PROLEUKIN
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

PROLEUKIN

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

�Dopo ricostituzione con 1.2 ml di acqua per iniezioni, secondo le istruzioni (vedere sezione 6.6), ogni 1 ml di soluzione contiene 18 x 106 UI (1,1 mg) di aldesleuchina. Ogni flacone di Proleukin polvere per soluzione per infusione contiene 22 x 106 UI di aldesleuchina. Aldesleuchina � prodotta mediante la tecnologia del DNA ricombinante usando un ceppo di Escherichia coli che contiene una modifica del gene Interleuchina-2 (IL-2) umano ottenuta con tecnica di ingegneria genetica. Per gli eccipienti, vedere sezione 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere per soluzione per infusione La polvere � sterile, bianca e liofilizzata.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento del carcinoma renale metastatico. I fattori di rischio associati alle diminuite percentuali di risposta ed alla sopravvivenza mediana, sono: -���performance status secondo ECOG* maggiore o uguale a 1 -���interessamento di pi� di un organo con siti di malattia metastatica -���un periodo inferiore a 24 mesi fra la diagnosi iniziale di tumore primitivo e la data in cui il paziente viene valutato per il trattamento con Proleukin. *) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 = attivit� normale, 1 = presenza di sintomi ma il paziente � in grado di camminare; 2 = allettato per meno del 50% del tempo; 3= allettato per pi� del 50% del tempo. Le percentuali di risposta e la sopravvivenza mediana diminuiscono con l'incrementare del numero dei fattori di rischio presenti.
Pazienti positivi per tutti e tre i fattori di rischio non dovrebbero essere trattati con Proleukin.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Proleukin va somministrato per via endovenosa mediante infusione continua. Il seguente schema posologico � raccomandato per trattare pazienti adulti affetti da carcinoma renale metastatico. 18 x 106 UI/m2 in infusione continua per 24 ore per 5 giorni, seguite da 2.6 giorni senza farmaco e da altri 5 giorni di Proleukin e.v.
in infusione continua e da 3 settimane senza farmaco.
Questo costituisce un ciclo di induzione.
Dopo il periodo di riposo di 3 settimane dal primo ciclo, � necessario effettuare un secondo ciclo di induzione. Possono essere effettuati fino a 4 cicli di mantenimento (18 x 106 UI/m2 in infusione continua per 5 giorni) ad intervalli di 4 settimane a pazienti che rispondono o che hanno una stabilizzazione della malattia. Se il paziente non tollera il regime posologico raccomandato, la dose deve essere ridotta oppure la somministrazione deve essere interrotta fino a quando la tossicit� si � attenuata.
Non si sa in quale misura la riduzione della dose influenzi le percentuali di risposta e la sopravvivenza mediana. Anziani: I pazienti anziani possono essere pi� sensibili agli effetti collaterali di Proleukin e si consiglia di usare cautela nel trattamento di questi pazienti. Bambini: Non sono state accertate la sicurezza e l'efficacia di Proleukin nei bambini.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

