-coenzimaA (HMG-CoA) reduttasi, che trasforma l�HMG-CoA in mevalonato, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo. PRIMESIN in aggiunta alla dieta riduce i livelli di colesterolo totale (TC), di colesterolo LDL (LDL-C), di apolipoproteine B (apo B) e di trigliceridi (TG) ed aumenta i livelli di colesterolo HDL (HDL-C). PRIMESIN esercita il suo principale effetto a livello epatico ed � principalmente una miscela racema di 2 eritro-enantiomeri dei quali uno � responsabile dell�azione farmacologica.
L�inibizione della biosintesi del colesterolo riduce i livelli di colesterolo negli epatociti, il che stimola un aumento della sintesi dei recettori per le LDL con un conseguente incremento della captazione delle LDL stesse.
Il risultato finale di questi meccanismi � la riduzione dei livelli plasmatici di colesterolo. Diversi studi clinici hanno dimostrato che elevati livelli di colesterolo totale (TC), di colesterolo- LDL (LDL-C) e di apolipoproteina B (un complesso di trasporto di membrana per l�LDL-C) promuovono i processi di aterosclerosi umana.
Similmente, ridotti livelli di colesterolo trasportato dalle lipoproteine ad alta densit� (HDL-C) e del suo complesso di trasporto, apolipoproteina A, sono associati con lo sviluppo dell�aterosclerosi. Studi epidemiologici hanno stabilito che la morbilit� e la mortalit� cardiovascolare variano in modo direttamente proporzionale con i livelli di TC e LDL-C ed in modo inversamente proporzionale con i livelli di HDL-C. In studi multicentrici � stato dimostrato che gli interventi di tipo farmacologico e/o non farmacologico che siano in grado contemporaneamente di ridurre i livelli di LDL-C e di aumentare l�HDL-C, riducono l�incidenza di eventi cardiovascolari (infarto miocardico sia fatale che non fatale). Nei pazienti con ipercolesterolemia, il trattamento con PRIMESIN riduce TC, LDL-C, l�apolipoproteina B e, in misura minore anche i trigliceridi.
Inoltre PRIMESIN aumenta moderatamente HDL-C, con il risultato di abbassare in modo consistente i rapporti LDL/HDL e TC/HDL, ritenuti gli indici pi� fedeli di rischio cardiovascolare.
In due studi a lungo termine, a differenza di quanto noto per altre statine, il trattamento con PRIMESIN si � associato ad una riduzione significativa dei livelli di Lp(a), noto importante fattore di rischio cardiovascolare.
In un modello animale di aterosclerosi accelerata, PRIMESIN ha esercitato una inibizione particolarmente marcata della proliferazione miointimale, che viene considerata la prima tappa del processo che porta alla formazione della placca aterosclerotica, con un meccanismo che sembra in parte indipendente dagli effetti sui lipidi plasmatici.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento La fluvastatina � assorbita rapidamente e completamente (98%) dopo somministrazione orale a volontari a digiuno.
Dopo somministrazione orale di PRIMESIN 80 mg compresse a Rilascio Prolungato, la velocit� di assorbimento della fluvastatina � del 60% circa inferiore in confronto alle capsule, mentre il tempo di residenza medio della fluvastatina � aumentato di circa 4 ore.
La velocit� di assorbimento � ridotta in caso di assunzione a stomaco pieno. Distribuzione La fluvastatina esercita il suo principale effetto a livello del fegato che � anche il principale organo per il suo metabolismo. La biodisponibilit� assoluta, valutata con le concentrazioni ematiche sistemiche, � del 24%. Il volume apparente di distribuzione � di 330 litri. Pi� del 98% del farmaco in circolo � legato alle proteine plasmatiche e questo legame non � influenzato n� dalle concentrazioni di fluvastatina, n� da quelle di warfarin, acido salicilico e glibenclamide. Metabolismo La fluvastatina � metabolizzata prevalentemente nel fegato.
I principali componenti circolanti nel sangue sono la fluvastatina ed il suo metabolita acido N-desisopropil-propionico, farmacologicamente inattivo.
I metaboliti idrossilati presentano attivit� farmacologica, ma non sono presenti nel circolo sistemico.
Il ciclo metabolico epatico della fluvastatina nell�uomo � stato chiarito completamente.
Le vie di biotrasformazione della fluvastatina sono multiple e coinvolgono differenti citocromi P450 (CYP450); pertanto, il metabolismo della fluvastatina � relativamente insensibile all�inibizione del CYP450, una delle principali cause di interazioni indesiderate tra farmaci. Numerosi e particolareggiati studi in vitro hanno indagato il potenziale inibitorio della fluvastatina sugli isoenzimi comuni CYP.
La fluvastatina inibisce solo il metabolismo dei composti che sono metabolizzati dal CYP2C9.
Nonostante l�esistenza di una potenziale interazione competitiva tra la fluvastatina ed i substrati del CYP2C9, come diclofenac, fenitoina, tolbutamide e warfarin, i dati clinici indicano che questa interazione � improbabile. Eliminazione Dopo assunzione di 3H-fluvastatina in volontari sani, l�escrezione della radioattivit� � di circa il 6% nelle urine e del 93% nelle feci e la fluvastatina rappresenta meno del 2% della radioattivit� totale escreta.
La clearance plasmatica della fluvastatina (CL/f) nell�uomo � di 1,8 + 0,8 l/min. Le concentrazioni plasmatiche in condizioni di �steady state� non evidenziano fenomeni di accumulo di fluvastatina a seguito di assunzione di 80 mg al giorno. Dopo assunzione orale di 40 mg di PRIMESIN, l�emivita terminale di fluvastatina � di 2,3 + 0,9 ore. Non sono state osservate differenze significative dell�area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) quando la fluvastatina viene assunta con il pasto serale oppure 4 ore dopo. Categorie particolari di pazienti Nella popolazione generale le concentrazioni plasmatiche di fluvastatina non variano a seconda dell�et� n� del sesso. Tuttavia, nelle donne e nei pazienti anziani si � osservata una maggiore risposta al trattamento.
Poich� fluvastatina � eliminata principalmente per via biliare ed � soggetta ad un significativo metabolismo pre-sistemico, esiste la possibilit� di un accumulo di farmaco in pazienti con insufficienza epatica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

