Paclitaxel Teva
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Paclitaxel Teva 6 mg/ml, concentrato per soluzione per infusione

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 6 mg di paclitaxel. 1 flaconcino da 5 ml contiene 30 mg di paclitaxel. 1 flaconcino da 16,7 ml contiene 100 mg di paclitaxel. 1 flaconcino da 25 ml contiene 150 mg di paclitaxel. 1 flaconcino da 50 ml contiene 300 mg di paclitaxel.
Per gli eccipienti vedere il paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Concentrato per soluzione per infusione. Soluzione viscosa, limpida, incolore o color giallo pallido.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Carcinoma ovarico Nella chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico, Paclitaxel è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma ovarico in stadio avanzato o con malattia residua (>1 cm) dopo laparotomia iniziale, in combinazione con cisplatino. Nella chemioterapia di seconda linea del carcinoma ovarico, Paclitaxel è indicato per il trattamento del carcinoma ovarico metastatico dopo fallimento della terapia standard, contenente platino. Carcinoma mammario Nell’ambito del trattamento adiuvante, Paclitaxel è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario con linfonodi positivi dopo terapia con antraciclina e ciclofosfamide (AC).
Il trattamento adiuvante con Paclitaxel deve essere considerato come un’alternativa alla prosecuzione della terapia con AC. Paclitaxel è indicato per il trattamento iniziale del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico in combinazione sia con una antraciclina in pazienti per le quali la terapia con antraciclina è idonea, sia con trastuzumab, in pazienti che sovraesprimono il recettore 2 del fattore di crescita epidermica umano (HER-2) a un livello 3+ determinato dall’immunoistochimica e per le quali un’antraciclina non sia idonea (vedere i paragrafi 4.4 e 5.1). In monoterapia, Paclitaxel è indicato per il trattamento del carcinoma mammario metastatico in pazienti per le quali la terapia standard con antraciclina non è stata efficace, o non è stata applicabile. Carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato Paclitaxel, in combinazione con cisplatino, è indicato per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (CPNPC) in pazienti che non possono essere sottoposti ad intervento chirurgico potenzialmente curativo e/o a terapia radiante.   Sarcoma di Kaposi correlato ad AIDS Paclitaxel è indicato per il trattamento di pazienti con sarcoma di Kaposi (KS) correlato ad AIDS in stadio avanzato per i quali una precedente terapia con antraciclina liposomiale non è stata efficace. I dati di efficacia a supporto di questa indicazione sono limitati, un riassunto degli studi rilevanti è illustrato nel paragrafo 5.1.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Tutti i pazienti devono essere pretrattati con corticosteroidi, antistaminici e H2antagonisti prima di Paclitaxel, per esempio 

Farmaco Dose Somministrazione precedente a Paclitaxel
dexametasone 20 mg per via orale* oEV Circa 12 ore per la somministrazione orale e 6 oreo per la somministrazione EV: Da 30 a 60 min.
difenidramina** 50 mg EV da 30 a 60 minuti
cimetidina o ranitidina 300 mg EV50 mg EV da 30 a 60 minuti

*8-20 mg per i pazienti affetti da SK** o un equivalente antistaminico per esempio clorfeniramina Paclitaxel deve essere somministrato attraverso un filtro in linea con una membrana microporosa ≤ 0.22 m (vedere il paragrafo 6-6).
Chemioterapia di prima linea del carcinoma ovaricoSebbene  altri  regimi  posologici  siano  in  studio,  si  raccomanda  un  regime  di combinazione con paclitaxel e cisplatino.
In base alla durata dell’infusione, due dosi di paclitaxel sono raccomandate: paclitaxel 175 mg/m2  somministrato pervia endovenosa nell’arco di 3 ore, seguito da cisplatino a una dose di 75 mg/m2 ogni tre settimane o paclitaxel 135 mg/m2, per infusione di 24-ore, seguito da cisplatino  75  mg/m2,  con  un  intervallo  di  3  settimane  tra  i  cicli  (vedere  il paragrafo 5-1).Chemioterapia di seconda linea del carcinoma ovaricoLa dose raccomandata di Paclitaxel è 175 mg/m2  somministrata nell’arco di 3ore, con un intervallo di 3 settimane tra i cicli.Chemioterapia adiuvante nel carcinoma mammarioLa dose raccomandata di Paclitaxel è 175 mg/m2  somministrata nell’arco di 3ore ogni 3 settimane per quattro cicli, dopo terapia con AC.Chemioterapia di prima linea del carcinoma mammarioQuando viene usato in combinazione con doxorubicina (50 mg/m2), Paclitaxel deve essere somministrato 24 ore dopo doxorubicina.
