PROSTIN VR
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

PROSTIN VR

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

- [Vedi Indice] Una fiala contiene: Principio attivo: alprostadil, microgrammi 500.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione sterile iniettabile.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Prostin VR � indicato come terapia palliativa, non definitiva, per mantenere temporaneamente aperto il dotto arterioso fino a quando non possa essere effettuato un intervento chirurgico correttivo o palliativo in neonati con difetti cardiaci congeniti e la cui sopravvivenza dipenda dalla beanza del dotto arterioso.
Questi difetti cardiaci congeniti sono: atresia della polmonare, stenosi della polmonare, atresia della tricuspide, tetralogia di Fallot, interruzione dell'arco aortico, coartazione dell'aorta, stenosi aortica, atresia aortica, atresia mitralica o trasposizione dei grossi vasi con o senza altri difetti. Nei neonati con una riduzione del flusso ematico polmonare, l'aumento dell'ossigenazione ematica � inversamente proporzionale ai valori di pO2 precedenti al trattamento; nei pazienti con un basso valore di pO2 si ottengono le migliori risposte mentre, al contrario, in caso di pazienti con valori di pO2 uguali o superiori a 40 mmHg generalmente si osservano miglioramenti limitati. Prostin VR deve essere somministrato solo da personale medico addestrato nell'ambito di strutture sanitarie dotate di centri di terapia intensiva.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

  Prostin VR soluzione sterile deve essere diluito prima di essere somministrato. � preferibile somministrare Prostin VR soluzione sterile, mediante infusione endovenosa continua, utilizzando una grossa vena.
In alternativa, Prostin VR pu� essere somministrato tramite un catetere inserito nell'arteria ombelicale e posizionato a livello dell'apertura del dotto.
Nei neonati in cui sono state utilizzate entrambe le vie di somministrazione sopradescritte, sono stati osservati equivalenti incrementi della pO2  ematica.L'infusione dovrebbe iniziare con 0,05.0,1 microgrammi di alprostadil per chilogrammo di peso corporeo per minuto.
Sono stati riportati buoni risultati anche impiegando dosi iniziali inferiori; tuttavia questi dati sono in larga parte anedottici.
Nella maggior parte della casistica � stata impiegata una dose iniziale di 0,1 microgrammi /kg/minuto. Dopo aver ottenuto una risposta terapeutica (definibile come aumento della pO2  nei neonati con restrizione del flusso ematico polmonare o aumento della pressione arteriosa sistemica e del pH nei neonati con restrizione del flusso ematico sistemico) si deve ridurre la velocit� di infusione fino a raggiungere il minimo dosaggio efficace, diminuendo, in pratica, il dosaggio da 0,1 a 0,05 a 0,025 a0,001 microgrammi per chilogrammo di peso corporeo per minuto. Qualora non si ottenga una risposta adeguata con una dose iniziale di 0,1 microgrammi/kg/minuto,il dosaggio pu� essere aumentato fino a 0,4 microgrammi/kg/minuto sebbene, in generale, velocit�di infusione pi� elevate non producono un aumento di efficacia.
Istruzioni per la diluizionePer preparare le soluzioni da infusione � necessario diluire 1 ml di Prostin VR soluzione sterile, con una soluzione sterile per infusione endovenosa di cloruro di sodio o di destrosio fino a raggiungere i volumi richiesti dal sistema di infusione disponibile.
Preparare soluzioni da infusione fresche ogni24 ore.Scartare qualsiasi soluzione che abbia pi� di 24 ore . La tabella qui di seguito riportata consente di stabilire la velocit� di infusione di un campionediluito di Prostin VR, al fine di somministrare un dosaggio di 0,05 o 0,1 microgrammi di alprostadil per chilogrammo di peso corporeo per minuto. Diluizione e velocit� di infusione di Prostin VR  

  Volume di diluizione di una fiala (500 microgrammi) di alprostadil   Concentrazione approssimativa della soluzione(microgrammi/ml) Velocit� di infusione(ml/min per kg)per somministrare un dosaggio di 0,05 microgrammi/kg/  
250 ml 2 0,025 0,05
100 ml 5 0,01 0,02
50 ml 10 0,005 0,01
25 ml 20 0,0025 0,005

