Paclitaxel IPFI
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Paclitaxel IPFI 6mg/ ml concentrato per soluzione per infusione

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Paclitaxel IPFI: 6 mg per 1 ml di soluzione concentrata per infusione Un flaconcino da 5 ml contiene 30 mg di Paclitaxel IPFI.
Un flaconcino da 16,7 ml contiene 100 mg di Paclitaxel IPFI.
Un flaconcino da 50 ml contiene 300 mg di Paclitaxel IPFI.
Per gli eccipienti vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Concentrato per soluzione per infusione. Paclitaxel IPFI è una soluzione viscosa limpida, da incolore a giallo pallido.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Carcinoma ovarico: nella chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico Paclitaxel è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma dell'ovaio in stadio avanzato o con carcinoma residuo (>1 cm) dopo laparatomia iniziale, in combinazione con cisplatino.
Nella chemioterapia di seconda linea del carcinoma ovarico Paclitaxel è indicato per il trattamento del carcinoma metastatizzato dell'ovaio quando la terapia standard, contenente derivati del platino, non sia risultata efficace. Carcinoma della mammella: nella terapia adiuvante, Paclitaxel è indicato nel trattamento di pazienti con carcinoma della mammella con linfonodi positivi dopo terapia con antraciclina e ciclofosfamide (AC).
Il trattamento adiuvante con Paclitaxel deve essere considerato come una alternativa alla continuazione della terapia con AC.
Paclitaxel è indicato per il trattamento iniziale del carcinoma localmente avanzato o metastatico della mammella in combinazione sia con una antraciclina nelle pazienti per le quali è adatta la terapia con l’antraciclina sia con trastuzumab nelle pazienti con iperespressione di HER-2 di livello 3+ all’esame immunoistochimico, e per le quali non sia possibile il trattamento con un’antraciclina (vedere 4.4 e 5.1).
In monoterapia, Paclitaxel è indicato per il trattamento del carcinoma metastatizzato della mammella quando la terapia standard, contenente derivati antraciclinici, non sia ritenuta possibile o non sia risultata efficace. Carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato: Paclitaxel, in combinazione con cisplatino, è indicato per il trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC) in pazienti che non possono essere sottoposti ad intervento chirurgico radicale e/o a terapia radiante. 1 Sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS : Paclitaxel è indicato per il trattamento di pazienti con sarcoma di Kaposi (KS) correlato all’AIDS avanzato che hanno fallito una terapia precedente con antraciclina liposomiale. I dati di efficacia a supporto di questa indicazione sono limitati, un sommario dei relativi studi è riportato nella sezione 5.1.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

 Prima della somministrazione di Paclitaxel, tutti i pazienti devono essere premedicati con corticosteroidi, antistaminici ed H2  antagonisti, ad esempio: 

Principio attivo Dosaggio Intervallo    di       tempo prima         della somministrazione di Paclitaxel
desametasone 20 mg os* o e.v. Per  somministrazione  orale:  circa12 e 6 ore o per somministrazione e.v.: da 30 a 60 minuti
Difenidramina** 50 mg e.v. 30 – 60 minuti
cimetidina o ranitidina 300 mg e.v.50 mg e.v. 30 – 60 minuti

* 8-20 mg per pazienti con sarcoma di Kaposi** o un antistaminico equivalente, per es.: clorfeniramina Paclitaxel deve essere somministrato mediante un filtro in linea con membrana a micropori aventi diametro <0,22 µm (vedere 6-6). Chemioterapia   di   prima   linea   del   carcinoma   ovarico:   sebbene   siano   in   corso   di sperimentazione altri regimi posologici, si raccomanda un regime di associazione costituitoda Paclitaxel e cisplatino.
In base alla durata dell’infusione sono raccomandate due dosi di Paclitaxel : Paclitaxel alla dose di 175 mg/m2, somministrato endovena nell’arco di 3 ore, seguito  da  cisplatino  alla  dose  di  75  mg/m2,  ogni  tre  settimane  o  Paclitaxel  135  mg/m2, somministrato in infusione di 24 ore, seguito da cisplatino alla dose di 75 mg/m2, con un intervallo di tre settimane tra una somministrazione di tale associazione e la successiva(vedere punto 5-1). Chemioterapia di seconda linea del carcinoma ovarico: la dose raccomandata di Paclitaxelè di 175 mg/m2, somministrata nell'arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra una somministrazione e la successiva. Chemioterapia   adiuvante   nel   carcinoma   della   mammella:   la   dose   raccomandata   di Paclitaxel è 175 mg/m2, somministrata nell'arco di 3 ore, ogni 3 settimane per quattro cicli, dopo terapia AC (vedere 5-1). Chemioterapia   di   prima   linea   del   carcinoma   della   mammella   :   quando   usato   in combinazione con doxorubicina (50 mg/m2), Paclitaxel deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina.
La dose raccomandata di Paclitaxel è di 220 mg/m2  somministrata endovena  nell’arco di tre ore, con un intervallo di 3 settimane tra i cicli (vedere 4-5 e 5-1).
Quando usato in combinazione con trastuzumab,  la dose raccomandata   di Paclitaxel è175 mg/m2, somministrata endovena nell’arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane trai  cicli  (vedere  5-1).  L’infusione  di  Paclitaxel  può  essere  iniziata  il  giorno  successivo  alla2 prima dose di trastuzumab o immediatamente dopo le successive, nel caso sia stata ben tollerata la precedente dose di trastuzumab (per la posologia dettagliata del trastuzumab consultare  il  Riassunto  delle  Caratteristiche  del  Prodotto  della  specialità  medicinale Herceptin). Chemioterapia di seconda linea del carcinoma della mammella: la dose raccomandata diPaclitaxel è 175 mg/m2, somministrata nell'arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimanetra i cicli. Trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato: la dose raccomandata di Paclitaxel è di 175 mg/m2, somministrata nell'arco di 3 ore, seguita dalla somministrazione di cisplatino alla dose di 80 mg/m2, con un intervallo di 3 settimane traun ciclo terapeutico ed il successivo. Trattamento del Sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS : la dose raccomandata di Paclitaxelè  100  mg/m2,  somministrato  per  infusione  endovenosa          di  3  ore  ogni  2  settimane.
Successive dosi di Paclitaxel devono essere somministrate tenendo in considerazione la tollerabilità individuale al farmaco.È opportuno non somministrare nuovamente Paclitaxel fin quando la conta dei neutrofili non raggiunga o superi il valore di 1-500/mm3  (≥ 1-000/mm3  per pazienti con sarcoma di Kaposi)  e  quella  piastrinica  il  valore  di  100.000/mm3   (≥  75-000/mm3   per  pazienti  con sarcoma di Kaposi).
In caso di grave neutropenia (neutrofili inferiori a 500/mm3  per 7 o più giorni) o di grave neuropatia periferica, la dose, nei successivi cicli di terapia, deve essere ridotta del 20% (25% per pazienti con sarcoma di Kaposi) (vedere 4-4). Pazienti  con  disfunzione  epatica  :  non  sono  disponibili  dati  adeguati  per  raccomandare aggiustamenti posologici  in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata (vedere  4.4  e  5-2).  Pazienti  con  disfunzione  epatica  grave  non  devono  essere  trattati  con paclitaxel.  