La sicurezza di fluvastatina � stata ampiamente studiata in ratto, coniglio, topo, cane, scimmia e criceto. Negli studi di tossicit� sono state rilevate diverse alterazioni comuni agli inibitori dell�enzima HMG-CoA reduttasi, quali iperplasia e ipercheratosi della parte non ghiandolare dello stomaco nel roditore, cataratta nel cane, miopatia nel roditore, lievi alterazioni epatiche nella maggior parte degli animali di laboratorio con iperplasia della mucosa della cistifellea in cane, scimmia e criceto, aumento del peso della tiroide nel ratto e degenerazione testicolare nel criceto.
Fluvastatina � priva degli effetti tossici vascolari e degenerativi a livello del Sistema Nervoso Centrale registrati nel cane con altri prodotti appartenenti alla stessa classe. E� stato effettuato uno studio di tossicit� ripetuta nel ratto a due anni di trattamento con dosi di 6 � 9 � 18 � 24 mg/kg/die (aumentate in modo scalare dopo un anno) per stabilire con certezza la dose massima tollerata.
Questi dosaggi portano a livelli plasmatici di fluvastatina pari a circa 9.13.26.35 volte quelli raggiunti nell�uomo con la dose orale di 40 mg.
Una bassa incidenza di papillomi squamosi e un carcinoma della parte non ghiandolare dello stomaco alla dose di 24 mg/kg/die � da considerarsi come un riflesso della prolungata iperplasia indotta dal contatto diretto con la fluvastatina piuttosto che un effetto sistemico genotossico del farmaco. Inoltre si � osservata un�aumentata incidenza di adenomi e di carcinomi delle cellule follicolari della tiroide nei ratti maschi trattati con 18 � 24 mg/kg/die.
Questo risultato � in linea con le alterazioni specie-specifiche osservate con altri inibitori dell�HMC-CoA reduttasi.
Diversamente da questi, invece, non si � notato con fluvastatina alcun aumento dell�incidenza di adenomi o carcinomi epatici. Lo studio di cancerogenesi condotto nel topo a dosi di 0,3 �15 � 30 mg/kg/die, ha messo in evidenza un aumento statisticamente significativo di papillomi delle cellule squamose della parte non ghiandolare dello stomaco, sia nei maschi che nelle femmine trattati con 30 mg/kg/die e nelle femmine trattate con 15 mg/kg/die.
Questi dosaggi portano a livelli plasmatici di fluvastatina pari a circa 0,2 � 10.
21 volte quelli che si raggiungono nell�uomo con una dose orale di 40 mg. Nei diversi studi di mutagenesi effettuati sia in vitro, con o senza attivazione metabolica, che in vivo nel ratto o nel topo, fluvastatina non � mai risultata mutagena. In uno studio nel ratto con dosi rispettivamente di 0,6 � 2 � 6 mg/kg/die nelle femmine e di 2 �10 � 20 mg/kg/die nei maschi, fluvastatina non ha dimostrato alcun effetto sulla fertilit� o sulla capacit� riproduttiva.
Studi di teratogenesi nel ratto e nel coniglio hanno rivelato una tossicit� sulle madri trattate con le dosi pi� alte, senza alcuna evidenza di un potenziale embriotossico o teratogeno.
Il trattamento con 12 o 24 mg/kg/die nel ratto, durante il terzo trimestre di gravidanza, ha portato alla morte delle madri nei giorni precedenti o successivi al parto.
Inoltre si � evidenziata letalit� fetale e neonatale.
La dose di 2 mg/kg/die non ha mostrato alcun effetto sulle madri o sui feti. Un secondo studio con dosi di 2 � 6 � 12 e 24 mg/kg/die ha confermato i risultati del primo.
Uno studio di tossicit� peri e post-natale modificato � stato condotto con dosi di 12 e 24 mg/kg/die con o senza la presenza nella dieta di un supplemento di acido mevalonico, un derivato d HMG-CoA essenziale per la biosintesi del colesterolo.
La somministrazione contemporanea di acido mevalonico ha evitato completamente la mortalit� materna e neonatale.
Pertanto la letalit� materna e neonatale osservata con fluvastatina riflette un suo eccessivo effetto farmacodinamico durante la gravidanza.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

