PROLIFEN
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

PROLIFEN

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

�Una capsula contiene: Principio attivo: Clomifene citrato 50 mg.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Capsule rigide (capsule di gelatina dura)

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

PROLIFEN e' indicato nel trattamento degli stati di anovularieta' o di brevita' della fase luteinica di pazienti che desiderino una gravidanza.
Rientrano nelle indicazioni del farmaco le forme classiche come emorragie uterine funzionali, l'amenorrea secondaria o la grave oligomenorrea; la sindrome da ovaio policistico tipo Stein-Leventhal.
La somministrazione di PROLIFEN e' indicata soltanto nei casi in cui sia dimostrata la funzionalita' ovarica.
Una secrezione estrogena normale o di poco inferiore alla norma (rilevabile da strisci vaginali, da biopsia dell'endometrio, dal dosaggio degli estrogeni urinari o da emorragia di risposta al progesterone) costituisce elemento favorevole per il trattamento con PROLIFEN; un livello ridotto di estrogeni non esclude tuttavia il buon esito del trattamento.
La terapia con PROLIFEN e' di solito scarsamente efficace nelle pazienti in cui una primaria insufficienza ipofisaria od ovarica (amenorrea primaria) precluda la possibilita' di stimolarne la normale funzione. La terapia con PROLIFEN non puo' ovviamente essere considerata come sostitutiva della terapia specifica delle alterazioni di altri organi che possono provocare anovularieta' (tiroide, surrenali, ecc.).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Si instaura un primo ciclo di prova con mg 50 (1 capsula) al giorno per 5 giorni di PROLIFEN lontano dai pasti.
Nel caso di pazienti con mestruazioni presenti o in cui si intende indurre il flusso mediante somministrazione di progestinici, il trattamento va iniziato all'incirca dal 5� giorno del ciclo in poi. Nelle pazienti che non abbiano avuto emorragie uterine recenti il trattamento puo' essere iniziato in qualsiasi momento.
Se l'ovulazione compare con questa dose, non c'e' vantaggio ad aumentare la dose nei successivi cicli di terapia.
Se dopo il primo ciclo di prova non compare l'ovulazione, si puo' iniziare, dopo 30 giorni da quello precedente, un secondo ciclo terapeutico della durata di 5 giorni con 100 mg (2 capsule da 50 mg) al giorno ripartiti in due dosi lontano dai pasti. Non deve essere mai intrapreso un trattamento con dosi o durata superiore a 100 mg/giorno per 5 giorni. Un eventuale terzo ciclo di terapia puo' essere istituito con le stesse modalita'. La maggior parte delle pazienti opportunamente selezionate otterra' l'ovulazione in risposta al primo ciclo.
Una amenorrea prolungatasi per un periodo di qualche anno potrebbe pero' rendere l'endometrio meno sensibile, e due o tre cicli possono rendersi necessari prima che si noti una effettiva mestruazione.
Tre cicli di terapia possono costituire un'adeguata prova terapeutica: raramente si sono ottenute ovulazioni dopo 3 cicli di trattamento infruttuosi.
Se non si ottengono mestruazioni ovulatorie dopo tre cicli di terapia e' consigliabile procedere ad un riesame della diagnosi. Una volta stabilita l'ovulazione ai fini della regolarita' della risposta ciclica ovulatoria, e' importante che ciascun ciclo di trattamento venga iniziato verso il 5� giorno del ciclo mestruale. Il numero dei cicli di trattamento deve essere determinato a giudizio del medico.
Se la gravidanza non si verifica dopo 6 cicli di terapia, e' improbabile che un ulteriore trattamento possa aver successo ed e' sconsigliabile una terapia supplementare.
Alle pazienti che desiderano la gravidanza occorre sottolineare la grande importanza di una appropriata scelta di tempo per il coito. Poiche' l'innocuita' di una terapia ciclica protratta non e' stata ancora dimostrata, il PROLIFEN non deve essere somministrato come terapia di mantenimento mensile, in quelle pazienti in cui ricorra la mancanza dell'ovulazione con la sospensione del trattamento. Nelle pazienti con amenorrea od oligomenorrea il trattamento con PROLIFEN, se efficace, ripristina i flussi mestruali regolari con ovulazione.
Un metodo semplice e abbastanza sicuro per rilevare l'avvenuta ovulazione anche nelle pazienti in cura per emorragia anovulatoria, e' la misura della elevazione termica che ha luogo nella fase luteinica (temperatura basale). Si puo' ritenere che sia avvenuta l'ovulazione se la paziente ha riscontrato un aumento della temperatura basale che si mantiene per 10.12 giorni ed e' seguito da mestruazione.
La presenza di mestruazioni non precedute dal normale aumento della temperatura basale od una elevazione termica prolungata non seguita da mestruazione, devono essere considerate come risposte negative.
Ad evitare la somministrazione di PROLIFEN durante il primo periodo di gravidanza, se la temperatura basale risulta bifasica e non e' seguita da mestruazione, si rende necessario un attento esame della paziente per accertare la presenza di una cisti ovarica e una prova di gravidanza.
Il successivo ciclo di terapia non dovra' essere intrapreso fino a quando non sia stata fatta una esatta diagnosi.
Il test della temperatura basale puo' essere completato fra l'altro con l'esame del muco cervicale, la citologia vaginale e la biopsia dell'endometrio.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Gravidanza - Poiche' il clomifene provoca interruzioni della gravidanza e malformazioni fetali in ratti o conigli, PROLIFEN non deve essere somministrato durante la gravidanza; per evitare cio' e' necessario valutare esattamente l'avvenuta ovulazione, misurando la temperatura basale durante tutti i cicli di trattamento. Epatopatie - Poiche' PROLIFEN viene metabolizzato nel fegato, esso non deve essere somministrato a pazienti con alterazioni epatiche preesistenti.
Nei casi dubbi occorre eseguire esami clinici e di laboratorio della funzionalita' epatica. Menometrorragie - PROLIFEN e' controindicato nelle pazienti con menometrorragie. Disturbi visivi - PROLIFEN e' controindicato nelle pazienti con disturbi visivi in atto o pregressi.
Nei casi dubbi e' raccomandabile un esame oculistico.
Le pazienti dovrebbero essere avvertite della possibile insorgenza di disturbi visivi e di offuscamento della visione nel corso della terapia con PROLIFEN.
Questi disturbi possono rendere piu' difficoltose alcune attivita' che richiedono particolare acutezza visiva specie in condizioni di luce variabile (guida di autoveicoli, operazione di macchinari, ecc.).
Se essi compaiono il trattamento con PROLIFEN deve essere definitivamente sospeso.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