La dose raccomandata diPaclitaxel è 220 mg/m2  somministrata per via endovenosa nell’arco di 3 ore,con un intervallo di 3 settimane tra i cicli (vedere i paragrafi 4-5- e 5-1).Quando viene usato in combinazione con trastuzumab, la dose raccomandatadi Paclitaxel è 175 mg/m2 somministrata per via endovenosa nell’arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra i cicli (vedere il paragrafo 5-1).
L’infusione con   paclitaxel   può   essere   iniziata   il   giorno   seguente   la   prima   dose   di trastuzumab  o  immediatamente  dopo  le  dosi  successive  di  trastuzumab  se  la dose   precedente   di   trastuzumab   è   stata   ben   tollerata   (per   la   posologia dettagliata   di   trastuzumab   vedere   il   Riassunto   delle   Caratteristiche   del Prodotto di trastuzumab).Chemioterapia di seconda linea del carcinoma mammario\\Sede.merqurio.it\dati\Annuario\Doc\SCHEDE FARMACO 06.07\Melania\P-word\P\2006.11.007012-Paclitaxel Teva.doc La dose raccomandata di Paclitaxel è 175 mg/m2  somministrata nell’arco di 3ore, con un intervallo di 3 settimane tra i cicli.Trattamento di CPNPC in stadio avanzatoLa dose raccomandata di Paclitaxel è 175 mg/m2  somministrata nell’arco di 3ore, seguita dalla somministrazione di cisplatino 80 mg/m2, con un intervallodi 3 settimane tra i cicli.Trattamento di SK correlato ad AIDSLa dose raccomandata di Paclitaxel è 100 mg/m2  somministrata per infusione endovenosa di 3 ore ogni due settimane.Le  dosi  successive  di  Paclitaxel,  devono  essere  somministrate  in  base  allatollerabilità del singolo paziente.Paclitaxel  non  deve  essere  nuovamente  somministrato  finché  la  conta  deineutrofili  non  sia  ≥1-500/mm3  (≥1-000/mm3   per  pazienti  affetti  da  SK)  e  la conta  piastrinica  non  sia  ≥100.000/mm3  (≥75-000/mm3  per  i  pazienti  affettida  SK).
 I  pazienti  che  manifestano  neutropenia  grave  (conta  dei  neutrofili<500/mm3  per ≥ 7 giorni) o grave neuropatia periferica devono ricevere una dose  ridotta  del  20%  per  i  cicli  successivi  (25%  per  i  pazienti  affetti  da  SK)(vedere il paragrafo 4-4).Pazienti con insufficienza epaticaI  dati  disponibili  sono  inadeguati  per  raccomandare  modifiche  della  dose  in pazienti  con  compromissione  epatica  da  lieve  a  moderata  (vedere  i  paragrafi  4.4  e  5-2).  I  pazienti  con  grave  compromissione  epatica  non  devono  essere trattati con Paclitaxel.  

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Paclitaxel è controindicato nei pazienti con grave ipersensibilità a Paclitaxel o a uno qualsiasi degli eccipienti in particolare macrogolglicerolo ricinoleato (vedere il paragrafo 4.4). Paclitaxel è controindicato durante gravidanza e allattamento (vedere il paragrafo 4.6), e non deve essere usato in pazienti con neutrofili basali <1.500/mm3 (<1.000/mm3 per i pazienti affetti da SK). In caso di SK, Paclitaxel è inoltre controindicato per i pazienti con infezioni concomitanti gravi e incontrollate.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Paclitaxel deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico specialista con esperienza nell'uso di farmaci chemioterapici antitumorali. Poiché si possono verificare reazioni di ipersensibilità significative, deve essere disponibile un’appropriata attrezzatura di supporto. I pazienti devono essere pretrattati con corticosteroidi, antistaminici e H2 antagonisti (vedere il paragrafo 4.2). Paclitaxel deve essere somministrato prima di cisplatino quando sono usati in combinazione (vedere il paragrafo 4.5). Reazioni di ipersensibilità significative caratterizzate da dispnea e ipotensione che richiedono trattamento, angioedema e orticaria generalizzata si sono verificate in <1% dei pazienti che hanno ricevuto Paclitaxel dopo adeguato pretrattamento.