PRIMESIN 20 e 40 mg: Magnesio stearato, sodio bicarbonato, talco, cellulosa microcristallina polvere fine, cellulosa microcristallina polvere granulare, amido di mais modificato, calcio carbonato, titanio diossido, ferro ossido rosso, ferro ossido giallo, gelatina. PRIMESIN 80 mg compresse a rilascio prolungato: cellulosa microcristallina, ipromellosa, idrossipropilcellulosa, potassio bicarbonato, povidone, magnesio stearato, ferro ossido giallo, titanio diossido, macrogol 8000.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Nessuna nota a tutt�oggi.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

PRIMESIN 20 e 40 mg: 3 anni PRIMESIN 80 mg compresse a rilascio prolungato: 2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperature non superiori ai 25�C. Conservare le capsule e le compresse nel blister fino al momento dell�uso.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

PRIMESIN 20 mg: 28 capsule da 20 mg in blister di alluminio/alluminio. PRIMESIN 40 mg: 14 capsule da 40 mg in blister di alluminio/alluminio.
PRIMESIN 40 mg: 28 capsule da 40 mg in blister di alluminio/alluminio. PRIMESIN 80 mg: 28 compresse Rilascio Prolungato da 80 mg in blister di alluminio/alluminio.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Schwarz Pharma S.p.A.
� Via Gadames, snc � 20151 Milano

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

PRIMESIN 20 mg: 28 capsule da 20 mg A.I.C.
n.
029416031 PRIMESIN 40 mg: 14 capsule da 40 mg A.I.C.
n.
029416043 PRIMESIN 40 mg: 28 capsule da 40 mg A.I.C. n.
029416056 PRIMESIN 80 mg: 28 compresse a Rilascio Prolungato da 80 mg A.I.C.
n.
029416068

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

Indice] -----

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

28 capsule da 20 mg e 14 capsule da 40 mg autorizzazione: 10.4.1995; rinnovo: 4.5.2000 28 capsule da 40mg : 30.10.2000 28 compresse a rilascio prolungato da 80 mg: autorizzazione: 9.7.2001

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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