E' d'obbligo eseguire un accurato esame della pelvi prima del trattamento e ripeterlo prima di ogni successivo ciclo terapeutico. Il PROLIFEN non dovrebbe essere somministrato in presenza di cisti ovarica per il pericolo di un ulteriore ingrossamento delle ovaie.
Particolare attenzione va posta alle pazienti in fase avanzata della vita riproduttiva per la maggiore incidenza da disturbi anovulatori o l'accresciuta tendenza all'insorgenza di carcinomi dell'endometrio.
Analoga attenzione va posta alle pazienti con emorragie abnormi prima del trattamento: in particolare e' necessario assicurarsi che non sia sfuggita all'osservazione la presenza di lesioni neoplastiche.
In entrambe le categorie di pazienti e' necessario eseguire una biopsia dell'endometrio.
La terapia con PROLIFEN deve essere sempre preceduta dall'accertamento clinico della funzionalita' epatica. Allo scopo di ridurre al minimo il rischio di un abnorme ingrossamento ovarico, occorre impiegare la minima dose di PROLIFEN atta a dare un risultato positivo.
Talune pazienti con sindrome da ovaio policistico possono presentare una risposta esagerata a dosi normali di PROLIFEN.
In tal caso sono consigliate dosi e durata del ciclo ridotte.
Bisogna infine tener presente che il massimo ingrossamento dell'ovaio, sia esso fisiologico o abnorme, non si verifica se non dopo parecchi giorni dalla sospensione delle dosi raccomandate di PROLIFEN. Il PROLIFEN e' un farmaco di elevata potenza e deve essere somministrato soltanto sotto il diretto e costante controllo del medico. Non superare la dose e la durata del trattamento prescritti dal curante.
Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non note.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

PROLIFEN non deve essere somministrato durante la gravidanza. V.si al punto 4.3 "Controindicazioni".

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

La possibile insorgenza di disturbi visivi e di offuscamento della visione nel corso della terapia con PROLIFEN pu� rendere piu' difficoltose alcune attivita' che richiedono particolare acutezza visiva specie in condizioni di luce variabile (guida di autoveicoli, operazione di macchinari, ecc.).
Se essi compaiono il trattamento con PROLIFEN deve essere definitivamente sospeso. V.si al punto 4.3 "Controindicazioni".