La terapia con Proleukin � controindicata nei seguenti pazienti: 1.
Pazienti con ipersensibilit� al principio attivo o ad uno degli eccipienti. 2.
Pazienti con performance status secondo l'ECOG maggiore o uguale a 2*). 3.
Pazienti con presenza simultanea di un performance status secondo l'ECOG uguale o maggiore di 1*) e pi� di un organo con siti di malattia metastatica ed un periodo inferiore a 24 mesi fra la diagnosi iniziale di tumore primitivo e la data in cui il paziente viene valutato per il trattamento con Proleukin. 4.
Pazienti con anamnesi significativa o evidenza di cardiopatia grave in corso.
In casi dubbi � necessario effettuare una prova da sforzo. 5.
Pazienti con evidenze di infezione in atto che richiedano una terapia antibiotica. 6.
Pazienti con PaO2 < 60 mm Hg a riposo. 7.
Pazienti con gravi disfunzioni preesistenti dei principali organi. 8.
Pazienti con metastasi al Sistema Nervoso Centrale (SNC) o disturbi convulsivi, ad eccezione dei pazienti con metastasi cerebrali trattate con successo (tomografia assiale computerizzata (TAC) negativa; neurologicamente stabili). Inoltre si raccomanda di escludere i seguenti pazienti: 1.
Pazienti con globuli bianchi (GB) < 4.000/mm3, piastrine < 100.000/mm3, ematocrito < 30%. 2.
Pazienti con bilirubinemia e creatininemia al di fuori dei valori di riferimento. 3.
Pazienti con allotrapianti d'organo. 4.
Pazienti che richiedano trattamento con corticosteroidi. 5.
Pazienti con preesistente malattia autoimmune. *) ECOG: Vedere paragrafo 4.1 �Indicazioni terapeutiche�.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Selezione dei pazienti Vedere anche la sezione 4.3.
Studi clinici hanno dimostrato che i pazienti con carcinoma renale metastatico possono essere divisi in quattro gruppi di rischio distinti, che permettono di prevedere la sopravvivenza e, in una certa misura, la risposta dopo terapia con Proleukin.
I quattro gruppi di rischio sono definiti in base al numero di fattori di rischio presenti all'inizio del trattamento: il gruppo con rischio bassissimo non ha alcun fattore di rischio, il gruppo a basso rischio ha un fattore di rischio, il gruppo a medio rischio ha una qualunque combinazione di due fattori di rischio ed il gruppo ad alto rischio ha la presenza simultanea di tutti e tre i fattori di rischio.
Le percentuali di risposta e la sopravvivenza mediana diminuiscono con l'incrementare del numero dei fattori di rischio presenti.
Pazienti positivi per tutti e tre i fattori di rischio non dovrebbero essere trattati con Proleukin. I fattori di rischio associati alle diminuite percentuali di risposta ed alla sopravvivenza mediana sono: -���performance status secondo ECOG* maggiore o uguale a 1 -���interessamento di pi� di un organo con siti di malattia metastatica -���un periodo inferiore a 24 mesi fra la diagnosi iniziale di tumore primitivo e la data in cui il paziente viene valutato per il trattamento con Proleukin. Avvertenze speciali Si raccomanda di escludere i seguenti pazienti dal trattamento con Proleukin: 1.
Pazienti con globuli bianchi (GB) < 4.000/mm3, piastrine < 100.000/mm3, ematocrito < 30%. 2.
Pazienti con bilirubinemia e creatininemia al di fuori dei valori di riferimento.
Pazienti con allotrapianti d�organo. Pazienti che richiedano trattamento con corticosteroidi. 5.
Pazienti con preesistente malattia autoimmune. La somministrazione di Proleukin � stata associata alla sindrome da aumentata permeabilit� capillare (capillary leak syndrome, CLS), caratterizzata da una perdita di tono vascolare e fuoriuscita di proteine plasmatiche e fluidi nello spazio extravascolare.
La sindrome da aumentata permeabilit� capillare determina ipotensione e riduce la perfusione d�organo.
Sono stati segnalati decessi a causa di gravi forme di sindrome da aumentata permeabilit� capillare.
La sindrome da aumentata permeabilit� capillare di solito comincia poche ore dopo l'inizio del trattamento con Proleukin.
In alcuni pazienti l'ipotensione si risolve senza terapia.
In altri, � necessario un trattamento con l'impiego cauto di fluidi endovena, albumina o, nei casi refrattari, con dopamina a basse dosi.
Se tali misure non avessero successo, si deve interrompere la terapia con Proleukin. Se vengono somministrati liquidi per via endovenosa, � necessario fare attenzione a ponderare i potenziali vantaggi dell'espansione del volume intravascolare rispetto al rischio di edema polmonare secondario alla perdita capillare. Proleukin pu� esacerbare malattie autoimmuni preesistenti, con possibili complicanze gravi.
Poich� non tutti i pazienti che sviluppano fenomeni autoimmuni, a seguito di un trattamento con interleuchina-2, hanno una preesistente anamnesi di malattia autoimmune, si raccomanda attenzione ed il loro stretto controllo per anormalit� tiroidee od altri fenomeni potenzialmente autoimmuni.
Alcuni pazienti con malattia di Crohn quiescente hanno manifestato acutizzazione della malattia, a seguito del trattamento con Proleukin, richiedente terapia chirurgica. La somministrazione di Proleukin deve essere sospesa in pazienti che sviluppino letargia o sonnolenza grave; la somministrazione continuata pu� provocare coma. La funzione polmonare deve essere controllata attentamente in pazienti con rantoli od aumento della frequenza respiratoria o che lamentino dispnea.