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Paclitaxel è controindicato in pazienti con grave ipersensibilità al paclitaxel o ad uno qualsiasi degli eccipienti, in particolare all'olio di ricino poliossietilato (vedere 4.4).
Paclitaxel è controindicato in gravidanza ed allattamento (vedere 4.6) e non deve essere usato in pazienti con una conta iniziale di neutrofili <1.500/mm3 (< 1.000/mm3 per pazienti con sarcoma di Kaposi).
Nel sarcoma di Kaposi, Paclitaxel è anche controindicato nei pazienti con infezioni concomitanti, gravi ed incontrollate.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Paclitaxel deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico che abbia acquisito esperienza nell'uso di chemioterapici antitumorali.
A causa della possibile evenienza di gravi reazioni di ipersensibilità al farmaco, è opportuno avere a disposizione un'adeguata attrezzatura per la terapia di supporto. I pazienti devono essere pretrattati con corticosteroidi, antistaminici ed H2, antagonisti (vedere 4.2). 3 Paclitaxel deve essere somministrato precedentemente al cisplatino, quando usato in associazione (vedere 4.5). A seguito del trattamento con Paclitaxel, preceduto da adeguata premedicazione, reazioni significative di ipersensibilità, caratterizzate da dispnea ed ipotensione tali da richiedere trattamento, angioedema ed orticaria generalizzata si sono manifestate in <1% dei pazienti.
Tali reazioni sono probabilmente mediate dall’istamina.
In caso di gravi reazioni di ipersensibilità è opportuno sospendere immediatamente Paclitaxel, istituire una terapia sintomatica e non somministrare nuovamente il farmaco. Mielodepressione (principalmente neutropenia) è la tossicità limitante la dose.
Deve essere istituito un frequente monitoraggio dei parametri ematologici ed il trattamento non deve essere ripreso fin quando il valore dei neutrofili non ritorni >1.500/mm3 (≥ 1.000/mm3 per pazienti con sarcoma di Kaposi) e quello delle piastrine >100.000/mm3 (≥ 75.000/mm3 per pazienti con sarcoma di Kaposi).
Nello studio clinico sul sarcoma di Kaposi, la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto il fattore di crescita granulocitario (G-CSF). Gravi anomalie nella conduzione cardiaca sono state riportate raramente con Paclitaxel in monoterapia.
Qualora esse si manifestino durante la somministrazione di Paclitaxel, deve essere istituita un’appropriata terapia ed eseguito un continuo monitoraggio cardiaco durante i successivi cicli.
Ipotensione, ipertensione e bradicardia sono state osservate in corso di trattamento con Paclitaxel; i pazienti risultano solitamente asintomatici ed in genere non necessitano di trattamento.
Si raccomanda un frequente controllo dei parametri vitali, in particolare durante la prima ora di infusione di Paclitaxel.
Eventi cardiovascolari gravi sono stati osservati più frequentemente in pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule che non in pazienti con carcinoma della mammella o ovarico.
Nello studio clinico sul sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS è stato osservato un unico caso di insufficienza cardiaca correlata al paclitaxel. Quando Paclitaxel viene usato in combinazione con doxorubicina o con trastuzumab per il trattamento iniziale del carcinoma metastatico della mammella, la funzionalità cardiaca dovrà essere tenuta sotto attento controllo.
I pazienti candidati per il trattamento con Paclitaxel in queste combinazioni devono sottostare ad una valutazione cardiaca di base, compresa un’anamnesi, ispezione fisica, ECG, ecocardiogramma e/o angio cardioscintigrafia (MUGA scan).
La funzione cardiaca deve essere controllata ulteriormente durante il trattamento (ad es.
ogni tre mesi).
Il controllo può aiutare ad identificare pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca ed i medici curanti, quando prendono decisioni sulla frequenza della funzione ventricolare, devono attentamente valutare la dose cumulativa (mg/m2) di antraciclina somministrata.
Quando le prove indicano un deterioramento della funzione cardiaca , anche asintomatica, i medici curanti devono attentamente valutare i benefici clinici di una ulteriore terapia contro la possibilità di produrre un danno cardiaco, incluso un danno potenzialmente irreversibile.
Se viene somministrato un ulteriore trattamento, il controllo della funzione cardiaca deve essere più frequente (ad es.
ogni 1.2 cicli).
Per maggiori dettagli si veda il torna all'INDICE farmaci della specialità medicinale Herceptin® o doxorubicina. Sebbene la neuropatia periferica sia un evento frequente, lo sviluppo di gravi sintomi è raro.
In casi gravi, si raccomanda una riduzione del 20% (25% nei pazienti con sarcoma di Kaposi) della dose per tutti i successivi trattamenti con Paclitaxel.
Nei pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule e nelle pazienti con carcinoma ovarico in trattamento di prima linea, la somministrazione di Paclitaxel infuso in tre ore in associazione con cisplatino ha determinato una maggiore incidenza di grave 4 neurotossicità rispetto sia al Paclitaxel in monoterapia che alla ciclofosfamide seguita da cisplatino. I pazienti con disfunzione epatica possono essere ad aumentato rischio di tossicità, soprattutto mielosoppressione di grado III-IV.
Non è stato dimostrato che la tossicità del Paclitaxel aumenti quando somministrato in tre ore nei pazienti con funzione epatica lievemente alterata.
Quando Paclitaxel è somministrato come infusione più lenta nei pazienti con disfunzione epatica da moderata a grave si può notare aumento della mielosoppressione.
I pazienti devono essere controllati attentamente per lo sviluppo di mielosoppressione grave (vedere 4.2).
Non sono disponibili dati adeguati per raccomandare aggiustamenti posologici in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata (vedere 5.2).
Non sono disponibili dati relativi a pazienti con colestasi grave all’inizio della terapia.
I pazienti con disfunzione epatica grave non devono essere trattati con paclitaxel. Poiché Paclitaxel contiene etanolo (396 mg/ml), è necessario valutarne i potenziali effetti sul sistema nervoso centrale ed altri possibili effetti. Durante studi sugli animali, condotti per valutare la tollerabilità locale, sono state osservate gravi reazioni tissutali a seguito di somministrazione intrarteriosa; per questo motivo si dovrà fare particolare attenzione nell’evitare la somministrazione di Paclitaxel per tale via. Raramente sono stati riportati casi di colite pseudomembranosa, compresi casi in pazienti che non erano contemporaneamente in terapia con antibiotici.
Questa reazione deve essere tenuta in considerazione nella diagnosi differenziale di casi di diarrea grave o persistente che dovessero manifestarsi durante o subito dopo il trattamento con paclitaxel. Il trattamento con Paclitaxel in associazione con terapia radiante del polmone, indipendentemente dalla loro sequenza d’impiego, può contribuire allo sviluppo di polmonite interstiziale. In pazienti con sarcoma di Kaposi, la mucosite grave è rara.
Se si verificano reazioni gravi, il dosaggio del paclitaxel deve essere ridotto del 25%.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

