PROGRAF
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

PROGRAF capsule rigide�

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Prograf 0,5 mg capsule rigide: Una capsula contiene: principio attivo: tacrolimus 0,5 mgPrograf 1 mg capsule rigide: Una capsula contiene: principio attivo: tacrolimus 1 mgPrograf 5 mg capsule rigide: Una capsula contiene: principio attivo: tacrolimus 5 mgPer l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.�

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Capsule rigide.Prograf 0,5 mg capsule rigide.Capsule, rigide (di colore giallo chiaro).Le Capsule Rigide di Prograf 0,5 mg sono capsule di gelatina dura di colore giallo chiaro con impresso in rosso ''0,5 mg'' sulla parte superiore della capsula e "[f] 607" sul corpo della stessa, contenenti polvere bianca.Prograf 1 mg capsule rigide.Capsule, rigide (di colore bianco opaco).Le Capsule Rigide di Prograf 1 mg sono capsule di gelatina dura di colore bianco opaco con impresso in rosso ''1 mg'' sulla parte superiore della capsula e "[f] 617" sul corpo della stessa, contenenti polvere bianca.Prograf 5 mg capsule rigide.Capsule, rigide (di colore rosso grigiastro opaco).Le Capsule Rigide di Prograf 5 mg sono capsule di gelatina dura di colore rosso grigiastro opaco con impresso in bianco ''5 mg'' sulla parte superiore della capsula e "[f] 657" sul corpo della stessa, contenenti polvere bianca.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Profilassi del rigetto del trapianto nei pazienti riceventi trapianto allogenico di fegato, rene o cuore.Trattamento del rigetto resistente al trattamento con altri prodotti medicinali immunosoppressivi.�

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La terapia con Prograf richiede un attento monitoraggio da parte di personale adeguatamente qualificato ed attrezzato.
La prescrizione del prodotto medicinale cos� come le modifiche della terapia immunosoppressiva in corso devono essere effettuate soltanto da medici con provata esperienza nella gestione della terapia immunosoppressiva e del paziente trapiantato.Considerazioni generali: Il dosaggio iniziale raccomandato, presentato qui di seguito, deve servire soltanto come indicazione generale.
Il dosaggio di Prograf deve essere sempre individualmente adattato in base ai segni clinici di rigetto e alla tollerabilit� del singolo paziente, con l�ausilio del monitoraggio del livello ematico (vedere di seguito per le concentrazioni ematiche di valle raccomandate).
Se sono evidenti segni clinici di rigetto deve essere presa in considerazione una variazione del regime di immunosoppressione.Prograf pu� essere somministrato per via endovenosa o per via orale.
Generalmente � possibile iniziare con la somministrazione orale; se necessario somministrando il contenuto della capsula sospeso in acqua mediante sonda nasogastrica.Nella fase iniziale del periodo postoperatorio Prograf viene normalmente somministrato in associazione ad altri farmaci immunosoppressivi.
La dose di Prograf pu� variare in base al regime immunosoppressivo prescelto.Modo di somministrazione: Si consiglia di dividere la dose orale giornaliera totale in due somministrazioni separate (ad es., mattino e sera).
Le capsule devono essere assunte immediatamente dopo la rimozione dal blister.
Le capsule devono essere assunte con un liquido (preferibilmente acqua).Per un assorbimento ottimale, generalmente le capsule devono essere assunte a stomaco vuoto o almeno 1 ora prima oppure 2�3 ore dopo i pasti.
(vedere paragrafo 5.2).Durata della terapia: Per prevenire ed impedire il rigetto dell�organo trapiantato, occorre mantenere lo stato di immunosoppressione; di conseguenza, non � possibile stabilire un limite per la durata della terapia orale.Dosaggi raccomandati � Trapianto di Fegato: Profilassi del rigetto del trapianto - pazienti adulti:La terapia per via orale con Prograf deve cominciare con 0,10���0,20�mg/kg/die somministrati in due dosi separate (ad es., mattina e sera).
La somministrazione deve cominciare circa 12 ore dopo il termine dell�intervento chirurgico.Se le condizioni cliniche del paziente non permettono la somministrazione orale, iniziare la terapia mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con un dosaggio pari a 0,01 -0,05 mg/kg/die.Profilassi del rigetto del trapianto - pazienti pediatrici:Deve essere somministrata una dose orale pari a 0,30�mg/kg/die in due dosi separate (ad es., mattina e sera).
Se le condizioni cliniche del paziente non permettono la somministrazione orale, iniziare la terapia mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con un dosaggio pari a 0,05 mg/kg/die.Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto - pazienti adulti e pediatrici: Le dosi di Prograf vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto.
E� possibile in alcuni casi sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla monoterapia con Prograf.
I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessit� di ulteriori aggiustamenti posologici.Terapia antirigetto � pazienti adulti e pediatrici:Per controllare eventuali episodi di rigetto, sono stati utilizzati l�aumento del dosaggio di Prograf, l�associazione di terapie supplementari a base di corticosteroidi e l�introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi monoclonali/policlonali.
La comparsa di segni di tossicit� (ad esempio eventi avversi rilevanti - vedere paragrafo 4.8) potrebbe rendere necessaria la diminuzione della dose di Prograf.Per la conversione a Prograf, la terapia deve cominciare con una dose orale iniziale consigliata per l�immunosoppressione orale primaria.Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a Prograf, vedere paragrafo �Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti� al termine del presente paragrafo.Dosaggi raccomandati � Trapianto di Rene: Profilassi del rigetto del trapianto - pazienti adulti:La terapia per via orale con Prograf deve cominciare con 0,20���0,30�mg/kg/die somministrati in due dosi separate (ad es., mattina e sera).
La somministrazione deve cominciare entro le 24 ore dal termine dell�intervento chirurgico.Se le condizioni cliniche del paziente non permettono la somministrazione orale, iniziare la terapia mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con un dosaggio pari a 0,05-0,10 mg/kg/die.Profilassi del rigetto del trapianto - pazienti pediatrici:Deve essere somministrata una dose orale iniziale pari a 0,30�mg/kg/die in due dosi separate (ad es., mattina e sera).
Se le condizioni cliniche del paziente non permettono la somministrazione orale, iniziare la terapia mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con un dosaggio pari a 0,075-0,100 mg/kg/die.Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto - pazienti adulti e pediatrici: Le dosi di Prograf vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto.
E� possibile in alcuni casi, sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla duplice terapia a base di Prograf.
I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessit� di ulteriori aggiustamenti posologici.Terapia antirigetto � pazienti adulti e pediatrici:Per controllare eventuali episodi di rigetto, sono stati utilizzati l�aumento del dosaggio di Prograf, l�associazione di terapie supplementari a base di corticosteroidi e l�introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi monoclonali/policlonali.
La comparsa di segni di tossicit� (ad esempio eventi avversi rilevanti - vedere paragrafo 4.8) potrebbe rendere necessaria la diminuzione della dose di Prograf.Per la conversione a Prograf, la terapia deve cominciare con una dose orale iniziale consigliata per l�immunosoppressione primaria.Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a Prograf, vedere paragrafo �Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti� al termine del presente paragrafo.Dosaggi raccomandati � Trapianto di cuore: Profilassi del rigetto del trapianto - pazienti adulti:Prograf pu� essere usato in concomitanza con un�induzione con un anticorpo (che permette l�introduzione ritardata della terapia con Prograf) o in alternativa in pazienti clinicamente stabili senza induzione con un anticorpo.Dopo l�induzione con l�anticorpo, la terapia per via orale con Prograf deve cominciare con 0,075�mg/kg/die somministrati in due dosi separate (ad es., mattina e sera).
La somministrazione deve cominciare entro 5 giorni dal termine dell�intervento chirurgico appena le condizioni cliniche del paziente si sono stabilizzate.
Se le condizioni cliniche del paziente non permettono la somministrazione orale, iniziare la terapia mediante infusione endovenosa continua per 24 ore con un dosaggio pari a 0,01-0,02 mg/kg/die.Alcuni dati di letteratura menzionano quale strategia alternativa l�inizio della terapia orale con tacrolimus entro 12 ore dall�intervento chirurgico.Tale approccio terapeutico � riservato a pazienti che non hanno disfunzione d�organo (ad esempio insufficienza renale).
In questo caso, una dose orale iniziale di tacrolimus da 2 a 4 mg per giorno � stata utilizzata in combinazione con micofenolato mofetile e corticosteroidi o in combinazione con sirolimus e corticosteroidi.Profilassi del rigetto del trapianto - pazienti pediatrici:Prograf � stato utilizzato con o senza induzione con anticorpo nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di cuore.
In pazienti senza induzione con anticorpo, se la terapia con Prograf viene iniziata per via endovenosa, la dose iniziale consigliata � di 0,03���0,05�mg/kg/die per infusione endovenosa continua per 24 ore con l�obiettivo di raggiungere livelli ematici di tacrolimus pari a 15�-�25�ng/ml.
I pazienti devono poi essere trasferiti alla terapia orale appena le condizioni cliniche lo permettono.
La prima dose di terapia orale deve essere di 0,30�mg/kg/die, cominciando 8���12 ore dopo la sospensione della terapia per via endovenosa.In seguito all�induzione con anticorpo, se la terapia con Prograf viene iniziata per via orale, la dose iniziale consigliata deve essere di 0,10���0,30�mg/kg/die somministrati in due dosi separate (ad es., mattina e sera).Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto pazienti adulti e pediatrici: Le dosi di Prograf vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto.
I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessit� di ulteriori aggiustamenti del dosaggio.Terapia antirigetto � pazienti adulti e pediatrici: Per controllare eventuali episodi di rigetto, sono stati utilizzati l�aumento del dosaggio di Prograf , l�associazione di terapie supplementari a base di corticosteroidi e l�introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi monoclonali/policlonali.Nei pazienti adulti trasferiti alla terapia con Prograf, una dose orale iniziale di 0,15�mg/kg/die deve essere somministrata in due dosi separate (ad es., mattina e sera).Nei pazienti pediatrici trasferiti alla terapia con Prograf , una dose orale iniziale di 0,20-0,30�mg/kg/die deve essere somministrata in due dosi separate (ad es., mattina e sera).Per informazioni sul trasferimento da ciclosporina a Prograf, vedere paragrafo �Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti� al termine del presente paragrafo.Dosaggi raccomandati � Terapia antirigetto, altri allotrapianti:I dosaggi raccomandati per il trapianto di polmone, di pancreas e di intestino si basano su una esperienza clinica prospettica limitata.
In pazienti sottoposti a trapianto di polmone Prograf � stato utilizzato a un dosaggio iniziale pari a 0,10���0,15�mg/kg/die, in pazienti sottoposti a trapianto di pancreas Prograf � stato utilizzato a un dosaggio iniziale pari a 0,2�mg/kg/die e in pazienti sottoposti a trapianto di intestino Prograf � stato utilizzato a un dosaggio iniziale pari a 0,3�mg/kg/die.Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti:Pazienti con compromissione epatica:Per mantenere i livelli ematici di valle di tacrolimus nei limiti raccomandati, nei pazienti con grave compromissione epatica pu� rendersi necessaria una riduzione della dose.Pazienti con compromissione renale:Poich� la farmacocinetica di tacrolimus non � influenzata dalla funzionalit� renale, non � necessario un aggiustamento posologico.
Tuttavia, a causa del potenziale nefrotossico di tacrolimus si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalit� renale (incluse valutazioni periodiche della creatinina sierica, il calcolo della clearance della creatinina e il controllo della diuresi).Pazienti pediatrici:In generale, i pazienti pediatrici richiedono dosi 1��-�2�volte superiori a quelle degli adulti per raggiungere livelli ematici paragonabili.
Pazienti anziani:Attualmente i dati disponibili non suggeriscono la necessit� di aggiustamenti posologici nei pazienti anziani.
Trasferimento da ciclosporina:Occorre prestare particolare attenzione prima di trasferire i pazienti in terapia con ciclosporina alla terapia con Prograf (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
La terapia a base di Prograf deve essere iniziata soltanto dopo aver preso in considerazione le concentrazioni ematiche di ciclosporina e le condizioni cliniche del paziente.
In presenza di elevati livelli ematici di ciclosporina, la somministrazione di Prograf deve essere ritardata.
In pratica, la terapia a base di Prograf deve essere iniziata 12�-�24 ore dopo la sospensione di ciclosporina.
Il controllo dei livelli ematici di ciclosporina deve proseguire anche dopo il trasferimento alla nuova terapia dal momento che la clearance della ciclosporina pu� esserne influenzata.Concentrazioni ematiche di valle raccomandate: La dose deve essere principalmente basata sulla valutazione clinica del rigetto e sulla tollerabilit� di ogni singolo paziente.Sono disponibili vari test immunologici per determinare i livelli di tacrolimus nel sangue intero, compreso un saggio immunoenzimatico semi-automatico microparticellare (MEIA), quale aiuto per ottimizzare il dosaggio.
Il confronto dei livelli ematici del singolo paziente con quelli pubblicati in letteratura deve essere fatto con attenzione e conoscenza del metodo impiegato.
Attualmente, nella pratica clinica, i livelli ematici di tacrolimus sono determinati con immunodosaggio su sangue intero.I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere monitorati nel periodo post-trapianto.
Quando Prograf viene somministrato per via orale, i livelli ematici di valle devono essere valutati dopo 12 ore circa dall�ultima somministrazione, appena prima della somministrazione successiva.
La frequenza del monitoraggio dei livelli ematici si deve basare sulle esigenze cliniche.
Poich� Prograf � un prodotto medicinale a bassa clearance, possono essere necessari alcuni giorni prima che gli aggiustamenti della dose siano evidenti nei livelli ematici.
I livelli ematici di valle devono essere controllati, nel primo periodo, circa due volte la settimana, poi periodicamente, durante la terapia di mantenimento.
I livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere monitorati anche dopo ogni aggiustamento posologico, dopo eventuali variazioni del regime immunosoppressivo o dopo la contemporanea somministrazione di sostanze che possano alterare le concentrazioni ematiche di tacrolimus (vedere paragrafo 4.5).L�analisi degli studi clinici suggerisce che la maggior parte dei pazienti pu� essere trattata con successo quando le concentrazioni ematiche di valle di tacrolimus vengono mantenute sotto i 20�ng/ml.� necessario considerare le condizioni cliniche del paziente quando si interpretano le concentrazioni ematiche.Nella pratica clinica, nell�immediato post trapianto, i livelli ematici di valle sono generalmente compresi nell�intervallo tra i 5�-�20�ng/ml nei pazienti trapiantati di fegato, e nell�intervallo tra i 10�-�20�ng/ml nei pazienti trapiantati di rene e di cuore.
Successivamente, durante la terapia di mantenimento, le concentrazioni ematiche sono state generalmente comprese nell�intervallo tra i 5�-�15�ng/ml nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato, rene e cuore.�

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� a tacrolimus o ad altri macrolidi.Ipersensibilit� ad uno qualsiasi degli eccipienti.�

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Durante il periodo iniziale post trapianto � richiesto il monitoraggio routinario dei seguenti parametri: pressione arteriosa, ECG, controllo neurologico ed oculistico, glicemia (a digiuno), elettroliti (in particolare potassio), test di funzionalit� epatica e renale, parametri ematologici, parametri della coagulazione e determinazioni delle proteine plasmatiche.
Se si osservano variazioni clinicamente significative devono essere prese in considerazione opportune modifiche al regime immunosoppressivo.L�assunzione di preparazioni di origine vegetale che contengano l�erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) o altre preparazioni di origine vegetale devono essere evitate durante la terapia con Prograf a causa del fatto che possono provocare la diminuzione della concentrazione di tacrolimus nel sangue e possono ridurre l�efficacia di tacrolimus (vedere paragrafo 4.5).Dal momento che i livelli ematici di tacrolimus possono variare in maniera significativa durante episodi di diarrea, si consiglia un monitoraggio supplementare delle concentrazioni di tacrolimus durante tali episodi.La somministrazione di ciclosporina e tacrolimus in associazione deve essere evitata ed � necessario porre particolare attenzione quando tacrolimus viene somministrato a pazienti precedentemente in terapia con ciclosporina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5)In rari casi, sono state osservate ipertrofia ventricolare o ipertrofia del setto, riportate come cardiomiopatie.
Nella maggior parte dei casi esse si sono dimostrate reversibili, dato che si sono manifestate principalmente in soggetti pediatrici in presenza di livelli ematici di valle di tacrolimus molto pi� alti dei livelli massimi consigliati.
Altri fattori ritenuti in grado di aumentare il rischio di queste condizioni cliniche includevano malattie cardiache preesistenti, uso di corticosteroidi, ipertensione, disfunzione renale o epatica, infezioni, sovraccarico volemico ed edema.
Analogalmente i pazienti ad alto rischio, particolarmente i soggetti in et� pediatrica e i soggetti altamente immunosoppressi, devono essere controllati con esami strumentali quali ecocardiografia o ECG prima e dopo il trapianto (ad esempio inizialmente dopo tre mesi e poi dopo 9-12 mesi).
In caso di alterazioni, si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio di Prograf, oppure il trasferimento al trattamento con un altro farmaco immunosoppressivo.
Tacrolimus pu� causare il prolungamento dell�intervallo QT ma attualmente non ci sono prove sostanziali che possa causare Torsades des pointes.
Si raccomanda di usare cautela nell�utilizzo del farmaco in pazienti con diagnosi o con sospetto di Sindrome Congenita del Prolungamento dell�Intervallo QT.E� stata riportata, in alcuni pazienti trattati con Prograf, la comparsa di malattie linfoproliferative associate ad infezione da EBV.
I pazienti trasferiti al trattamento con Prograf non devono ricevere un concomitante trattamento antilinfocitario.
E' stato osservato che bambini molto piccoli (< 2 anni), EBV-VCA negativi, presentano un rischio maggiore di comparsa di malattie linfoproliferative.
Pertanto, in questo gruppo di pazienti, prima di iniziare il trattamento con Prograf, occorre indagare il quadro sierologico relativo all'EBV-VCA.
Durante il trattamento si raccomanda un accurato controllo infettivologico con EBV-PCR.
EBV-PCR positive possono persistere per mesi e non sono quindi di per s� indicative di malattie linfoproliferative o di linfoma.Come con altri farmaci immunosoppressivi, che hanno in s� il rischio di poter causare variazioni maligne a livello della pelle, l�esposizione al sole e ai raggi UV deve essere limitata indossando vestiti che proteggono e utilizzando uno schermo solare con un fattore ad alta protezione.Come nel caso di altri potenti farmaci immunosoppressivi, non � noto il rischio di un tumore di derivazione secondaria (vedere paragrafo 4.8).Le capsule contengono lattosio quindi non sono adatte per i soggetti con deficit di lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio.�

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Interazioni metaboliche:Tacrolimus disponibile per via sistemica � metabolizzato dal sistema microsomiale epatico del CYP3A4.
Inoltre, esistono prove di un metabolismo gastrointestinale da parte di CYP3A4 nella parete intestinale.
L�uso concomitante di prodotti medicinali o di prodotti di origine vegetale notoriamente in grado di provocare una inibizione o una induzione di CYP3A4 pu� influire sul metabolismo di tacrolimus e quindi aumentarne o diminuirne il livello ematico.
Si consiglia quindi di monitorare i livelli di ematici di tacrolimus quando sostanze in grado di alterare il metabolismo di CYP3A vengano utilizzate simultaneamente e di aggiustare la dose di tacrolimus in maniera appropriata per mantenere una costante esposizione a tacrolimus (vedere il paragrafo 4.2 e 4.4).Inibitori del metabolismo:In clinica le seguenti sostanze hanno dimostrato di incrementare i livelli ematici di tacrolimus:sono state osservate forti interazioni con farmaci antifungini quali ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo e voriconazolo, l�antibiotico macrolide eritromicina o gli inibitori della proteasi HIV (ad es.
ritonavir).
L�uso concomitante di tali sostanze pu� richiedere, nella quasi totalit� dei pazienti, la diminuzione della dose di tacrolimus.Interazioni pi� deboli sono state riscontrate con clotrimazolo, claritromicina, iosamicina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamil, danazolo, etinilestradiolo, omeprazolo e nefazodone.In vitro le seguenti sostanze hanno dimostrato di essere potenziali inibitori del metabolismo di tacrolimus: bromocriptina, cortisone, dapsone, ergotamina, gestodene, lidocaina, mefenitoina, miconazolo, midazolam, nivaldipina, noretindrone, chinidina, tamoxifene, (triacetil)oleandomicina.� stato riportato che l�assunzione di succo di pompelmo provoca un aumento del livello ematico di tacrolimus, e deve quindi essere evitata.Induttori del metabolismo:In clinica le seguenti sostanze hanno dimostrato di diminuire i livelli ematici di tacrolimus:sono state rilevate forti interazioni con rifampicina, fenitoina o con l�erba di S.Giovanni (Hypericum perforatum) che possono richiedere, nella quasi totalit� dei pazienti, dosaggi superiori di tacrolimus.Interazioni clinicamente rilevanti sono state riportate anche con fenobarbital.
I corticosteroidi alle dosi di mantenimento hanno dimostrato di ridurre i livelli ematici di tacrolimus.Alte dosi di prednisolone o di metilprednisolone, somministrate per il trattamento del rigetto acuto, hanno il potenziale di aumentare o diminuire i livelli di tacrolimus nel sangue.Carbamazepina, metamizolo e isoniazide possono diminuire le concentrazioni di tacrolimus.Effetti di tacrolimus sul metabolismo di altri prodotti medicinali:Tacrolimus � noto quale inibitore di CYP3A4; quindi l�uso concomitante di tacrolimus con medicinali noti per essere metabolizzati da CYP3A4 pu� interferire con il metabolismo di tali medicinali.L'emivita di ciclosporina aumenta in caso di contemporanea somministrazione di tacrolimus.
Inoltre, si possono verificare effetti nefrotossici sinergici/additivi.
Per questo motivo la somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus non � consigliata e si raccomanda attenzione quando tacrolimus viene somministrato in pazienti precedentemente in trattamento con ciclosporina (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).� stato dimostrato che tacrolimus incrementa il livello ematico di fenitoina.Poich� tacrolimus potrebbe ridurre la clearance dei contraccettivi a base di steroidi portando ad una aumentata esposizione ormonale, occorre prestare particolare attenzione al momento di decidere le misure anticoncezionali.Dati limitati sono disponibili riguardo le interazioni di tacrolimus con le statine.
I dati a disposizione suggeriscono che la farmacocinetica delle statine � in gran parte immutata dalla co-somministrazione di tacrolimus.Dati derivati dagli studi nell�animale hanno mostrato che tacrolimus potrebbe potenzialmente diminuire la clearance e aumentare l�emivita di pentobarbital e di antipirina.Altre interazioni che possono avere condotto a effetti clinicamente negativi:L'uso contemporaneo di tacrolimus con medicinali noti per i loro effetti nefrotossici o neurotossici pu� aumentare questi effetti (ad esempio aminoglucosidi, inibitori della girasi, vancomicina, cotrimossazolo, anti-infiammatori non steroidei, ganciclovir o aciclovir).Un�accresciuta nefrotossicit� � stata osservata durante la somministrazione di amfotericina B e ibuprofene in co-somministrazione con tacrolimus.Poich� il trattamento con tacrolimus pu� essere associato con la comparsa di iperkaliemia o con l�aumento di iperkaliemia pre-esistente, occorre evitare l�assunzione di potassio a dosi elevate oppure l�assunzione di diuretici potassio-risparmiatori (amiloride, triamterene, spironolattone).Gli immunosoppressivi possono avere effetto sulla risposta alle vaccinazioni e la vaccinazione stessa effettuata durante il trattamento con tacrolimus pu� risultare meno efficace.
Deve essere evitato l'impiego di vaccini vivi attenuati.Considerazioni sul legame con le proteine:Tacrolimus � ampiamente legato alle proteine plasmatiche.
Devono essere considerate le possibili interazioni con altri prodotti medicinali noti per la grande affinit� con le proteine plasmatiche (per esempio anti-infiammatori non steroidei, anticoagulanti orali oppure antidiabetici orali).�

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

I dati nell'uomo hanno dimostrato che tacrolimus � in grado di attraversare la placenta.
I limitati dati disponibili in pazienti sottoposte a trapianto d�organo dimostrano che non c�� evidenza di un aumentato rischio di effetti avversi sul decorso e sull�esito della gravidanza durante il trattamento con tacrolimus in confronto ad altri medicinali immunosoppressivi.
Non sono disponibili, ad oggi, ulteriori dati epidemiologici di rilievo.
A causa della necessit� di trattamento, tacrolimus pu� essere preso in considerazione nelle donne in gravidanza quando non esiste nessuna alternativa pi� sicura e quando i benefici percepiti giustifichino il rischio potenziale per il feto.
In caso di esposizione in utero, � consigliato il monitoraggio del neonato per controllare i potenziali effetti avversi di tacrolimus (in particolare effetti renali).
Esiste un rischio di parto prematuro (<37 settimana) come anche di iperkaliemia nel neonato, la quale comunque si normalizza spontaneamente.Nei ratti e nei conigli tacrolimus ha causato tossicit� embrionale a dosi che hanno dimostrato tossicit� materna (vedere paragrafo 5.3).
Nei ratti, tacrolimus ha prodotto modificazioni della fertilit� maschile (vedere paragrafo 5.3).Allattamento:I dati sull�uomo indicano che tacrolimus viene escreto nel latte materno.
Poich� non si possono escludere effetti negativi sul neonato, le madri in terapia con Prograf non devono allattare.�

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Tacrolimus pu� causare disturbi visivi e neurologici.
Questi disturbi possono accentuarsi nel caso di concomitante uso di Prograf e di alcolici.�

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Il profilo delle reazioni avverse associate con l�impiego di immunosoppressori � spesso difficile da definire a causa della patologia di base e dell�uso contemporaneo di molti altri farmaci.Molte delle reazioni avverse di seguito riportate sono reversibili e/o rispondono ad una riduzione della dose.
La somministrazione orale sembra associata ad una minore incidenza di reazioni avverse rispetto all'impiego per via endovenosa.
Le reazioni avverse di seguito riportate sono indicate in ordine di frequenza decrescente di comparsa: molto comune (>�1/10), comune (>�1/100,<�1/10), non comune (>�1/1.000, <�1/100); raro (>�1/10.000, <�1/1.000); molto raro (<�1/10.000, comprese segnalazioni isolate).Infezioni e infestazioni:Come nel caso di altri potenti farmaci immunosoppressivi, la predisposizione ad infezioni (virali, batteriche, fungine, da protozoi) � maggiore in pazienti in trattamento con tacrolimus.
Il decorso di malattie infettive preesistenti pu� risultare aggravato.
Le infezioni possono verificarsi sia in forma generalizzata, sia in forma localizzata.
Neoplasie benigne, maligne e non specificate:I pazienti trattati con terapie immunosoppressive sono a maggior rischio di comparsa di neoplasie maligne.
In associazione al trattamento con tacrolimus, sono stati segnalati tumori benigni e maligni, compresi disordini linfoproliferativi associati a infezioni da EBV e tumori cutanei.Alterazioni del sangue e del sistema linfatico:comune: anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosi, anomalie nell�ematocrito.non comune: coagulopatie, anomalie nelle prove di coagulazione e sanguinamento, pancitopenia, neutropenia.raro: porpora trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia.Alterazioni del sistema immunitario: In pazienti in terapia con tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche ed anafilattoidi (vedere paragrafo 4.4).Alterazioni del sistema endocrino:Raro: irsutismo.Alterazioni del metabolismo e della nutrizione:molto comune: iperglicemia, diabete mellito, iperkaliemia.comune: ipomagnesemia, ipofosfatemia, ipokaliemia, ipocalcemia, iponatriemia, sovraccarico di fluidi, iperuricemia, diminuzione dell�appetito, anoressia, acidosi metabolica, iperlipidemia, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, altre alterazioni degli elettroliti.non comune: disidratazione, ipoproteinemia, iperfosfatemia, ipoglicemia.Disturbi psichiatrici:molto comune: insonnia.comune: ansia, stato confusionale e disorientamento, depressione, umore depresso, alterazioni e turbe dell�umore, incubi, allucinazioni, disturbi mentali.non comune: disturbi psicotici.Alterazioni del sistema nervoso:molto comune: tremore, cefalea.comune: convulsioni, alterazioni della coscienza, parestesia e disestesia, neuropatie periferiche, vertigine, incapacit� di scrivere, disturbi del sistema nervoso.non comune: coma, emorragie nel sistema nervoso centrale e accidenti cerebrovascolari, paralisi e paresi, encefalopatia, alterazioni del linguaggio e dell�espressione, amnesie.raro: ipertono.molto raro: miastenia.Disturbi oculari:comune: visione sfocata, fotofobia, disturbi all�occhio.non comune: cataratta.raro: cecit�.Alterazioni dell�apparato uditivo e vestibolare:comune: tinnito.non comune: ipoacusia.raro: sordit� neurosensoriale.molto raro: compromissione dell�udito.Alterazioni cardiache:comune: ischemia dell�arteria coronaria, tachicardia.non comune: aritmie ventricolari e arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, cardiomiopatie, ipertrofia ventricolare, aritmie sopraventricolari, palpitazioni, esami ECG alterati, esami del ritmo e frequenza cardiaca alterati.raro: versamento pericardico.molto raro: ecocardiogramma alterato.Alterazioni del sistema vascolare:molto comune: ipertensione.comune: emorragia, eventi tromboembolici e ischemici, disturbi vascolari periferici, disturbi ipotensivi vascolari.non comune: infarto, trombosi venosa profonda dell�arto, shock.Alterazioni dell�apparato respiratorio, del torace e del mediastino:comune: dispnea, disturbi del parenchima polmonare, versamento pleurico, faringite, tosse, congestione nasale e infiammazione.non comune: insufficienza respiratoria, disturbi dell�apparato respiratorio, asma.raro: sindrome da dispnea acuta.Alterazioni dell�apparato gastrointestinale:molto comune: diarrea, nausea.comune: condizioni di infiammazione del tratto gastrointestinale, ulcerazione e perforazione del tratto gastrointestinale, emorragie gastrointestinali, stomatite e ulcera, ascite, vomito, dolori gastrointestinali e addominali, segni e sintomi di dispepsia, stipsi, flatulenza, distensione e gonfiore, feci molli, segni e sintomi gastrointestinali.non comune: ileo paralitico, peritonite, pancreatite acuta e cronica, aumento dell�amilasi nel sangue, reflusso gastroesofageo, compromissione dello svuotamento gastrico.raro: ileo subocclusivo, pseudocisti pancreatica.Alterazioni del sistema epatobiliare:comune: alterazioni della funzione epatica e degli enzimi epatici, colestasi e ittero, danno epatocellulare ed epatite, colangite.raro: trombosi dell�arteria epatica, malattia venoocclusiva epatica.molto raro: insufficienza epatica, stenosi del condotto biliare.Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo:comune: prurito, rash, alopecia, acne, sudorazione.non comune: dermatite, fotosensibilit�.raro: necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell).molto raro: sindrome di Stevens-Johnson.Alterazioni dell�apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo:comune: artralgia, crampi muscolari, dolore agli arti, dolore alla schiena.non comune: artropatie.Alterazioni renali e delle vie urinarie:molto comune: alterazione della funzionalit� renalecomune: insufficienza renale, insufficienza renale acuta, oliguria, necrosi tubulo-renale, nefropatia tossica, alterazioni urinarie, sintomi uretrali e vescicali.non comune: anuria, sindrome emolitica uremica.molto raro: nefropatia, cistite emorragica.Disordini del sistema riproduttivo e della mammella.:non comune: dismenorrea e sanguinamento uterino.Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione:comune: stati di astenia, disturbi febbrili, edema, dolore e sensazione di disagio, aumento della fosfatasi alcalina, aumento di peso, alterazione della percezione della temperatura corporea.non comune: compromissione della funzionalit� multi-organo, malattia simil influenzale, intolleranza alla temperatura, sensazione di oppressione toracica, sensazione di irrequietezza, sensazione di anormalit�, aumento della lattato deidrogenasi ematica, perdita di peso.raro: sete, lipotimia, costrizione toracica, diminuzione della mobilit�, ulcera.molto raro: aumento del tessuto adiposo.Lesioni, avvelenamento e complicazioni di procedure terapeutiche:comune: disfunzione da trapianto primario.�

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Esiste una limitata esperienza di sovradosaggio.
Sono stati riportati diversi casi di sovradosaggio accidentale con sintomatologia che includeva: tremori, cefalea, nausea e vomito, infezioni, orticaria, letargia, incremento dei livelli ematici di azoto ureico ed aumento delle concentrazioni sieriche di creatinina nonch� incremento dei livelli di alanin-aminotransferasi.Non � disponibile alcun antidoto specifico per Prograf.
In caso di sovradosaggio, si deve intervenire con misure generali di sostegno e con il trattamento sintomatico.A causa dell�alto peso molecolare, della scarsa solubilit� in acqua e dell�elevato legame alle proteine plasmatiche ed agli eritrociti, � prevedibile che tacrolimus non sia dializzabile.
In singoli pazienti con elevati livelli plasmatici, l�emofiltrazione o la diafiltrazione sono state efficaci nel ridurre la concentrazione ematica.
In caso di intossicazione conseguente a somministrazione orale, pu� essere di aiuto la lavanda gastrica e/o l�uso di adsorbenti (come carbone attivato), se assunti immediatamente dopo l�ingestione.�

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressore macrolide, codice ATC: L04A A05Meccanismo d�azione ed effetti farmacodinamici: A livello molecolare, gli effetti di tacrolimus appaiono mediati dal legame ad una proteina citoplasmatica (FKBP12) che � responsabile dell'accumulo intracellulare del farmaco.
Il complesso FKBP12-tacrolimus si lega specificamente e competitivamente alle calcioneurine provocandone l�inibizione; questo comporta una inibizione calcio dipendente del meccanismo di trasduzione del segnale alle cellule T.
In tal modo si impedisce la trascrizione di un gruppo discreto di geni per le linfochine.Tacrolimus � un agente immunosoppressivo molto potente la cui attivit� � stata dimostrata in vitro ed in vivo.In particolare, tacrolimus inibisce la produzione di linfociti citotossici che sono i principali responsabili del rigetto del trapianto.
Tacrolimus inibisce l'attivazione dei linfociti T e la proliferazione dei linfociti B dipendenti dai T-helper, come pure la produzione di linfochine quali interleuchina-2, interleuchina-3 e γ-interferone nonch� l'espressione del recettore dell'interleuchina-2.Risultati dai dati pubblicati in altri trapianti d�organo primari:Prograf � ormai considerato un trattamento consolidato quale prodotto medicinale immunosoppressivo primario in seguito a trapianto di pancreas, polmone e intestino.
In studi prospettici pubblicati tacrolimus � stato studiato quale immunosoppressivo primario in circa 175, 475 e 630 pazienti sottoposti rispettivamente a trapianto di polmone, di pancreas e di intestino.
Nel complesso, il profilo di tollerabilit� in questi studi pubblicati � apparso essere simile a quello riportato negli studi a numerosit� maggiore, dove tacrolimus � stato studiato quale trattamento immunosoppressivo primario nel trapianto di fegato, rene e cuore.
I risultati di efficacia degli studi a pi� alta numerosit� in ciascuna indicazione sono riassunti di seguito:Trapianto di polmone:L�analisi ad interim di un recente studio multicentrico ha valutato 110 pazienti assegnati con randomizzazione 1:1 a gruppi di trattamento con tacrolimus e con ciclosporina.
Tacrolimus � stato somministrato all�inizio per infusione endovenosa continua a un dosaggio compreso tra 0,01 e 0,03 mg/kg/die mentre la terapia orale di tacrolimus � stata somministrata a un dosaggio compreso tra i 0,05 e i 0,3 mg/kg/die.
Nel primo anno di trattamento dal trapianto � stata rilevata una incidenza inferiore di episodi di rigetto acuto nei pazienti trattati con tacrolimus rispetto a quelli trattati con ciclosporina (11,5% verso 22,6%) ed una pi� bassa incidenza di rigetto cronico, la sindrome da bronchiolite obliterante (2,86% verso 8,57%).
La sopravvivenza a 1 anno � risultata essere dell�80,8% nel gruppo tacrolimus e dell� 83% nel gruppo ciclosporina (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22).In un altro studio randomizzato sono stati trattati 66 pazienti con tacrolimus e 67 pazienti con ciclosporina.
Tacrolimus � stato somministrato all�inizio come infusione endovenosa continua a un dosaggio di 0,025�mg/kg/die mentre la terapia orale � stata somministrata a un dosaggio di 0,15�mg/kg/die con successivi aggiustamenti della dose verso livelli ematici di valle compresi tra 10 e 20 ng/ml.
La sopravvivenza a 1 anno � risultata pari all�83% nel gruppo tacrolimus e al 71% nel gruppo ciclosporina, quella a 2 anni rispettivamente del 76% e del 66%.
Gli episodi di rigetto acuto per 100 patient-days sono risultati numericamente meno nel gruppo tacrolimus (0,85 episodi) rispetto al gruppo ciclosporina (1,09 episodi).
La bronchiolite obliterante si � manifestata nel 21,7% dei pazienti trattati con tacrolimus rispetto al 38,0% di pazienti trattati con ciclosporina (p�=�0,025).
Un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con ciclosporina (n = 13) ha richiesto un cambio di terapia verso tacrolimus rispetto a quelli trattati con tacrolimus verso ciclosporina (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).In un ulteriore studio che ha coinvolto due centri, 26 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con tacrolimus mentre 24 pazienti al gruppo di trattamento con ciclosporina.
Tacrolimus � stato somministrato all�inizio come infusione endovenosa continua a un dosaggio pari a 0,05 mg/kg/die mentre la terapia orale � stata somministrata a un dosaggio tra 0,1�e 0,3 mg/kg/die con successivi aggiornamenti di dose verso livelli ematici di valle compresi tra 12 e 15�ng/ml.
La sopravvivenza a 1 anno � risultata pari a 73,1% nel gruppo trattato con tacrolimus contro il 79,2% nel gruppo trattato con ciclosporina.
La libert� dal rigetto acuto � risultata pi� alta nel gruppo tacrolimus a 6 mesi (57,7% contro 45,8%) e a 1 anno in seguito a trapianto di polmone (50% contro 33,3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511).I tre studi hanno dimostrato un tasso di sopravvivenza simile.
L�incidenza di rigetto acuto � risultata numericamente pi� bassa con tacrolimus in tutti e tre gli studi e uno degli studi ha evidenziato un�incidenza significativamente inferiore di sindrome da bronchiolite obliterante con tacrolimus.Trapianto di pancreas:Uno studio multicentrico ha coinvolto 205 pazienti sottoposti a trapianto simultaneo di rene e pancreas, assegnati con randomizzazione al gruppo di trattamento con tacrolimus (n=103) o con ciclosporina (n=102).
La dose iniziale di tacrolimus era pari a 0,2 mg/kg/die con aggiustamenti successivi del dosaggio verso livelli ematici di valle compresi tra 8 e 15 ng/ml entro il Giorno 5 e tra 5 e 10�ng/ml dopo il Mese 6.
La sopravvivenza del pancreas a 1 anno era significativamente maggiore con tacrolimus: 91,3% contro 74,5% con ciclosporina (p < 0,0005), mentre la sopravvivenza del trapianto di rene � risultata simile in entrambi i gruppi.
In totale 34 pazienti hanno cambiato terapia passando dal trattamento con ciclosporina a quello con tacrolimus, mentre solo 6 pazienti del gruppo tacrolimus hanno richiesto una terapia alternativa (Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221).Trapianto di intestino:Esperienze cliniche pubblicate, derivate da un unico centro, sull�uso di tacrolimus per il trattamento primario in seguito al trapianto di intestino hanno dimostrato che il tasso di sopravvivenza attuariale di 155 pazienti (65 solo intestino, 75 fegato e intestino, e 25 multiviscerale) sottoposti a terapia con tacrolimus e prednisone era del 75% a 1�anno, del 54% a 5 anni, e del 42% a 10 anni.
Nei primi anni di utilizzo del farmaco la dose iniziale di tacrolimus era pari a 0,3 mg/kg/die.
I risultati sono continuamente migliorati con l�aumentare dell�esperienza clinica nel corso degli ultimi 11 anni.
Una serie di innovazioni, quali le tecniche di rilevamento precoce delle infezioni da Epstein-Barr (EBV) e CMV, i fattori di crescita del midollo osseo, l�introduzione, in aggiunta, di daclizumab, antagonista dell�interleuchina 2, dosi iniziali pi� basse di tacrolimus con livelli di valle finali compresi tra i 10�e i�15 ng/ml, e pi� recentemente l�irradiazione del trapianto sono stati considerati fattori che hanno contribuito a migliorare i risultati in questa indicazione nel tempo.
(Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404).�

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento: Nell�uomo � stato dimostrato che tacrolimus pu� essere assorbito attraverso il tratto gastrointestinale.
In seguito a somministrazione orale di Prograf in capsule le concentrazioni massime (Cmax) di tacrolimus nel sangue si ottengono in circa 1� - 3�ore.
In alcuni pazienti tacrolimus sembra continuare ad essere assorbito per un periodo di tempo prolungato, evidenziando un profilo di assorbimento relativamente piatto.
La biodisponibilit� orale media di tacrolimus � compresa nell�intervallo del 20�%-25�%.Dopo la somministrazione orale (0,30�mg/kg/die) a pazienti sottoposti al trapianto di fegato, le concentrazioni allo �steady state� di Prograf vengono raggiunte in 3 giorni nella maggior parte dei pazienti.Nei soggetti sani le capsule rigide di Prograf da 0,5�mg, 1�mg e 5�mg si sono dimostrate bioequivalenti, quando somministrate a dosaggi equivalenti.La velocit� e il grado di assorbimento di tacrolimus sono aumentate in condizioni di digiuno.
La presenza di cibo diminuisce sia la velocit�, sia il grado di assorbimento di tacrolimus, con un effetto particolarmente evidente dopo un pasto ricco di grassi.
L�effetto di un pasto ricco di carboidrati � meno pronunciato.Nei pazienti trapiantati di fegato stabili la biodisponibilit� orale di Prograf � risultata ridotta se la somministrazione avveniva dopo un pasto con un contenuto moderato di grassi (34% di calorie).
Si sono osservati diminuzione di AUC (27�%) e Cmax (50�%) e aumento di tmax (173�%) nel sangue intero.In uno studio su pazienti trapiantati di rene stabili ai quali veniva somministrato Prograf immediatamente dopo una colazione di tipo continentale standard l�effetto sulla biodisponibilit� orale era meno pronunciato.
Si sono osservati diminuzione di AUC (da 2 a 12�%) e Cmax (da 15 a 38�%) e aumento di tmax (da 38 a 80�%) nel sangue intero.Il flusso di bile non influenza l'assorbimento di Prograf.Esiste, allo �steady state�, una forte correlazione tra AUC e livelli ematici di valle.
Il monitoraggio dei livelli ematici di valle rappresenta quindi una stima attendibile dell'esposizione sistemica al farmaco.Distribuzione ed eliminazione:Dopo infusione endovenosa, la distribuzione di tacrolimus nell�uomo pu� essere descritta come bifasica.Nella circolazione sistemica tacrolimus si lega saldamente agli eritrociti, determinando un rapporto di distribuzione delle concentrazioni di sangue intero/plasma approssimativamente di 20:1.
Nel plasma, tacrolimus � notevolmente legato (>�98,8%) alle proteine plasmatiche, principalmente all�albumina sierica ed alla glicoproteina acida α-1.Tacrolimus � ampiamente distribuito nel corpo.
Il volume di distribuzione, allo steady state, basato sulle concentrazioni nel plasma, � di circa 1300�l (soggetti sani).
I dati corrispondenti, su sangue intero, sono in media di 47,6�l.Tacrolimus � una sostanza a bassa clearance.
In volontari sani la clearance totale media (TBC) valutata sulle concentrazioni nel sangue intero � risultata di 2,25�l/h.
Nei pazienti adulti trapiantati di fegato, rene e cuore, sono stati osservati rispettivamente valori di 4,1�l/ora, di 6,7�l/ora e di 3,9�l/ora.
Nel trapianto di fegato i pazienti pediatrici presentano una TBC approssimativamente doppia di quella degli adulti.
Fattori quali l'ematocrito e bassi livelli di proteine, che determinano un incremento della frazione non legata di tacrolimus, oppure l'incremento del metabolismo indotto dai corticosteroidi, sono considerati responsabili delle maggiori velocit� di clearance osservate dopo il trapianto.L'emivita di tacrolimus � prolungata e variabile.
Nei volontari sani l'emivita media nel sangue intero risulta di circa 43�ore.
Nei pazienti adulti e pediatrici sottoposti a trapianto di fegato risulta in media, rispettivamente, di 11,7 ore e di 12,4 ore, in confronto a quella pari a 15,6 ore nei pazienti adulti sottoposti a trapianto di rene.
L'incremento delle velocit� di clearance contribuisce all'emivita pi� breve osservata nei soggetti trapiantati.Metabolismo e biotrasformazione:Tacrolimus � ampiamente metabolizzato dal fegato, principalmente dal citocromo P450-3A4.
Tacrolimus � anche metabolizzato in maniera considerevole dalle pareti intestinali.
Ci sono numerosi metaboliti identificati.
Solo uno di questi si � dimostrato avere in vitro un�attivit� immunosoppressiva simile a quella di tacrolimus.
Gli altri metaboliti hanno un�attivit� immunosoppressiva debole o nulla.
Nella circolazione sistemica solo uno dei metaboliti inattivi � presente a basse concentrazioni.
I metaboliti non contribuiscono quindi alla attivit� farmacologica di tacrolimus.
Escrezione: Dopo somministrazione endovenosa e orale di tacrolimus 14C-marcato, gran parte della radioattivit� viene eliminata nelle feci.
Circa il 2% della radioattivit� viene eliminata nelle urine.
Meno dell'1% di tacrolimus viene escreto immodificato nelle urine e nelle feci, indicando la sua completa metabolizzazione prima dell�eliminazione: la bile risulta essere la via principale di eliminazione.�

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Il rene e il pancreas sono stati gli organi primari coinvolti negli studi di tossicit� di tacrolimus effettuati nel ratto e nel babbuino.
Nel ratto sono stati osservati effetti tossici a carico degli occhi e del sistema nervoso.
Sono stati osservati effetti cardiotossici reversibili nel coniglio in seguito a somministrazione per via endovenosa.E� stata osservata tossicit� embrionale e fetale nei ratti e nei conigli, limitata a dosi che causavano tossicit� significativa nelle madri.
Nei ratti, la funzione riproduttiva femminile, nascita compresa, � risultata compromessa a dosaggi tossici e la prole ha mostrato peso ridotto alla nascita, cos� come vitalit� e crescita ridotti.Nei ratti � stato osservato un effetto negativo di tacrolimus sulla fertilit� maschile per quanto riguarda la conta spermatica e la motilit�, ridotte.�

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Prograf 0,5 mg capsule rigide: Ipromellosa, croscarmellosa sodica, lattosio, magnesio stereato, titanio diossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), gelatina.Prograf 1 mg capsule rigide: Ipromellosa, croscarmellosa sodica, lattosio, magnesio stereato, titanio diossido (E 171), gelatina.Prograf 5 mg capsule rigide: Ipromellosa, croscarmellosa sodica, lattosio, magnesio stereato, titanio diossido (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), gelatina.�

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Nessuna.�

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

Prograf 0,5 mg capsule rigideBlister in involucro di alluminio: 2 anni.Dopo l'apertura dell'involucro di alluminio le capsule, chiuse nel blister, sono stabili per tre mesi se conservate a temperatura non superiore a 25�C.Prograf 1 mg capsule rigide / Prograf 5 mg capsule rigideBlister in involucro di alluminio: 2 anni.Dopo l'apertura dell'involucro di alluminio le capsule sono stabili per tre mesi.�

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Una volta aperto l'involucro d'alluminio le capsule chiuse nel blister sono stabili per 3 mesi.
I blister senza involucro devono essere conservati in un luogo asciutto e nel contenitore originale.
Il paziente deve essere opportunamente informato.�

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

10 capsule in ogni blister.
3, 5, 6 o 9 blister e una bustina di disidratante contenuti in un involucro d'alluminio.Prograf 0,5 mg capsule rigide30 capsule rigide50 capsule rigide100 capsule rigidePrograf 1 mg capsule rigide30 capsule rigide60 capsule rigide90 capsule rigidePrograf 5 mg capsule rigide30 capsule rigide50 capsule rigide�

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in accordo con la normativa vigente locale.Le capsule devono essere assunte immediatamente dopo esser state tolte dal blister.
I pazienti devono essere avvertiti di non ingerire il disidratante.�

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Astellas Pharma S.p.A.Via delle Industrie, 120061 Carugate (MI)Italia�

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Prograf 0,5 mg capsule rigide029485099 (30 capsule)029485101 (50 capsule)029485113 (100 capsule)Prograf 1 mg capsule rigide029485012 (30 capsule)029485075 (60 capsule)029485087 (90 capsule)Prograf 5 mg capsule rigide029485048 (30 capsule)029485051 (50 capsule)�

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Prograf 0,5 mg capsule rigide24 marzo 2000 / 1 maggio 2003Prograf 1 mg capsule rigide13 maggio 1998 / 1 maggio 2003Prograf 5 mg capsule rigide13 maggio 1998 / 1 maggio 2003�

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

01/10/2006 �

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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