In alcuni pazienti pu� essere necessaria l'intubazione per il trattamento dell'insufficienza respiratoria transitoria. I pazienti possono avere alterazioni dello stato mentale, comprendenti irritabilit�, confusione o depressione durante il trattamento con Proleukin.
Sebbene siano generalmente reversibili quando si sospende la somministrazione del farmaco, queste alterazioni dello status mentale possono persistere per parecchi giorni.
Proleukin pu� alterare la risposta del paziente a farmaci psicotropi ( vedere sezione 4.5). Poich� la somministrazione di Proleukin determina un aumento reversibile delle transaminasi epatiche, della bilirubinemia, dell'azotemia e della creatininemia, i pazienti con preesistente disfunzione renale od epatica devono essere accuratamente monitorati.
Il metabolismo renale od epatico o l'escrezione di farmaci somministrati contemporaneamente possono essere alterati dalla somministrazione di Proleukin.
Altri farmaci con potenziale nefrotossicit� o epatotossicit� nota devono essere usati con cautela (vedere sezione 4.5). Proleukin deve essere usato solo sotto il controllo di un medico qualificato, esperto nell'uso di chemioterapici antitumorali.Si raccomanda di ricoverare i pazienti in un centro specializzato dotato delle attrezzature di un'unit� di terapia intensiva per il monitoraggio dei parametri clinici e di laboratorio del paziente. Qualora dovessero verificarsi seri effetti indesiderati, la dose deve essere modificata secondo quanto indicato nella sezione 4.2.
E' importante osservare che gli effetti indesiderati, anche se talvolta seri o persino con pericolo di vita del paziente, sono trattabili e, di solito anche se non sempre, si risolvono entro 1 o 2 giorni dalla cessazione della terapia con Proleukin.
La decisione di riprendere la terapia deve basarsi sulla gravit� e sullo spettro della tossicit� clinica. La somministrazione di Proleukin pu� esacerbare i sintomi di malattia in pazienti con metastasi al SNC non clinicamente evidenti o non trattate.
Tutti i pazienti devono essere sottoposti ad un'adeguata valutazione e ad un eventuale trattamento delle metastasi al SNC prima di ricevere la terapia con Proleukin. Proleukin pu� esacerbare i versamenti da superfici sierose.
Bisogna prendere in considerazione il trattamento di questi versamenti prima di iniziare la terapia con Proleukin, specialmente se i versamenti sono situati in sedi anatomiche in cui un peggioramento pu� determinare alterazione della funzione dei principali organi (per esempio: versamenti pericardici). Sono consigliabili l�elettrocardiogramma (l'ECG) di base (pi� la prova da sforzo, se � indicata), il performance status, i segni vitali, la valutazione obiettiva delle vasculopatie coronariche e, in pazienti con anamnesi di fumo o malattie respiratorie, le prove della funzionalit� polmonare con determinazione dei gas del sangue arterioso come integrazioni dell'anamnesi e dell'esame fisico nella valutazione dei pazienti prima del trattamento. Le infezioni batteriche preesistenti devono essere trattate prima di iniziare la terapia con Proleukin. Le tossicit� associate alla somministrazione di Proleukin possono essere esacerbate dalla contemporanea infezione batterica. La somministrazione di Proleukin pu� essere associata ad una maggiore incidenza e/o gravit� dell'infezione batterica, che comprende setticemia, endocardite batterica, tromboflebite settica, peritonite, e polmonite.
Tranne numerosi casi dovuti ad Escherichia coli, i microrganismi responsabili erano lo Stafilococcus aureus o lo Stafilococcus epidermidis.
Durante l�infusione continua di Proleukin � stata riferita un�aumentata incidenza e/o gravit� di infezione locale nella sede di introduzione del catetere.I pazienti con catetere venoso centrale devono essere sottoposti a profilassi con antibiotici. La somministrazione di Proleukin provoca febbre ed effetti indesiderati gastrointestinali nella maggior parte dei pazienti trattati con la dose raccomandata.
Una terapia concomitante con paracetamolo pu� essere istituita al momento della somministrazione di Proleukin per ridurre la febbre.
La Meperidina pu� essere aggiunta per controllare i brividi associati alla febbre.
Gli antiemetici e gli antidiarroici possono essere usati quando necessario per trattare altri effetti indesiderati gastrointestinali.
Alcuni pazienti con eruzione pruriginosa traggono vantaggio dalla contemporanea somministrazione di antistaminici. Esami di laboratorio e test clinici: Oltre ai test normalmente richiesti per il monitoraggio di pazienti con carcinoma renale metastatico, i seguenti esami di laboratorio sono raccomandati in tutti i pazienti trattati con Proleukin, prima di iniziare il trattamento e quindi, in seguito, periodicamente: Test ematologici standard � globuli bianchi con formula leucocitaria e conta piastrinica.
La somministrazione di Proleukin pu� provocare anemia e trombocitopenia. Esami ematochimici compresi il bilancio idroelettrolitico e le prove di funzionalit� renale ed epatica. Proleukin pu� provocare disfunzione renale con oliguria ed aumento reversibile delle transaminasi epatiche, della bilirubinemia, dell�azotemia e della creatininemia. Radiografia del torace .