Queste reazioni sono probabilmente istamina- mediate.
In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, l’infusione di Paclitaxel deve essere interrotta immediatamente, deve essere istituita la terapia sintomatica e il paziente non deve essere nuovamente sottoposto a trattamento con il farmaco.   Soppressione di midollo osseo (principalmente neutropenia) è l’effetto tossico dose limitante.
Deve essere istituito un frequente monitoraggio della conta ematica.
I pazienti non devono essere nuovamente sottoposti a trattamento fino a ricostituzione del livello dei neutrofili ≥1.500/mm3 (≥1.000/mm3 per pazienti affetti da SK) e ricostituzione del livello delle piastrine a ≥100.000/mm3 (≥75.000/mm3 per i pazienti affetti da SK).
Nello studio clinico su SK, la maggioranza dei pazienti avevano ricevuto il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF). Gravi anomalie nella conduzione cardiaca sono state segnalate raramente con Paclitaxel somministrato in monoterapia.
Se i pazienti sviluppano anomalie significative nella conduzione durante la somministrazione di Paclitaxel, deve essere istituita una terapia appropriata e deve essere effettuato un monitoraggio cardiaco continuo durante la successiva terapia con Paclitaxel.
Sono state osservate ipotensione, ipertensione e bradicardia durante la somministrazione di Paclitaxel; i pazienti sono solitamente asintomatici e generalmente non richiedono trattamento.
Si raccomanda il monitoraggio frequente dei parametri vitali, in particolare durante la prima ora di infusione di Paclitaxel.
Gravi eventi cardiovascolari sono stati osservati più frequentemente in pazienti con CPNPC che in pazienti con carcinoma mammario o ovarico.
Un singolo caso di insufficienza cardiaca correlato a paclitaxel è stato osservato nello studio clinico su AIDS-SK. Quando Paclitaxel è usato in combinazione con doxorubicina o trastuzumab per il trattamento iniziale del carcinoma mammario metastatico, si deve prestare attenzione al monitoraggio della funzionalità cardiaca.
Quando i pazienti sono candidati al trattamento con Paclitaxel in queste combinazioni devono sottoporsi ad accertamenti cardiaci di base, inclusa anamnesi, esame obiettivo, ECG, ecocardiogramma, e/o angio cardioscintigrafia (scansione MUGA).
La funzionalità cardiaca deve essere ulteriormente monitorata durante il trattamento (per esempio ogni tre mesi).
Il monitoraggio può aiutare a identificare i pazienti che sviluppano disfunzioni cardiache e il medico curante deve valutare attentamente la dose cumulativa (mg/m2) di antraciclina somministrata nell’ambito delle decisioni relative alla frequenza degli accertamenti sulla funzionalità ventricolare.
Quando i test indicano un deterioramento della funzionalità cardiaca, anche asintomatico, il medico curante deve valutare con attenzione i benefici clinici di un ulteriore trattamento rispetto alla potenziale insorgenza di danni a carico del cuore, compreso potenziale danno irreversibile.
In caso di somministrazione di ulteriore trattamento, il monitoraggio cardiaco deve essere più frequente (per esempio ogni 1.2 cicli).
Per ulteriori dettagli vedere il torna all'INDICE farmaci di trastuzumab o doxorubicina. Sebbene l’insorgenza di neuropatia periferica sia frequente, lo sviluppo di sintomi gravi è raro.
Nei casi gravi, si raccomanda una riduzione della dose del 20% (25% per i pazienti affetti da SK) per tutti i cicli successivi di Paclitaxel. Nei pazienti con CPNPC e nelle pazienti con carcinoma ovarico trattati con terapia di prima linea, la somministrazione di Paclitaxel mediante infusione di tre ore in combinazione con cisplatino, ha dato luogo a maggiore incidenza di neurotossicità grave rispetto sia a Paclitaxel in monoterapia sia a ciclofosfamide seguita da cisplatino.   I pazienti con compromissione epatica possono essere maggiormente esposti a rischi di effetti tossici, in particolare mielosoppressione di III-IV grado.