  Esempio: per somministrare 0,1 microgrammi/kg di peso corporeo per minuto ad un neonato delpeso di 2,8 kg, dovendo diluire una fiala di Prostin VR in 100 ml di soluzione fisiologica oglucosata, la velocit� di infusione = 0,02 ml/min per kg x 2,8 kg = 0,056 ml/min ovvero 3,36 ml/h.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Nessuna.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Poich� l'alprostadil inibisce l'aggregazione piastrinica, Prostin VR deve essere usato con cautela nei neonati con tendenza al sanguinamento. Prostin VR non deve essere impiegato nei neonati affetti da sindrome di insufficienza respiratoria.
� necessario effettuare una diagnosi differenziale fra sindrome di insufficienza respiratoria (malattia delle membrane ialine) e cardiopatie cianogene (restrizione del flusso ematico polmonare).
Nel caso in cui non sia possibile impiegare in tempo utile tecniche diagnostiche complete, � possibile considerare come indici di una anomalia cardiaca la cianosi (pO2 inferiore a 40 mmHg) e la presenza di una restrizione del flusso ematico polmonare diagnosticata radiologicamente. Nei neonati con una restrizione del flusso ematico polmonare, l'efficacia di Prostin VR pu� essere determinata monitorizzando il miglioramento dell'ossigenazione ematica.
Nei neonati con una restrizione del flusso ematico sistemico, l'entit� del miglioramento pu� essere valutata sulla base dell'aumento della pressione arteriosa sistemica e del pH ematico. Da uno studio � emerso che la somministrazione di alprostadil determina un indebolimento della parete del dotto arterioso, rendendo il vaso suscettibile di lacerazione. Approssimativamente nel 10.12% dei neonati con anomalie cardiache congenite trattati con Prostin VR, si � manifestata apnea. L'apnea pu� interessare pi� frequentemente i neonati con peso corporeo alla nascita inferiore a 2 kg e normalmente compare durante la prima ora di infusione del farmaco. Conseguentemente, la funzionalit� respiratoria deve essere accuratamente monitorizzata durante il trattamento e la somministrazione di Prostin VR deve essere effettuata solo dove sia possibile garantire una assistenza respiratoria immediata. La somministrazione dell'alprostadil nei neonati, pu� determinare l'insorgenza di ostruzione gastrica secondaria a iperplasia antrale.
Tale effetto sembra essere correlato con la durata della terapia e con la dose cumulativa del farmaco.
I neonati ai quali viene somministrato l'alprostadil alle dosi raccomandate per pi� di 120 ore, dovrebbero essere accuratamente monitorizzati per qualsiasi evidenza di iperplasia antrale e di ostruzione gastrica. La proliferazione della corticale delle ossa lunghe, inizialmente riportata nel cane, � stata anche osservata nei neonati sottoposti ad infusioni protratte nel tempo.
La proliferazione corticale nei neonati regrediva dopo la sospensione del trattamento.
Dopo l'infusione di alprostadil protratta nel tempo, � stata anche osservata una riduzione della componente muscolare dell'arteria polmonare, che pu� essere causa di problemi durante l'intervento chirurgico. Prostin VR deve essere somministrato per il minor tempo necessario impiegando la minima dose efficace.
I rischi di una infusione a lungo termine di Prostin VR devono essere confrontati con i reali benefici che potrebbero essere apportati dalla sua somministrazione, alle condizioni critiche dei neonati. In tutti i neonati e durante tutto il periodo di infusione, si raccomanda di monitorizzare la pressione arteriosa mediante catetere arterioso ombelicale, auscultazione o con un trasduttore di Doppler. Se la pressione arteriosa diminuisce in modo significativo, la velocit� di infusione deve essere ridotta immediatamente. Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non sono state riportate interazioni farmacologiche fra Prostin VR e i farmaci usualmente impiegati nei neonati con restrizione del flusso ematico, polmonare o sistemico, quali: antibiotici (penicillina e gentamicina), vasopressori (dopamina e isoproterenolo), glucosidi cardioattivi e diuretici (furosemide). Quando l'alprostadil � stato somministrato insieme a insulina, � stata osservata nell'uomo una diminuzione della glicemia significativamente maggiore rispetto a quanto registrato dopo somministrazione di sola insulina. Studi controllati su animali hanno evidenziato un sinergismo fra alprostadil e disulfiram.
Studi in vitro hanno mostrato un'interazione con noradrenalina, indometacina, morfina e PGE2 .