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Alle dosi raccomandate (trattamento breve) gli effetti collaterali non sono gravi e non interferiscono con il trattamento.
Comunque l'insorgenza di effetti collaterali e' direttamente proporzionale alle dosi e alla durata del trattamento.
I piu' comuni effetti collaterali comprendono: Sintomi vasomotori.
Consistono in vampe di calore, talvolta accompagnate da sudorazioni.
Il loro determinismo, legato verosimilmente a modificazioni neurovegetative, puo' essere ricollegato in parte alla secrezione ipofisaria ed in parte agli effetti antiestrogeni del farmaco.
Questi disturbi vengono accusati abbastanza frequentemente, ma non sono abitualmente fastidiosi e spariscono prontamente dopo interruzione del trattamento. Sintomi addominali.
Sono dati da tensione addominale, senso di gonfiore, dolore e dolenzia gonadica.
Si verificano abbastanza frequentemente e possono essere anche accentuati.
Il dolore gonadico e' spesso in rapporto con l'ovulazione ("mittelschmerz" secondo la nomenclatura tedesca: il fenomeno rappresenta infatti il segno fondamentale della sindrome premestruale); o con ingrossamento ovarico.
Le pazienti che accusano dolore pelvico devono pero' essere sottoposte ad attento esame per acertare un eventuale ingrossamento ovarico. Ingrossamento delle ovaie e cisti ovariche.
Questa complicazione, indubbiamente indesiderata, e' segnalata pressoche' da tutti gli Autori: tuttavia alle dosi consigliate un ingrossamento ovarico abnorme si verifica in un numero limitato di casi e non determina in genere alcun disturbo alla paziente.
Esso puo' essere rilevato dalla elevazione termica abnormemente alta o con le normali esplorazioni ginecologiche e in genere regredisce spontaneamente con la sospensione della terapia; in letteratura sono citati solo due casi che hanno richiesto l'intervento chirurgico.
Se si verifica un ingrossamento ovarico e' necessario sospendere il trattamento fino a che le ovaie siano ritornate alle dimensioni normali e devono essere ridotti il dosaggio e/o la durata del trattamento successivo. La terapia di ogni ingrossamento cistico dovrebbe essere sempre conservativa, a meno che non sussistano indicazioni chirurgiche. Disturbi visivi.
Questi disturbi, consistenti in annebbiamenti o macchie o lampeggiamenti, compaiono dapprima o sono accentuati con l'esposizione a luce ambientale intensa.
Sono probabilmente correlati ad un effetto midriatico del medicamento e scompaiono con la sospensione del trattamento.
E' stato descritto un solo caso di grave diminuzione dell'acutezza visiva, peraltro reversibile con la sospensione della terapia.
Nel caso d'insorgenza di disturbi alla vista, il trattamento deve essere sospeso; puo' essere consigliabile inoltre sottoporre la paziente ad esame oculistico. Altri disturbi.
Altri disturbi segnalati meno frequentemente ed insorgenti in genere per cicli prolungati comprendono: nausea, vomito, nervosismo, stanchezza, vertigini o senso di vuoto alla testa, insonnia, cefalea, dolenzia al seno, mestruazioni abbondanti, orticaria o dermatiti allergiche, aumento di peso, poliuria o pollachiuria, lieve perdita di capelli reversibile.
In un alto numero di pazienti trattate con clomifene e' stata osservata ritenzione della BSF da colestasi intraepatica in genere asintomatica.
In un solo caso e' stata segnalata la comparsa di ittero. Effetti sulla gravidanza e gravidanze multiple.
Tra le 2269 gravidanze a termine gia' riportate in precedenza in madri trattate con clomifene e' stata riportata la nascita di 58 bambini con malformazioni congenite.
Le malformazioni riferite sono state: vizi congeniti del cuore (8), sindrome di Down (5), piede equino (4), difetti congeniti dell'intestino (4), ipospadie (3), microcefalia (2), labbro leporino e palatoschisi (2), lussazione congenita dell'anca (2), emangioma (2), ritenzione dei testicoli (2), polidattilia (2), gemelli siamesi con malformazioni teratomatose (pervieta' del dotto arterioso, amaurosi (cecita'), fistola arterovenosa, ernia inguinale, ernia ombelicale, sindattilia, pectus excavatum, miopatia, cisti dermoide del cuoio cappelluto, omofalocele, spina bifida occulta, ittiosi, persistenza del frenulo linguale), malformazioni somatiche multiple (7).
Otto neonati dell'intero gruppo di 58 erano nati dalle 7 delle 158 madri che erano state sottoposte ad un ciclo di clomifene citrato durante le prime 6 settimane dopo il concepimento. Inoltre sono state riportate le seguenti condizioni per le quali pero' non c'e' una dimostrazione causa-effetto: 4 casi di cataratta capsulare (in studi sperimentali), un caso di distacco del vitreo posteriore, un caso di spasmo di arteriole retiniche, un caso di trombosi alle arterie temporali della retina, 8 casi di mola idatiforme. E' provato che il clomifene aumenta in modo rilevante l'incidenza di gravidanze multiple.