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

In combinazione con un trattamento con cisplatino, vinblastina e dacarbazina � stata riportata la sindrome fatale da lisi tumorale.
L�uso concomitante di questi farmaci quindi non � raccomandato. Forme gravi di rabdomiolisi e danno miocardico, inclusi infarto cardiaco, miocardite ed ipocinesi ventricolare sembrano aumentate in pazienti a cui Proleukin in infusione continua e interferone-alfa vengono somministrati contemporaneamente. A seguito dell�uso di Proleukin associato a interferone-alfa sono state osservate esacerbazione o presentazione iniziale di turbe funzionali autoimmuni o infiammatorie, incluse glomerulonefriti �a semiluna� da immunoglobulina A (IgA), miastenia grave oculo-bulbare, artriti infiammatorie, tiroiditi, pemfigoide bolloso e sindrome di Stevens-Johnson. I glucocorticoidi, somministrati contemporaneamente a Proleukin, possono ridurre l'attivit� dello stesso.
Tuttavia i pazienti che sviluppino segni o sintomi di tossicit� che facciano temere pericolo di vita possono essere ugualmente trattati con desametazone fino a quando il grado di tossicit� si attesti ad un livello accettabile. La somministrazione contemporanea di farmaci con effetti epatotossici, nefrotossici, mielotossici o cardiotossici pu� aumentare la tossicit� di Proleukin in questi apparati. Farmaci antiipertensivi, come i betabloccanti, possono potenziare l'ipotensione osservata con Proleukin. Proleukin pu� alterare il metabolismo renale o epatico o l�escrezione di farmaci somministrati in concomitanza.
Altri farmaci con potenziale neurotossicit� o epatotossicit� nota devono essere usati con cautela (vedere sezione 4.4.) Proleukin pu� influenzare la funzione del sistema nervoso centrale.
Pertanto possono verificarsi interazioni dopo somministrazione concomitante con farmaci ad azione centrale.
Proleukin pu� alterare la risposta del paziente a farmaci psicotropi (vedere sezione 4.4.) L'uso di mezzi di contrasto dopo la somministrazione di Proleukin pu� determinare una ricomparsa della tossicit� osservata durante la somministrazione di Proleukin.
La maggior parte degli eventi sono stati riportati entro due settimane dall'ultima dose di Proleukin, ma altri anche dopo mesi. Reazioni di ipersensibilit� sono state riscontrate in pazienti sottoposti a regimi contenenti alte dosi di Proleukin in sequenza con agenti antineoplastici, in particolare, dacarbazina, cisplatino, tamoxifene e interferone-alfa.
Queste reazioni sono costituite da eritema, prurito e ipotensione e intervengono entro poche ore dalla chemioterapia.
In alcuni pazienti questi eventi hanno richiesto l�intervento medico.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Uomini e donne sessualmente attivi devono usare efficaci metodi di contraccezione durante il trattamento. Non sono disponibili dati adeguati sull�uso dell�aldesleuchina nelle donne in gravidanza. Studi nell�animale sono insufficienti per valutare la sicurezza in relazione alla riproduzione, allo sviluppo dell�embrione o del feto, al decorso della gestazione ed allo sviluppo peri e post-natale. Proleukin ha dimostrato nei ratti di avere effetti embrioletali e tossicit� materna (vedere anche sezione 5.3). Il rischio potenziale per l�uomo non � conosciuto. Proleukin non deve essere impiegato durante la gravidanza a meno che il beneficio potenziale per la paziente giustifichi il potenziale rischio per il feto. Non � noto se questo farmaco sia escreto nel latte materno. Poich� la possibilit� di reazioni avverse gravi durante l�allattamento non � conosciuta, le madri non devono allattare durante il trattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Proleukin provoca effetti indesiderati che influenzano la capacit� di guidare veicoli e di azionare macchinari. I pazienti non devono guidare veicoli n� azionare macchinari prima di essersi ripresi dagli effetti indesiderati.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