La clearance di paclitaxel non è influenzata dal pretrattamento con cimetidina.
Si raccomanda di somministrare Paclitaxel prima del cisplatino nella chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico, poiché, in tal caso il profilo di tollerabilità di Paclitaxel è sovrapponibile a quello tipico dell'uso in monoterapia.
Quando Paclitaxel è stato somministrato dopo cisplatino, è stata osservata, nei pazienti trattati, una mielodepressione più spiccata della norma ed una diminuzione di circa il 20% della clearance di paclitaxel.
Pazienti trattate con Paclitaxel e cisplatino possono essere a maggiore rischio di danno renale rispetto a quelle trattate con cisplatino in monoterapia nei carcinomi ginecologici. Poiché l’eliminazione della doxorubicina e dei suoi metabolici attivi può essere ridotta quando paclitaxel e doxorubicina sono somministrati in tempi ravvicinati, Paclitaxel nel 5 trattamento iniziale del carcinoma metastatico della mammella deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina (vedere 5.2). Il metabolismo del paclitaxel è catalizzato, in parte, dagli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4 del citocromo P450 (vedere 5.2).
Studi clinici hanno dimostrato che il metabolismo del paclitaxel mediato dal CYP2C8 in 6α-idrossipaclitaxel è la principale via metabolica nell'uomo.
La contemporanea somministrazione di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, non inibisce l'eliminazione nei pazienti del paclitaxel; quindi i due prodotti medicinali possono essere somministrati insieme senza necessità di aggiustamenti del dosaggio.
Ulteriori dati sulle potenziali interazioni farmacologiche tra paclitaxel ed altri substrati/inibitori del CYP3A4 sono limitati.
Pertanto, si deve usare cautela nel somministrare paclitaxel in terapia concomitante con medicinali in grado di inibire (per es.
eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil) o indurre (per es.
rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale, efavirenz, nevirapina) sia il CYP2C8 che il CYP3A4.
Studi in pazienti affetti da sarcoma di Kaposi, che assumevano numerose terapie concomitanti, suggeriscono che la clearence sistemica di paclitaxel era significativamente ridotta in presenza di nelfinavir e ritonavir, ma non con indinavir.
Non ci sono informazioni sufficienti sulle interazioni con altri inibitori della proteasi.
Conseguentemente, paclitaxel deve essere somministrato con cautela in pazienti che ricevono inibitori delle proteasi come terapia concomitante.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Paclitaxel ha dimostrato di essere embriotossico e fetotossico nei conigli, e di ridurre la fertilità nei ratti. Non ci sono informazioni sull’uso di Paclitaxel in donne gravide.
Similarmente ad altri agenti citotossici, Paclitaxel può causare danni al feto, ed è pertanto controindicato in gravidanza.
È opportuno raccomandare alle pazienti di non intraprendere una gravidanza durante la terapia con Paclitaxel e di avvertire immediatamente il medico curante, qualora questo evento si verifichi. Non è noto se paclitaxel sia escreto nel latte materno.
Paclitaxel è controindicato durante l'allattamento.
Si consiglia di interrompere l'allattamento durante la terapia.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Paclitaxel non sembra interferire su questo tipo di attività.
Comunque si dovrà tenere in considerazione il fatto che Paclitaxel contiene alcol (vedere 4.4 e 6.1).

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Se  non  altrimenti  specificato,  quanto  segue  si  riferisce  ad  un  database  globale  sulla sicurezza  relativo  a  812  pazienti  con  tumori  solidi  trattati  con  paclitaxel  in  monoterapia nell’ambito di studi clinici.  6 Poiché la popolazione con sarcoma di Kaposi (KS) è molto specifica, un capitolo speciale basato su uno studio clinico con 107 pazienti è presentato alla fine di questa sezione. A meno che non sia altrimenti riportato, la frequenza e la gravità degli eventi avversi sono generalmente  simili  nei  pazienti  che  ricevono  paclitaxel  per  il  trattamento del carcinoma ovarico,  della  mammella  o  del  polmone  non  a  piccole  cellule.  Nessuna  delle  tossicità osservate è stata chiaramente influenzata dall'età.Il più frequente significativo effetto indesiderato è stato la mielodepressione.
Neutropenia grave (neutrofili <500/mm3) non associata ad episodi febbrili, si è presentata nel 28% dei pazienti.
Solo l'1% dei pazienti ha mostrato grave neutropenia per 7 o più giorni.
Trombocitopenia è stata riportata nell'11% dei pazienti.
Il 3% dei pazienti ha presentato un nadir della conta piastrinica <50.000/mm3  almeno una volta durante lo studio.
Anemia è stata osservata nel 64% dei pazienti, ma è stata ritenuta grave (Hb <5 mmol/l) solo nel 6%dei  pazienti.  La  frequenza  e  gravità  dell'anemia  sono  state  correlate  ai  valori  basali dell'emoglobina. Quando paclitaxel è stato somministrato in associazione con cisplatino la neurotossicità, principalmente neuropatia periferica, è apparsa più frequente e più grave alla dose di 175 mg/m2  infusi in 3 ore (85% neurotossicità, 15% grave) rispetto all’infusione in 24 ore di 135 mg/m2  (25% neuropatia periferica, 3% grave).
Nei pazienti con carcinoma polmonare nona piccole cellule e nelle pazienti con carcinoma ovarico trattati con paclitaxel in infusione ditre   ore   seguito   da   cisplatino,   c’è   un   incremento   evidente   nell’incidenza   di   grave neurotossicità.
Neuropatia periferica può manifestarsi dopo il primo ciclo di terapia e può peggiorare  aumentando  l’esposizione  al  paclitaxel.  La  neuropatia  periferica  ha  richiesto l’interruzione di paclitaxel in qualche caso.I sintomi sensoriali sono generalmente migliorati o risolti diversi mesi dopo l’interruzione di paclitaxel.Neuropatie  preesistenti, causate        da      precedenti   terapie,       non     costituiscono controindicazione alla terapia con paclitaxel. Artralgia o mialgia si sono manifestate nel 60% dei pazienti e sono risultate gravi nel 13%dei casi. Significativa         reazione      di       ipersensibilità       con     eventuale     esito  fatale (definita         come ipotensione,  tale  da  richiedere  trattamento,  angioedema,  sindromi  da  stress  respiratorio tali da richiedere terapia con broncodilatatori, o orticaria generalizzata) si è manifestata in2  pazienti  (<1%).  Reazioni  minori  di  ipersensibilità  (principalmente  arrossamenti  ed eruzioni cutanee), tali da non richiedere specifico intervento terapeutico o interruzione del trattamento con paclitaxel, si sono manifestate nel 34% dei pazienti (17% di tutti i cicli). Reazioni nel sito di infusione durante la somministrazione endovenosa possono portare ad edema localizzato, dolore, eritema ed indurimento; talvolta, la fuoriuscita del farmaco dal vaso  può  causare  cellulite.  Sono  state  riportate  formazione  di  escara  e/o  esfoliazione cutanea,  a  volte  correlate  alla  fuoriuscita  del  farmaco  dal  vaso.  Inoltre,  si  può  verificare una  depigmentazione  cutanea.  Raramente  è  stata  riportata  la  ricomparsa  di  reazioni cutanee nel sito di un precedente stravaso, a seguito di somministrazione di paclitaxel inun sito differente.
Non è ancora noto un trattamento specifico per le reazioni dovute allo stravaso del farmaco.7 La tabella sottostante elenca gli effetti indesiderati, a prescindere dalla gravità, associati alla somministrazione di paclitaxel in monoterapia in infusione di tre ore, nel trattamento della malattia metastatica in 812 pazienti inseriti in studi clinici e secondo quanto riportato*nella farmacovigilanza successiva alla commercializzazione .  La  frequenza  degli  effetti  indesiderati  riportati  di  seguito  è  definita  usando  la  seguente convenzione:  molto  comune  (>1/10);  comune  (>  1/100,  <1/10);  non  comune  (>1/1-000,<1/100); rara (>1/10-000, <1/1-000); molto rara (< 1/10-000).   