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non si applica, in quanto il farmaco viene somministrato unicamente ai neonati.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono noti dati al riguardo.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Sistema Nervoso Centrale L'apnea � stata riportata in circa il 12% dei neonati trattati (vedi "Speciali avvertenze e precauzioni d'uso"). Gli altri effetti collaterali pi� frequentemente osservati sono stati l'ipertermia in circa il 14% dei pazienti trattati e le convulsioni in circa il 4%. Le seguenti reazioni sono state riferite in meno dell'1% dei pazienti: emorragia cerebrale, iperestensione del collo, iperirritabilit�, ipotermia, nervosismo, letargia, microcefalia e irrigidimento. Sistema cardiovascolare Gli effetti collaterali pi� frequenti sono stati: vampate di calore in circa il 10% dei pazienti, bradicardia in circa il 7%, ipotensione in circa il 4%, tachicardia in circa il 3%, arresto cardiaco ed edema in circa l'1%. Le seguenti reazioni sono state riportate in percentuali inferiori all'1% dei pazienti: scompenso cardiaco, iperemia, blocco cardiaco di 2� grado, shock, spasmo infundibolare del ventricolo destro, tachicardia sopraventricolare e fibrillazione ventricolare. Sistema respiratorio Le seguenti reazioni sono state riferite in meno dell'1% dei pazienti: bradipnea, respiro affannoso, ipercapnia, depressione del respiro, difficolt� respiratoria e tachipnea. Sistema gastrointestinale La reazione pi� comunemente riportata � stata la diarrea in circa il 2% dei pazienti.
Le seguenti reazioni sono state riferite in meno dell'1% dei pazienti: rigurgito gastrico e iperbilirubinemia. Sistema ematopoietico Il pi� frequente effetto collaterale � stato la coagulazione intravasale disseminata in circa l'1% dei pazienti.
I seguenti eventi sono stati riportati con una incidenza inferiore all'1%: anemia, sanguinamento e trombocitopenia. Sistema escretore Anuria, ematuria e insufficienza renale sono stati riportati in meno dell'1% dei pazienti.
Sistema scheletrico � stata riportata la proliferazione della corticale delle ossa lunghe (vedi "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso"). Miscellanea La sepsi � stata riportata in circa il 2% dei pazienti.
La peritonite � stata osservata in meno dell'1% dei soggetti trattati. L'ipokaliemia � stata riportata in circa l'1%.
L'ipoglicemia, l'iperkaliemia e la tachifilassi sono state riferite in meno dell'1% dei pazienti.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Un sovradosaggio si pu� manifestare con la comparsa di apnea, bradicardia, iperpiressia, ipotensione e vampate di calore. In caso di apnea o bradicardia � necessario interrompere l'infusione e provvedere agli appropriati trattamenti.
La ripresa dell'infusione va effettuata con cautela.
Se compaiono iperpiressia o ipotensione, � necessario ridurre la velocit� di infusione fino alla scomparsa della sintomatologia.
Normalmente la comparsa di vampate di calore � correlata ad un incorretto posizionamento intraarterioso del catetere. Riposizionare il catetere.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

L'alprostadil, acido (11a, 13E, 15S) -11,15 diidrossi-9.oxoprost-13.en-1.oico, pi� comunemente denominato prostaglandina E1 , appartiene alla famiglia degli acidi grassi ciclici naturali ed � un derivato dell'acido dihomo-y-linolenico. La vasodilatazione, l'inibizione dell'aggregazione piastrinica e la stimolazione della muscolatura liscia intestinale e uterina possono essere considerati fra i suoi effetti principali.
Dosi di alprostadil di 1.10 microgrammi per chilo di peso corporeo, somministrate per via endovenosa, determinano una riduzione della pressione arteriosa nei mammiferi mediante una diminuzione delle resistenze periferiche.
La riduzione della pressione arteriosa comporta di riflesso un aumento della gittata e della frequenza cardiaca. La muscolatura liscia del dotto arterioso � particolarmente sensibile all'alprostadil.
Infatti segmenti di dotto di agnello mostrano una marcata dilatazione in presenza del farmaco.
Inoltre, dopo somministrazione di alprostadil, si osserva la riapertura di dotti gi� chiusi in ratti, conigli e agnelli neonati.
Queste osservazioni hanno portato a studiare l'impiego dell'alprostadil nei neonati portatori di difetti congeniti che comportino una diminuzione del flusso sanguigno sistemico o polmonare, in cui l'ossigenazione ematica e una adeguata perfusione tissutale dei distretti corporei dipendono dalla perviet� del dotto arterioso. Nei neonati con una riduzione del flusso ematico polmonare, circa il 50% ha risposto alla somministrazione dell'alprostadil per infusione, con un aumento di almeno 10 mmHg della pO2 ematica (l'incremento medio � stato di 14 mmHg e l'incremento medio della saturazione d'ossigeno � stato di circa il 23%). Generalmente, � stata osservata una risposta migliore nei pazienti con una bassa pO2 nati da non pi� di quattro giorni. Nei neonati con una riduzione del flusso ematico sistemico, dopo somministrazione dell'alprostadil si � osservato un aumento del pH nei soggetti affetti da acidosi, un aumento della pressione arteriosa sistemica e una diminuzione del rapporto pressione arteriosa polmonare/pressione aortica.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