  E' stato dimostrato che la frequenza e la gravit� degli effetti indesiderati con Proleukin dipendonodalla dose e dallo schema terapeutico. La maggior parte degli effetti indesiderati sono auto-limitanti e possono regredire entro 1-2 giorni dalla sospensione della terapia. Un piccolo numero di pazienti (3%) � deceduto a causa di effetti indesiderati correlati al trattamento. Tabella esplicativa della frequenza degli effetti indesiderati 

Molto comune > 1/10  
Comune > 1/100        ma      < 1/10
Non comune > 1/1,000     ma      < 1/100
Raro > 1/10,000   ma      < 1/1,000
Molto raro < 1/10,000
Sistema Molto comune Comune Non comune Raro
Sistema cardiovascolare ipotensione da lieve a grave, tachicardia da lieve a grave aritmia da lieve a grave, ipertensione, flebite angina pectoris, trombosi, palpitazioni, alterazioni ECG transitorie, disordini cardiovascolari inclusi infarto miocardico, miocardite, cardiomiopatia ipocinesia ventricolare, embolia polmonare
Rene oliguria da lieve a grave, con aumento dell'azotemia e della creatininemia ematuria insufficienza renale  
Vie aeree dispnea da lieve a grave, tosse edema polmonare da lieve a grave, cianosi da lieve a grave, ipossia, infezioni delle vie aeree,effusioni pleuriche da lievi a gravi emottisi sindrome da distress respiratorio dell'adulto
Fegato   iperbilirubinemia da lieve a grave, aumento da lieve a grave delletransaminasi epatiche e della fosfatasi alcalina    
Tratto gastroenterico nausea da lieve a grave con o senza vomito, disfagia,   gastrite, colecistite,
             

 

  diarrea da lieve a moderata, anoressia da lieve a grave dispepsia, stitichezza, emorragia gastrointestinale(compresa emorragia delretto), ematemesi   attivazionedella malattia di Crohn quiescente
Sangue* anemia da lieve a grave, trombocitopenia dalieve a grave leucopenia da lieve a moderata, moderati disturbi della coagulazione epistassi, emorragia  
Sistema nervoso ansia da moderata a grave, confusione/vertigini da lievi a gravi, sonnolenza da lieve a grave alterazioni dello stato mentale inclusa irritabilit�, agitazione da moderata a grave, parestesia, sincope, depressione, allucinazioni, disturbi della parola disturbi neurologici motori centrali o periferici da lievi a gravi, paralisi convulsioni, letargia, coma, lesioni corticali
Reperti di laboratorio anormali   iperglicemia, ipocalcemia, iperpotassiemia ipo- o ipertiroidismo  
Cute e mucose eritema e rash cutaneo da lieve a grave, prurito da lieve a grave, esfoliazione cutanea da lieve a grave congiuntivite da lieve a moderata, mucosite da lieve a moderata, alopecia, congestione nasale vitiligine da lieve a grave  
Altri effetti indesiderati aumento di peso da lieve a moderato conedema, febbre da lieve a grave con o senza brividi, malessere e stanchezza da lievi a gravi, cefalea da lieve a grave dolore da moderato a grave, artralgia da moderata a grave, mialgia, ascite   reazioni di ipersensibilit�, anafilassi, diabete mellito