Infezioni e infestazioni: Molto comune: infezioneNon comune: shock setticoRara*: polmonite, sepsi
 Alterazioni  del  sangue  e  sistema linfatico:  Molto comune: mielodepressione, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopeniaRara*: neutropenia febbrileMolto rara*:          leucemia       mieloide       acuta,         sindrome mielodisplastica
 Alterazioni  del     sistema immunitario:  Molto comune:        reazioni       minori di         ipersensibilità(principalmente arrossamento ed eruzioni cutanee)Non comune: reazioni significative di ipersensibilità che richiedono       trattamento (es.    ipotensione,         edema angioneurotico, sindrome di stress respiratorio, orticaria generalizzata, brividi e mal di schiena)Rara*: reazioni anafilatticheMolto rara*: shock anafilattico
 Disordini  del  metabolismo  e  della nutrizione:  Molto rara*: anoressia
 Disturbi psichiatrici:  Molto rara*: stato confusionale
  Alterazioni del sistema nervoso:  Molto comune:        neurotossicità        (principalmente:neuropatia periferica)Rara*:   neuropatia   motoria   (con   risultante   debolezza distale minore)Molto rara*: neuropatia del sistema autonomo (risultantein ileo paralitico e ipotensione ortostatica), grande male, convulsioni, encefalopatia, vertigini, cefalea, atassia
 Disturbi oculari:  Molto  rara*:  disturbi  del  nervo  ottico  e/o  disturbi  visivi(scotomi   scintillanti),   particolarmente   in   pazienti   che hanno ricevuto dosi superiori a quelle raccomandate
 Alterazioni  dell’apparato  uditivo  e vestibolare:  Molto rara*:          ototossicità, perdita        dell’udito,         tinnito, vertigini
 Alterazioni cardiache:  Comune: bradicardia