L'alprostadil, somministrato per via endovenosa, viene rapidamente metabolizzato nell'uomo.
Dopo una singola dose di 0,2.0,5 microgrammi di alprostadil marcato con trizio, il materiale marcato veniva rimosso rapidamente dal circolo ematico con un'emivita di eliminazione stimata di 5.10 minuti. Mediante un'infusione endovenosa di 125 microgrammi/ora di alprostadil marcato con trizio, si � ottenuta una concentrazione ematica costante dopo 90-120 minuti di infusione. L'alprostadil si lega debolmente con l'albumina sierica. L'alprostadil viene metabolizzato principalmente a livello polmonare mediante reazione di ossidazione.
Approssimativamente l'80% dell'alprostadil circolante pu� essere metabolizzato al primo passaggio polmonare.
Il principale metabolita nell'uomo � il 13,14.diidro-15.ossi-alprostadil. I metaboliti hanno un'attivit� relativamente ridotta e vengono escreti principalmente a livello renale.
Non � stata riscontrata la presenza di alprostadil non metabolizzato nelle urine.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

 I dati di tossicit� acuta relativi all'animale da esperimento sono i seguenti:   

Specie animale Somministrazione DL50  (mg/kg)
Topo e.v. 96
Topo adulto s.c. 76
Topo neonato s.c. 12
Ratto e.v. 29
Ratto adulto s.c. 25
Ratto neonato s.c. 33

  L'alprostadil � stato somministrato a 4 gruppi di 10 ratti Sprague-Dawley di entrambi i sessi ininfusione continua e.v., alle dosi di 0-150-475-1-500 ng/kg/min.
per 30 giorni.
I principali segni clinici includevano letargia, lacrimazione eccessiva, arrossamento delle superfici cutanee, edema all'estremit� distali delle zampe ed un'eccessiva secrezione delle ghiandole sebacee auricolari.
Nonsono state osservate alterazioni dei parametri ematochimici. L'alprostadil � stato somministrato a cani Beagle di entrambi i sessi in infusione continua e.v., alle dosi di 0-32-100-320 ng/kg/min.
per 14 giorni.
I principali segni clinici osservati includevano anoressia, lacrimazione, ptosi palpebrale inferiore, debolezza muscolare ed edema distale delle zampe.
� stato registrato un aumento delle piastrine, della fosfatasi alcalina e della creatininfosfochinasi ed una diminuzione dell'albuminemia e della calcemia. Non sono state riportate alterazioni istologiche o macroscopiche attribuibili all'alprostadil. Non sono stati effettuati studi a lungo termine di cancerogenesi o sugli effetti sulla fertilit�.
I tests di mutagenesi non hanno rilevato una mutagenicit� potenziale.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Una fiala contiene: Eccipienti: alcool disidratato q.b.
a ml 1,0.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non sono noti dati al riguardo.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Prostin VR deve essere conservato in frigorifero a temperatura fra +2 e +8 �C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Fiala in vetro neutro, con prerottura di sicurezza. Prostin VR 500 microgrammi/ml, fiala da 1 ml.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Vedi "Posologia e modo di somministrazione".

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

PHARMACIA & UPJOHN N.V./S.A.
- Puurs (BELGIO) Rappresentante in Italia: Pharmacia & Upjohn S.p.a.
- Milano

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Prostin VR, 1 fiala 1 ml AIC n.
026381020

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

Indice] Uso riservato agli ospedali, alle case di cura, alle cliniche specializzate.

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Giugno 2000

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

Non soggetto al DPR 309/90.

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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