  *Nota: durante il trattamento, la maggior parte dei pazienti presenta linfocitopenia ed eosinofiliacon un rebound di linfocitosi entro 24-48 ore dal trattamento.
Questi non vengono considerati effetti indesiderati e devono essere correlati al meccanismo dell'attivit� antitumorale di Proleukin. Informazioni supplementari:Aritmie cardiache (sopraventricolari e ventricolari), angina, infarto miocardio, insufficienza respiratoria richiedente intubazione, emorragia o infarto gastrointestinale, insufficienza renale, edema e alterazioni dello stato mentale possono essere associate alla sindrome da aumentata permeabilit� capillare (vedere sezione 4-4). E� stata riportata vasculite cerebrale, sia isolata che in combinazione con altre manifestazioni.
E� stata segnalata vasculite cutanea e da ipersensibilit� leucocitoplastica.
Alcuni di questi casi rispondono ai corticosteroidi. I seguenti effetti indesiderati sono stati raramente riportati in associazione a trattamenticoncomitanti con l�interferone-alfa: glomerulonefriti �a semiluna� da IgA, miastenia grave oculo- bulbare, artriti infiammatorie, tiroiditi, pemfigoide bolloso, rabdomiolisi e sindrome di Stevens- Johnson.
Forme gravi di rabdomiolisi e danno miocardico, inclusi infarto cardiaco, miocardite ed ipocinesi ventricolare sembrano aumentate in pazienti a cui Proleukin in infusione continua e interferone-alfa vengono somministrati contemporaneamente (vedere sezione 4-5). Sono state riscontrate infezioni batteriche o esacerbazioni delle stesse, incluse setticemia, endocardite, tromboflebite settica, peritonite, polmonite e  infezione locale nella sede di introduzione del catetere (vedere sezione 4- 4).  

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Gli effetti indesiderati dovuti all'uso di Proleukin sono dose-dipendenti. Quindi si pu� prevedere che i pazienti abbiano questi fenomeni esacerbati in caso di superamento della dose raccomandata. Gli effetti indesiderati generalmente si risolvono alla sospensione del farmaco.
Eventuali sintomi persistenti devono essere trattati con terapia di supporto.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Classificazione ATC: immunostimolanti, citochine ed immunomodulatori, interleuchine, aldesleuchina.
ATC: L03A C01 Proleukin agisce da regolatore della risposta immunitaria.
Le attivit� biologiche dell�aldesleuchina e dell�IL-2 umana endogena, una linfochina presente naturalmente, sono paragonabili. E' stato dimostrato che la somministrazione di aldesleuchina in modelli di tumore nel topo riduce sia la crescita sia la diffusione del tumore.
Il meccanismo esatto mediante il quale l'immunostimolazione mediata dall'aldesleuchina determina l'attivit� antitumorale non � ancora noto.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento Le curve dell'emivita sierica dell'aldesleuchina nell'uomo dopo somministrazione in infusione endovenosa breve (bolo) possono essere descritte come biesponenziali.
L�emivita in fase α � di 13 minuti e l�emivita in fase β � di 85 minuti.
La fase alfa � responsabile della clearance dell'87% di un'iniezione in bolo.
I livelli sierici osservati sono proporzionali alla dose di aldesleuchina. Eliminazione Il rene � la principale via di clearance della rIL-2 negli animali e la maggior parte della dose iniettata viene metabolizzata nel rene, senza che appaia nell'urina aldesleuchina biologicamente attiva.
Un percorso secondario di eliminazione � rappresentato dalla captazione recettore-mediata.
Questo processo attivo � indotto dal dosaggio cronico. Dopo un periodo senza somministrazione di aldesleuchina tra un ciclo posologico e l�altro, la clearance di IL-2 si ripristina al valore originario. Le quote di clearance osservate nell'uomo dopo infusione endovenosa breve (15 minuti) e dopo infusione continua per 24 ore sono approssimativamente pari alla quota di filtrazione glomerulare e oscillano da 140 a 300 ml/min.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Studi nell�animale sono insufficienti per quanto riguarda gli effetti sulla fertilit�, sullo sviluppo embrio/fetale e sullo sviluppo peri-postnatale.
In uno studio con Proleukin somministrato per via endovenosa nei ratti � stata vista tossicit� materna ed una embrioletalit� aumentata in tutti i gruppi testati con differenti dosi (0.5 � 2 mg/kg/die).