   8 Non  comune:  cardiomiopatia,  tachicardia  ventricolare asintomatica, tachicardia con bigeminismo, blocco AV e sincope, infarto miocardicoMolto rara*:          fibrillazione striale,        tachicardia sopraventricolare Alterazioni del sistema vascolare:       Molto comune: ipotensioneNon comune: ipertensione, trombosi, tromboflebitiMolto rara*: shock  Alterazioni  dell’apparatorespiratorio,          del     torace         e        del mediastino:
 Rara*:         dispnea,       versamento   pleurico,      polmoniteinterstiziale,         fibrosi         polmonare,   embolia        polmonare, insufficienza respiratoriaMolto rara*: tosse  Alterazioni  dell’apparatogastrointestinale:
 Molto  comune:  nausea,  vomito,  diarrea,  infiammazionedelle mucoseMolto rara*:         ostruzione    intestinale,   perforazione intestinale, colite ischemica,    trombosi         mesenterica, colite pseudomembranosa,            esofagite,   costipazione, ascite, pancreatite  Alterazioni  del     sistemaepatobiliare:Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo:
 Molto rara*: necrosi epatica, encefalopatia epatica Molto comune: alopeciaComune:  alterazioni  lievi  e  transitorie  delle  unghie  e della cuteRara*: prurito, eruzioni cutanee, eritemaMolto   rara*:   sindrome   di   Stevens-Johnson,   necrolisi epidermica,  eritema  multiforme,  dermatite  esfoliativa, orticaria, onicolisi (pazienti in terapia devono proteggere mani e piedi dal sole)  Alterazione  dell’apparatomuscoloscheletrico, del     tessuto connettivo e tessuto osseo:
 Molto comune: artralgia, mialgia  Disordini  generali  e  alterazioni  delsito di somministrazione:
 Comune  :  reazioni  nel  sito  di  iniezione  (inclusi  edemalocalizzato,   dolore,   eritema,   indurimento,   talvolta   la fuoriuscita del farmaco dal vaso può causare cellulite) Rara*: astenia, piressia, disidratazione, edema  Indagini diagnostiche:      Comune: aumento di grado severo delle AST (SGOT), edella fosfatasi alcalinaNon comune: aumento di grado severo della bilirubinaRare*: aumento della creatinina ematica Pazienti  con  carcinoma  della  mammella      che  hanno  ricevuto  paclitaxel  nella  terapia adiuvante         dopo  trattamento  AC,  hanno  manifestato  maggiore  tossicità  neurosensoriale, reazioni  di  ipersensibilità,  artralgia/mialgia,  anemia,  infezione,  febbre,  nausea/vomito  e 9 diarrea, rispetto alle pazienti trattate solo con AC.
Comunque, la frequenza di questi eventiè stata consistente con l’uso di Paclitaxel da solo, come sopra riportato. Trattamento in combinazione Quanto segue si riferisce ai due principali studi clinici per il trattamento di prima linea del carcinoma ovarico (paclitaxel + cisplatino: oltre 1-050 pazienti),  a due studi clinici di faseIII nel trattamento di prima linea del carcinoma metastatico della mammella: uno ha presoin esame la combinazione con doxorubicina (paclitaxel + doxorubicina: 267 pazienti), un altro ha preso in esame la combinazione con trastuzumab (ad una analisi pianificata di un sottogruppo paclitaxel + trastuzumab: 188 pazienti) e a due studi clinici  di fase III per il trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato (paclitaxel+ cisplatino: oltre 360 pazienti) (vedere 5-1). Somministrato  in  schema  di  infusione  in  tre  ore  per  il  trattamento  di  prima  linea  del carcinoma ovarico, neurotossicità, artralgia/mialgia e ipersensibilità sono state riscontrate più  frequentemente  e  con  caratteristiche  di  maggiore  gravità  nelle  pazienti  trattate  con paclitaxel  seguito  da  cisplatino  rispetto  a  quelle  trattate  con  ciclofosfamide  seguita  da cisplatino.
La mielodepressione è apparsa meno frequente e meno grave con paclitaxel infusione in tre ore seguito da cisplatino rispetto al trattamento con ciclofosfamide seguitada cisplatino. Quando paclitaxel (220 mg/m2) è stato somministrato in infusione di 3 ore, 24 ore dopo la doxorubicina  (50  mg/m2)  nella  chemioterapia  di  prima  linea  del  carcinoma  metastatico della   mammella,   sono   stati   riportati   più   frequentemente   e   con   maggiore   gravità: neutropenia,  anemia,  neuropatia  periferica,  artralgia/mialgia,  astenia,  febbre  e  diarrea, rispetto   alla         terapia        standard      FAC   (5-FU 500   mg/m2,         doxorubicina         50     mg/m2, ciclofosfamide 500 mg/m2).
Durante il trattamento con paclitaxel (220 mg/m2)/doxorubicina(50 mg/m2), nausea e vomito sono stati riportati con minore frequenza e gravità rispetto alla  terapia  standard  FAC.  L’uso  di  corticosteroidi  può  aver  contribuito  alla  minore frequenza         e        gravità        di       nausea         e        vomito         nel     braccio        di       trattamento         con paclitaxel/doxorubicina. Quando  paclitaxel  è  stato  somministrato  in  infusione  di  3  ore  in  combinazione  con trastuzumab per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma metastatico della mammella,   i   seguenti   eventi   (indipendentemente   dalla   correlazione   a   paclitaxel   o trastuzumab) sono stati riportati con più frequenza che non con paclitaxel in monoterapia: insufficienza  cardiaca  (8%  vs  1%),  infezioni  (46%  vs  27%),  brividi  (42%  vs  4%),  febbre(47%  vs  23%),  tosse  (42%  vs  22%),  eruzioni  cutanee  (39%  vs  18%),  artralgia  (37%  vs21%), tachicardia (12% vs 4%), diarrea (45% vs 30%), ipertonia (11% vs 3%), epistassi(18% vs 4%), acne (11% vs 3%), herpes simplex (12% vs 3%), lesione accidentale (13%vs 3%), insonnia (25% vs 13%), rinite (22% vs 5%), sinusite (21% vs 7%) e reazione nel sito d’iniezione (7% vs 1%).
In alcuni casi  le differenze nella frequenza possono essere dovute  all’incremento  del  numero  e  della  durata  dei  trattamenti  con  la  combinazione paclitaxel/trastuzumab verso paclitaxel in monoterapia.
Eventi gravi sono stati riportati con percentuali simili in pazienti trattate con paclitaxel/trastuzumab e paclitaxel in monoterapia. Quando doxorubicina  è stata somministrata in combinazione con paclitaxel nel carcinoma metastatico della mammella, anormalità nella contrazione cardiaca (riduzione del ≥  20% della frazione di ejezione ventricolare sinistra) sono state osservate nel 15% delle pazienti 10 verso  il  10%  con  trattamento  standard  FAC.  Insufficienza  cardiaca  congestizia  è  stata osservata in meno dell’ 1% in entrambi i bracci trattati con paclitaxel/doxorubicina e terapia standard FAC. La      somministrazione    di       trastuzumab in       combinazione         con     paclitaxel    in         pazienti precedentemente  trattate  con  antracicline  ha  provocato  un  aumento  della  frequenza  e gravità della disfunzione cardiaca rispetto a pazienti trattate con paclitaxel in monoterapia(NYHA Class I/II 10% vs.
0%; NYHA Class III/IV 2% vs.
1%) e raramente è stata associataa morte (vedere Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di trastuzumab).In  tutti,  tranne  che  in  questi  rari  casi,  le  pazienti  hanno  risposto  ad  un  appropriato trattamento medico. Polmonite   da   radiazioni   è   stata   riportata   in   pazienti   sottoposti   a   contemporanea radioterapia. Sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS Sulla  base  di  uno  studio  clinico  che  includeva  107  pazienti,  eccetto  per  gli  effetti indesiderati  ematologici  ed  epatici  (vedi  sotto),  la  frequenza  e  la  gravità  degli  effetti indesiderati sono generalmente simili sia per i pazienti trattati per il KS che per pazienti trattati con paclitaxel in monoterapia per altri tumori solidi. Alterazioni del sangue e sistema linfatico: la mielosoppressione è stata la tossicità dose- limitante più importante.La  neutropenia  è  la  più  importante  tossicità  ematologica.  Durante  il  primo  ciclo  di trattamento, neutropenia  grave (<500 cellule/mm3) si è presentata nel 20%  dei pazienti.
Durante l’intero periodo di trattamento, è stata osservata neutropenia grave nel 39% dei pazienti.
La durata della neutropenia è stata maggiore di 7 giorni nel 41% ed è durata 30-35  giorni  nell’8%  dei  pazienti.  In  tutti  i  pazienti  seguiti,  si  è  risolta  entro  35  giorni.
L’incidenza di neutropenia di Grado 4 che durava 7 e più giorni è stata del 22%.
Febbre neutropenica correlata al paclitaxel è stata riportata nel 14% dei pazienti e nell’ 1,3% dei cicli  di  trattamento.  Ci  sono  stati  3  episodi  settici  (2,8%)  durante  la  somministrazione  di paclitaxel, correlati al farmaco, che sono risultati fatali. Trombocitopenia  è  stata  osservata  nel  50%  dei  pazienti  ed  è  stata  grave  (<  50.000cellule/mm3) nel 9% dei casi.Solo  nel  14%  dei  casi  si  è  verificata  una  diminuizione  della  conta  piastrinica  <  75-000 cellule/mm3, almeno una volta durante il trattamento.
Episodi di sanguinamento correlati al paclitaxel sono stati riportati in meno del 3% dei pazienti ma gli episodi emorragici sono stati localizzati. Anemia (Hb<11 g/dL) è stata osservata  nel 61% dei pazienti ed è stata grave (Hb<8 g/dL)nel 10%.
La trasfusione di globuli rossi è stata necessaria nel 21% dei pazienti. Disordini epato-biliari: tra i pazienti (>50% in trattamento con inibitori delle proteasi) con normale  funzione  epatica  al  basale,  si  è  registrato  nel  28%,  43%  e  44%  un  aumento rispettivamente  della  bilirubina,  fosfatasi  alcalina  e  AST  (SGOT).  Per  ciascuno  di  questi parametri, gli incrementi sono stati gravi nell’ 1% dei casi.11  