Pertanto la paziente ed il marito devono essere avvertiti di questa possibilita' cosi' come dai potenziali rischi insiti nei concepimenti multipli.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono noti casi di sovradosaggio.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Prolifen e' un estrogeno di sintesi per uso orale, non steroideo, efficace nell'indurre l'ovulazione in donne con cicli anovulatori e con cicli a fase luteinica insufficiente.
Prolifen induce modificazione sia sul sistema endocrino che sui recettori periferici. Sistema diencefalo-ipofisario.
Secondo molti Autori il farmaco ha un'azione primaria sull'ipofisi e sul sistema preipofisario di tipo neuroendocrino, con regolazione sulla secrezione delle gonadotropine. Sistema gonadale.
Il farmaco ha un'azione stimolante sull'ovaio, modificandone soprattutto il tipo di escrezione. Temperatura basale.
Prolifen determina un aumento della temperatura basale.
La curva della temperatura, monofasica nei cicli anovulatori, diventa bifasica. Citologia vaginale.
Prolifen deprime la normale ascesa preovulatoria degli indici estrogenici, mentre non modifica, o in alcuni casi accentua, la normale apparizione delle modificazioni citologiche tipiche dell'attivita' progestinica.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Il clomifene citrato e' assorbito dal tratto gastrointestinale e lentamente escreto nella bile.
Viene eliminato principalmente con le feci ed e' soggetto a ricircolo enteroepatico.
Il farmaco possiede lunga durata d'azione, essendo riportata un'emivita biologica di 5 giorni.
Il clomifene viene metabolizzato dagli enzimi microsomiali dell'animale da esperimento con formazione di desetilclomifene, 4.idrossiclomifene e clomifene-N-ossido.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Tossicita' acuta. DL50 (ratto): os 400 mg/kg. Tossicita' subacuta. Ratto per os (6 settimane): 25 mg/kg. Tossicita' cronica. Ratto e cane per os (53 settimane): 5.15.40 mg/kg.
Non si e' verificato nessun decesso.
Il comportamento ed i rilievi ematologici dei ratti trattati sono analoghi ai controlli.
Anche nei cani trattati non si e' verificata alcuna variazione nei valori degli esami di laboratorio, ad eccezione della riduzione dei livelli di colesterolo negli animali trattati con 15 e 40 mg/kg. Non sono state osservate variazioni sul peso dei principali organi; soltanto nelle gonadi e' stata riscontrata diminuzione in peso ed atrofia. Teratogenesi e tossicita' fetale. Ratto per os dal 6� al 20� giorno di gestazione: 1.11.54 mg/kg. A bassi dosaggi non si e' verificata nessuna morte di animali ed anche il numero di neonati delle madri trattate non differisce da quello dei controlli.
Soltanto a dosaggi superiori e' stata osservata una riduzione del numero di feti che risulta dose-dipendente.
In nessun caso il peso dei feti e' stato ridotto dal farmaco, tranne che a dosi superiori a 50 mg/kg.
Soltanto i feti di 20 giorni ed i neonati di madri trattate a tali elevati dosaggi risultano ritardati nella crescita e mostrano alterazioni anatomiche.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Amido pregelatinizzato, Lattosio monoidrato, Talco, Magnesio stearato, Gelatina, Biossido di titanio E 171, Ossido di ferro E 172.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non note.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

5 anni. Il periodo di validita' indicato si riferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamente conservato.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Il prodotto va conservato alle normali condizioni ambientali.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Confezione interna: blister PVC/Al. Confezione esterna: astuccio in cartoncino stampato.
Astuccio di 10 capsule da 50 mg di clomifene citrato

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

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07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Effik Italia S.p.A.
- Via Lincoln 7/A - Cinisello Balsamo (MI)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

021839028

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica ripetibile.

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

07/11/70

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

----- Non soggetto.

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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