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Mannitolo (E421) Sodio dodecilsolfato Diidrogenofosfato di sodio (regolatore del Ph) Idrogenofosfato di disodio (regolatore del Ph)

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Procedimenti di ricostituzione e diluizione diversi da quelli raccomandati possono determinare l'erogazione incompleta della bioattivit� e/o la formazione di proteina biologicamente inattiva. L'uso di acqua batteriostatica per iniezioni o di soluzione di cloruro di sodio iniettabile allo 0.9% deve essere evitato a causa dell'aumentata aggregazione. Proleukin non deve essere mescolato con altri farmaci ad eccezione di quelli menzionati nella sezione 6.6.
Si raccomanda di non usare i dispositivi o i kit di somministrazione contenenti filtri in linea per l'erogazione di Proleukin.
Le biodeterminazioni hanno dimostrato una significativa perdita di aldesleuchina quando si usano dei filtri.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni Dopo la ricostituzione: 24 ore. Proleukin diluito va usato entro 48 ore dalla ricostituzione, incluso il tempo necessario per l�infusione.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura compresa tra 2 oC e 8 oC (in frigorifero).
Non congelare. Proleukin, se ricostituito e diluito secondo le istruzioni ha dimostrato di avere stabilit� chimico- fisica fino a 48 ore se tenuto in frigorifero o a temperatura ambiente (da 2� a 30�). Dal punto di vista microbiologico il prodotto ricostituito va usato immediatamente.
Se non usato immediatamente i tempi e le condizioni di stoccaggio prima dell�uso sono di responsabilit� dell�utilizzatore e di norma non devono superare le 24 ore ad una temperatura compresa fra 2 e 8�C, a meno che la ricostituzione e la diluizione siano avvenute in condizioni asettiche controllate e validate.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Proleukin � disponibile in flaconi monouso di vetro trasparente Tipo I da 5 ml, con tappo di gomma sintetica.
Il prodotto � disponibile in confezioni da 1 flacone o 10 flaconi.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Ricostituzione di Proleukinpolvere per soluzione iniettabile: Ogni flacone di Proleukin deve essere ricostituito con 1,2 ml di acqua sterile per iniezioni.
Dopo ricostituzione la soluzione ottenuta contiene 18 milioni UI di aldesleuchina per millilitro.
La soluzione ricostituita ha un pH di 7,5 (intervallo: 7,2 � 7,8). Usare siringa sterile e ago per iniezione e iniettare 1,2 ml di acqua sterile per iniezioni nel flacone di Proleukin.
Dirigere il diluente contro il lato del flacone per evitare un'eccessiva formazione di schiuma.
Far ruotare delicatamente il contenuto fino a quando si discioglie completamente.
Non agitare.
La dose appropriata pu� essere successivamente prelevata con una siringa sterile per iniezione e diluita per la somministrazione. Come per tutte le specialit� medicinali a somministrazione parenterale, la soluzione ricostituita deve essere ispezionata visualmente (per verificare la presenza di corpi estranei o di alterazioni del colore) prima della somministrazione.
La soluzione pu� essere leggermente gialla. Il prodotto deve essere portato a temperatura ambiente prima della somministrazione.
Istruzioni per la diluizione La dose giornaliera totale di aldesleuchina ricostituita deve essere diluita secondo le necessit� fino a 500 ml con glucosio iniettabile 50mg/ml (5%) contenente lo 1mg/ml (0.1%) di albumina umana, ed infusa nel corso delle 24 ore. Procedura per la diluizione: l'albumina umana deve essere aggiunta e mescolata con glucosio iniettabile prima dell'aggiunta di aldesleuchuina ricostituita. L'albumina umana viene aggiunta per proteggere dalla perdita di bioattivit�. Solo per uso singolo.
Le soluzioni inutilizzate, il flacone e la siringa utilizzata per la soluzione ricostituita devono essere smaltiti conformemente alle disposizioni sul trattamento dei rifiuti biotecnologici.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

CHIRON B.V. Paasheuvelweg 30 1105 BJ Amsterdam - Olanda Concessionaria per l'Italia: CHIRON ITALIA Srl Via Cimarosa, 4 - 20144 Milano

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

AIC n.
027131010

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Febbraio 1990/Febbraio 1995/Febbraio 2000/Febbraio 2005

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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