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non è noto un antidoto in caso di sovradosaggio da Paclitaxel.
Le principali complicazioni previste in caso di sovradosaggio sono mielodepressione, neurotossicità periferica e mucosite.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Antineoplastici, Alcaloidi derivati da piante ed altri prodotti naturali, Taxani, codice ATC: L01CD01. Paclitaxel è un nuovo agente antimicrotubulare che favorisce l'aggregazione dei microtubuli dai dimeri di tubulina ed opera una stabilizzazione dei microtubuli prevenendone la depolimerizzazione.
Questa stabilizzazione provoca l'inibizione della normale riorganizzazione dinamica della struttura del microtubulo, essenziale per l'interfase vitale e per le funzioni mitotiche cellulari.
Inoltre, paclitaxel induce la formazione di anormali aggregazioni o fasci di microtubuli durante il ciclo della cellula e di astrosfere multiple di microtubuli durante la mitosi. Nella chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico, l'efficacia e la sicurezza di paclitaxel sono state valutate in due studi clinici maggiori, randomizzati e controllati (vs ciclofosfamide 750 mg/m2/cisplatino 75 mg/m2).
Nello Studio Intergruppo (B-MS CA139.
209), più di 650 pazienti con carcinoma ovarico primitivo allo stadio IIb-c, III o IV hanno ricevuto un massimo di nove cicli di trattamento con paclitaxel (175 mg/m2 in 3 ore) seguito da cisplatino (75 mg/m2) o controllo.
Il secondo studio maggiore (GOG-111/B-MS CA139.022) ha valutato un massimo di 6 cicli con paclitaxel (135 mg/m2 in 24 ore) seguito da cisplatino (75 mg/m2) oppure controllo, su più di 400 pazienti con carcinoma ovarico primitivo allo stadio III/IV con malattia residua >1 cm dopo laparotomia di stadiazione, o con metastasi a distanza.
Pur non essendo state le due differenti posologie di paclitaxel confrontate direttamente tra di loro, in entrambi gli studi le pazienti trattate con paclitaxel in associazione con cisplatino hanno mostrato una percentuale di risposta significativamente più elevata, un miglioramento nel tempo di progressione e un più lungo tempo di sopravvivenza in confronto alla terapia standard.
Nelle pazienti con carcinoma ovarico in fase avanzata trattate con lo schema di infusione in tre ore di paclitaxel/cisplatino si è osservata un’aumentata neurotossicità, artralgia/mialgia, ma una minore mielodepressione, in confronto alle pazienti trattate con ciclofosfamide/cisplatino. Nel trattamento adiuvante del carcinoma della mammella, 3121 pazienti con carcinoma della mammella con linfonodi positivi sono state trattate o con terapia adiuvante con paclitaxel o con nessuna chemioterapia dopo 4 cicli di doxorubicina e ciclofosfamide (CALGB 9344, B-MS CA 139.223).
La mediana del follow-up è stata 69 mesi.
Generalmente, le pazienti trattate con paclitaxel hanno mostrato una significativa riduzione del 18% nel rischio di ricaduta della malattia rispetto alle pazienti trattate solo con AC (p=0,0014) e una significativa riduzione del 19% nel rischio di morte (p=0,0044) rispetto alle pazienti trattate solo con AC.
Analisi retrospettive mostrano beneficio in tutti i sottogruppi di pazienti.
In pazienti con tumori con recettori ormonali negativi/sconosciuti, la 12 riduzione nel rischio di ricaduta della malattia è stata del 28% (95% CI: 0,59.0,86).
Nel sottogruppo di pazienti con tumori con recettori ormonali positivi, la riduzione nel rischio di ricaduta della malattia è stata del 9% (95% CI: 0,78.1,07).
Comunque, il disegno dello studio non ha valutato l’effetto della continuazione della terapia AC oltre i 4 cicli.
Non si può escludere, sulla base di questo studio soltanto, che gli effetti osservati possono essere in parte dovuti alla differenza nella durata della chemioterapia tra i due bracci (AC 4 cicli; AC+paclitaxel 8 cicli).
Perciò, il trattamento adiuvante con paclitaxel deve essere considerato come una alternativa alla continuazione della terapia con AC. In un secondo ampio studio clinico nel trattamento adiuvante del carcinoma della mammella con linfonodi positivi con un disegno simile, 3060 pazienti sono state randomizzate per ricevere o no 4 cicli di paclitaxel ad un più alto dosaggio di 225 mg/mm2 dopo 4 cicli di AC (NSABP B-28, B-MS CA 139.270).
Ad una mediana del follow-up di 64 mesi, le pazienti trattate con paclitaxel hanno mostrato una riduzione significativa del 17% nel rischio di ricaduta della malattia rispetto alle pazienti che avevano ricevuto solo terapia AC (p=0,006); il trattamento con paclitaxel è stato associato ad una riduzione nel rischio di morte del 7% (95% CI: 0,78.1,12).
Tutte le analisi dei sottogruppi hanno favorito il braccio di trattamento con paclitaxel.
In questo studio pazienti con tumore con recettore ormonale positivo hanno mostrato una riduzione nel rischio di ricaduta della malattia del 23% (95% CI: 0,6.0,92); nel sottogruppo di pazienti con tumore con recettore ormonale negativo, la riduzione nel rischio di ricaduta della malattia è stata del 10% (95% CI: 0,7.1,11). Nel trattamento di prima linea del carcinoma metastatico della mammella, l’efficacia e la sicurezza del paclitaxel sono state valutate in due studi clinici pilota di fase III, controllati in aperto e randomizzati.
Nel primo studio (B-MS CA 139.278), la combinazione del bolo di doxorubicina (50 mg/m2) seguito dopo 24 ore da paclitaxel (220 mg/m2 in infusione di 3 ore) (AP), è stata confrontata verso il trattamento standard FAC (5.FU 500 mg/m2, doxorubicina 50 mg/m2, ciclofosfamide 500 mg/m2), entrambi somministrati ogni 3 settimane per otto cicli.
In questo studio randomizzato, sono state arruolate 267 pazienti con carcinoma metastatico della mammella che, nel trattamento adiuvante, non erano state sottoposte a precedente chemioterapia o erano state sottoposte solo a chemioterapia che non conteneva antraciclina.
I risultati hanno mostrato una significativa differenza nel tempo di progressione per pazienti trattate con AP rispetto a quelle trattate con FAC (8,2 vs 6,2 mesi; p=0,029).
La sopravvivenza mediana è stata in favore del paclitaxel/doxorubicina verso FAC (23,0 vs 18,3 mesi; p=0,004).
Nel braccio di trattamento AP e FAC rispettivamente il 44% e il 48% hanno ricevuto chemioterapia in follow-up che includeva rispettivamente il 7% e il 50% di taxani.
Il grado di risposta complessivo è stato anche significativamente più alto nel braccio trattato con AP rispetto al braccio trattato con FAC (68% vs 55%).
Risposte complete sono state osservate nel 19% delle pazienti del braccio paclitaxel/doxorubicina verso l’8% delle pazienti del braccio FAC.
Tutti i risultati di efficacia sono stati successivamente confermati da una review indipendente in cieco. Nel secondo studio pilota, l’efficacia e la sicurezza di paclitaxel in combinazione con Herceptin sono state valutate in un’analisi su un sottogruppo (pazienti con carcinoma metastatico della mammella che hanno ricevuto un’antraciclina in adiuvante) dello studio HO648g.
L’efficacia di Herceptin in combinazione con paclitaxel nelle pazienti che non avevano ricevuto antracicline in adiuvante non è stata verificata.
La combinazione di trastuzumab (4 mg/kg di dose di carico seguita da 2 mg/kg ogni settimana) e paclitaxel(175 mg/m2) in infusione in tre ore, ogni tre settimane è stata confrontata con paclitaxel in monoterapia (175 mg/m2) in infusione per tre ore ogni tre settimane in 188 pazienti con carcinoma della mammella con iperespressione di HER2 (2+ o 3+ misurato 13 con il metodo immunoistochimico) trattate in precedenza con antracicline.
Paclitaxel è stato somministrato ogni tre settimane per almeno 6 cicli mentre il trastuzumab è stato dato settimanalmente fino a progressione di malattia.
Lo studio ha mostrato un beneficio significativo per la combinazione paclitaxel/trastuzumab in termini di tempo a progressione (6,9 verso 3,0 mesi), di tasso di risposta (41% verso il 17%) e di durata della risposta (10,5 verso 4,5 mesi) in confronto al paclitaxel da solo.
La tossicità più significativa osservata con la combinazione paclitaxel/trastuzumab è stata la disfunzione cardiaca (vedere 4.8). Nel trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato, l'associazione paclitaxel 175 mg/m2 seguito da 80 mg/m2 di cisplatino è stata valutata in due studi di fase III (367 pazienti trattati con paclitaxel).
Entrambi gli studi erano randomizzati, uno di confronto con 100 mg/m2 di cisplatino, l'altro con 100 mg/m2 di teniposide e a seguire 80 mg/m2 di cisplatino come regime di controllo (367 pazienti nel braccio di confronto).
I risultati di ciascuno studio sono stati simili.
I risultati preliminari di mortalità non hanno mostrato una differenza significativa tra il regime contenente paclitaxel e quello di confronto (sopravvivenza mediana 8,1 e 9,5 mesi con i regimi contenenti paclitaxel, 8,6 e 9,9 mesi con i regimi di confronto).
Analogamente per la sopravvivenza libera da progressione non vi è stata una differenza significativa fra i trattamenti.
È stato dimostrato un beneficio significativo in termini di percentuale di risposta clinica.
I risultati sulla qualità di vita suggeriscono un beneficio per i regimi contenenti paclitaxel in termini di perdita dell'appetito, benché evidenzino una maggiore incidenza di neuropatia periferica (p<0,008). Nel trattamento del sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS, l’efficacia e sicurezza del paclitaxel sono state indagate in uno studio non-comparativo in pazienti con KS avanzato, precedentemente trattati con chemioterapia sistemica.
L’end-point primario è stato la migliore risposta al tumore.
Dei 107 pazienti, 63 sono stati considerati resistenti alle antracicline liposomiali.
Questo sottogruppo è considerato costituire la popolazione efficace “core”.
La quota generale di risposta (risposta completa/parziale) dopo 15 cicli di trattamento è stata del 57% (CI 44.70%) nei pazienti resistenti alle antracicline liposomiali.
Più del 50% delle risposte è stato ottenuto dopo i primi 3 cicli.
In pazienti resistenti alle antracicline liposomiali, la percentuale di risposta nei pazienti che non avevano mai ricevuto un inibitore delle proteasi (55,6%) ed in quelli che ne avevano ricevuto uno almeno 2 mesi prima del trattamento con paclitaxel (60,9%), è stato comparabile.
Il tempo mediano alla progressione nella popolazione “core” è stato di 468 giorni (95% CI 257.NE).
Non è stato possibile rilevare la sopravvivenza mediana, ma la banda più bassa del 95% è stata di 617 giorni nei pazienti “core”.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

A seguito dell’infusione endovenosa, paclitaxel mostra una diminuzione bifasica delle concentrazioni nel plasma. La farmacocinetica di paclitaxel è stata determinata dopo infusioni di 3 e 24 ore con dosi di 135 mg/m2 e di 175 mg/m2.
L'emivita terminale media si ritiene compresa nell'intervallo 3,0-52,7 ore ed i valori medi della clearance totale corporea, secondo un modello non compartimentale, sono risultati compresi nell'intervallo 11,6.24,0 l/h/m2.
La clearance totale corporea sembra diminuire con concentrazioni plasmatiche più elevate di paclitaxel. Il volume medio di distribuzione allo steady state è risultato compreso nell'intervallo 198.
14 688 l/m2 a dimostrazione di un'estesa distribuzione extravascolare e/o di un legame a livello tissutale.
Con l'infusione di 3 ore, dosi progressivamente maggiori hanno portato ad un profilo farmacocinetico di tipo non lineare.
Per l'aumento del 30% della dose, e cioè da 135 mg/m2 a 175 mg/m2, i valori di Cmax e AUC0→∞ sono aumentati rispettivamente del 75% e 81%. A seguito di una dose intravenosa di 100 mg/m2 data come infusione di 3 ore a 19 pazienti KS, la Cmax media è stata 1530 ng/ml (range 761.2860 ng/ml) e la AUC media 5619 ng.hr/ml (range 2609.9428 ng.hr/ml).
La clearance è stata 20,6 l/h/m2 (range 11.38) ed il volume di distribuzione è stato di 291 l/m2 (range 121.638).
Il valore medio di emivita di eliminazione terminale è stato 23,7 ore (range 12.33). La variabilità individuale nell'assorbimento sistemico di paclitaxel è stata minima e non c'è stata evidenza di un suo accumulo a seguito di successivi cicli di trattamento. Studi in vitro di legame alle proteine umane del siero indicano che l'89.98% del farmaco si lega alle proteine.
La presenza di cimetidina, ranitidina, desametasone o difenidramina non influenza il legame di paclitaxel alle proteine. La distribuzione di paclitaxel nell'uomo non è stata completamente chiarita.
I valori medi di escrezione urinaria cumulativa del farmaco immodificato sono risultati compresi tra 1,3% e 12,6% della dose somministrata, a dimostrazione di una estesa clearance non renale.
Il metabolismo epatico e la clearance biliare possono essere considerati i principali meccanismi che influenzano l'eliminazione di paclitaxel. Paclitaxel sembra metabolizzato principalmente dagli enzimi del citocromo P450.
Dopo somministrazione di paclitaxel radiomarcato, una media di 26%, 2% e 6% della radioattività è eliminata nelle feci rispettivamente come 6α-idrossipaclitaxel, 3'-p- idrossipaclitaxel e 6α-3'-p-diidrossipaclitaxel.
La formazione di questi metaboliti idrossilati è catalizzata rispettivamente da CYP2C8, CYP3A4, e da entrambi CYP2C8 e CYP3A4.
Non è stato studiato l'effetto dell'alterata funzionalità renale o epatica sulla eliminazione di paclitaxel dopo un'infusione di 3 ore.
I parametri farmacocinetici ottenuti da un paziente sottoposto ad emodialisi e che ha ricevuto una dose di paclitaxel di 135 mg/m2, mediante un'infusione di 3 ore, sono risultati compresi nell'intervallo previsto per i pazienti non dializzati. Negli studi clinici in cui paclitaxel e doxorubicina sono stati somministrati concomitantemente, la distribuzione e la eliminazione di doxorubicina e dei suoi metabolici sono state prolungate.
L’esposizione totale plasmatica alla doxorubicina è stata del 30% più alta quando paclitaxel è stato somministrato immediatamente dopo la doxorubicina rispetto a quando c’è stato un intervallo di 24 ore tra le somministrazioni. Per l’uso di paclitaxel in combinazione con altre terapie, si prega di consultare il torna all'INDICE farmaci delle specialità medicinali di cisplatino, doxorubicina o trastuzumab per informazioni relative al loro impiego.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

La potenziale carcinogenicità di paclitaxel non è stata studiata.
Comunque, basandosi sul suo meccanismo di azione, paclitaxel risulta essere un potenziale agente carcinogenico e 15 genotossico.
Paclitaxel è risultato mutageno in sistemi cellulari di mammiferi sia in vitro che in vivo.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Macrogol glicerolo ricinoleato, etanolo(vedere 4.4), acido citrico.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

L'olio di ricino poliossietilato può provocare la cessione di DEHP, [di-(2.etilesil)ftalato], da contenitori in plastica contenenti polivinilcloruro (PVC) a livelli che aumentano con il tempo e la concentrazione.
Di conseguenza, la preparazione, conservazione e somministrazione di Paclitaxel una volta diluito, dovrebbe essere effettuata utilizzando dispositivi privi di PVC.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

2 anni. Prodotto diluito:  studi di stabilità chimica e fisica hanno dimostrato che il prodotto pronto per l’infusione è stabile per 27 ore nell’intervallo tra +2 °C e +8 °C, se preparato a concentrazioni finali da 0,3 a 1,2 mg di paclitaxel/ml in una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% o in una soluzione di glucosio al 5% e conservato in sacche poliolefiniche (prive di PVC) o in flaconi di vetro.  da un punto di vista microbiologico il prodotto dovrebbe essere usato immediatamente dopo la diluizione.
Se non utilizzato immediatamente, le condizioni e il periodo di conservazione prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore; normalmente il periodo di conservazione non dovrebbe superare le 24 ore, ed il prodotto dovrebbe essere conservato tra +2 °C e +8 °C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni controllate e convalidate di asepsi.
I flaconcini se refrigerati possono dare luogo ad un precipitato, che si ridissolve riportando il prodotto a temperatura ambiente e con una leggera agitazione. Prodotto concentrato dopo prima apertura: dopo l’apertura del prodotto, il medicinale concentrato è chimicamente e fisicamente stabile per un periodo di 28 giorni a temperatura non superiore a 25°C se conservato in asepsi (altrimenti vedi avvertenze per il prodotto diluito). Modalità e tempi di conservazione in corso d’uso del prodotto, diversi da quelli descritti, sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare al di sopra di 25 °C. Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce. 16 Il congelamento non influenza negativamente il prodotto concentrato.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconcino di vetro di tipo I (con tappo in gomma butilica) contenente 30 mg, 100 mg o 300 mg di Paclitaxel rispettivamente in 5 ml, 16,7 ml, o 50 ml di soluzione.
Ogni flaconcino è confezionato singolarmente in astuccio di cartone.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Manipolazione: come tutti gli agenti antineoplastici, Paclitaxel deve essere maneggiato con cura. La diluizione del farmaco deve essere effettuata in condizioni asettiche in un'area specifica da personale specializzato.
Devono essere utilizzati guanti protettivi e prese tutte le precauzioni per evitare il contatto con cute e mucose.
In caso di contatto con la cute, lavare la zona con acqua e sapone.
A seguito di esposizione cutanea sono stati osservati formicolio, bruciore ed arrossamento.
In caso di contatto con mucose, lavare abbondantemente con acqua.
A seguito di inalazione sono stati riportati dispnea, dolore toracico, bruciore alla gola e nausea. I flaconcini chiusi, se refrigerati, possono dare luogo ad un precipitato che, dopo averli riportati a temperatura ambiente, si ridissolve mediante leggera o nessuna agitazione.
La qualità del prodotto non subisce alterazioni.
Se la soluzione rimane torbida e se si osserva un precipitato insolubile, il flaconcino deve essere scartato.
Non deve essere utilizzato il dispositivo Chemo-Dispensing Pin o dispositivi perforatori simili che possano provocare la caduta del tappo all’interno del flaconcino, con conseguente perdita di sterilità del prodotto. Preparazione della somministrazione endovenosa: prima dell'infusione, Paclitaxel deve essere diluito, in condizioni asettiche, fino a concentrazione di 0,3.1,2 mg/ml, con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% o soluzione iniettabile di glucosio 5%. Per la stabilità chimica, fisica e le considerazioni microbiologiche delle soluzioni diluite e del prodotto una volta aperto vedere 6.3.
Dopo diluizione, le soluzioni possono mostrare torbidità, attribuibile al veicolo della formulazione, che non viene rimossa per filtrazione.
È opportuno pertanto somministrare Paclitaxel mediante filtro in linea con membrana a micropori aventi diametro < 0,22 µm. La somministrazione simulata della soluzione di farmaco, mediante cannula per infusione endovenosa dotata di filtro in linea, non ha mostrato significativa diminuzione della concentrazione. Raramente è stata riportata precipitazione durante la somministrazione di Paclitaxel, di solito alla fine del periodo di infusione di 24 ore.
Sebbene la causa di detta precipitazione 17 non sia stata chiarita, è probabilmente da collegare alla sovrasaturazione della soluzione diluita.
Per ridurre il rischio di precipitazione, Paclitaxel dovrà essere utilizzato subito dopo la diluizione, evitando eccessivi scuotimenti, agitazioni o vibrazioni.
I set da infusione dovranno essere accuratamente puliti prima dell'uso.
Durante l'infusione, controllare costantemente l'aspetto della soluzione, e interrompere immediatamente la stessa in caso di precipitazione. Per minimizzare l'esposizione del paziente al DEHP che può essere rilasciato da materiale contenente PVC (sacche di plastica e set per infusione o altri presidi medico-chirurgici), le soluzioni diluite di Paclitaxel devono essere conservate in flaconcini non di PVC (vetro, polipropilene) o in sacche di plastica (polipropileniche o poliolefiniche) e somministrate mediante dispositivi in polietilene. Filtri (es.
IVEX-2) che incorporino brevi dispositivi di entrata ed uscita in PVC non hanno presentato significative cessioni di DEHP. Distruzione: Tutte le attrezzature usate per la preparazione e somministrazione o che comunque vengano in contatto con Paclitaxel devono essere distrutte in conformità alle vigenti normative relative alla manipolazione di agenti citotossici.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

IPFI Industria Farmaceutica Via Egadi 7 20144 Milano

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

1 flacone da 5 ml contenente 30 mg di paclitaxel – AIC n.
036385019 1 flacone da 16,7 ml contenente 100 mg di paclitaxel – AIC n.
036385021 1 flacone da 50 ml contenente 300 mg di paclitaxel – AIC n.
036385033

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

maggio 2006

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Deteminazione Agenzia Italiana del Farmaco del giugno 2006 1

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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