Non vi sono prove che la tossicità di Paclitaxel aumenti quando viene somministrato per infusione di 3 ore a pazienti con funzionalità epatica lievemente alterata.
Quando Paclitaxel viene somministrato per infusione più prolungata, si può osservare un aumento della mielosoppressione in pazienti con compromissione epatica da moderata a grave.
I pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare lo sviluppo di mielosoppressione profonda (vedere il paragrafo 4.2).
I dati disponibili sono inadeguati per raccomandare modifiche della dose in pazienti affetti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere il paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati riguardo a pazienti con colestasi basale grave.
I pazienti con grave compromissione epatica non devono essere trattati con Paclitaxel. Poiché Paclitaxel contiene etanolo (396 mg/ml), è importante tenere in considerazione possibili effetti sul sistema nervoso centrale e altri effetti. Paclitaxel contiene macrogolglicerolo ricinoleato che può provocare gravi reazioni allergiche. È necessario prestare particolare attenzione per evitare l’applicazione intra- arteriosa di Paclitaxel, poiché negli studi sugli animali per la tollerabilità locale sono state osservate gravi reazioni tissutali in seguito ad applicazione intra- arteriosa. Colite pseudomembranosa è stata segnalata in rari casi inclusi casi di pazienti non trattati in concomitanza con antibiotici.
Questa reazione deve essere tenuta in considerazione nella diagnosi differenziale dei casi di diarrea grave o persistente durante o immediatamente dopo il trattamento con Paclitaxel. Usato in combinazione con terapia radiante del polmone e indipendentemente dall’ordine cronologico, Paclitaxel può contribuire allo sviluppo di polmonite interstiziale. Nei pazienti affetti da SK, la mucosite grave è rara.
Se si verificano reazioni gravi, la dose di Paclitaxel deve essere ridotta del 25%.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

La clearance di Paclitaxel non è influenzata dal pretrattamento con cimetidina. Il regime di somministrazione di Paclitaxel raccomandato nella chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico è la somministrazione di Paclitaxel prima di cisplatino.
Quando Paclitaxel è somministrato prima di cisplatino, il profilo di sicurezza di Paclitaxel corrisponde a quello riportato per l’impiego in monoterapia.
Quando Paclitaxel è stato somministrato dopo cisplatino, le pazienti hanno manifestato una mielosoppressione più profonda e una diminuzione di circa il 20% della clearance di Paclitaxel.
Le pazienti trattate con Paclitaxel e cisplatino possono essere maggiormente esposte al rischio di insufficienza renale rispetto a quelle trattate con il solo cisplatino nei tumori ginecologici. Poiché l’eliminazione di doxorubicina e dei suoi metaboliti attivi può essere ridotta quando Paclitaxel e doxorubicina sono somministrati a distanza ravvicinata nel tempo, Paclitaxel per il trattamento iniziale del carcinoma mammario metastatico deve essere somministrato 24 ore dopo doxorubicina (vedere il paragrafo 5.2)   Il metabolismo di Paclitaxel è catalizzato, in parte, dagli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4 del citocromo P450 (vedere il paragrafo 5.2).
Alcuni studi clinici hanno dimostrato che il metabolismo CYP2C8.mediato di Paclitaxel a 6- idrossipaclitaxel, è la principale via metabolica nei soggetti umani.
La somministrazione concomitante di ketoconazolo, un noto potente inibitore di CYP3A4, non inibisce l’eliminazione di Paclitaxel nei pazienti; pertanto, entrambi i medicinali possono essere somministrati contemporaneamente senza necessità di aggiustare la dose.
Ulteriori dati relativi alle potenziali interazioni farmacologiche tra Paclitaxel e altri substrati/inibitori di CYP3A4 sono limitati.
Pertanto, si deve usare cautela nella somministrazione di Paclitaxel in concomitanza con medicinali che notoriamente inibiscono (per esempio eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil) o inducono (per esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina, efavirenz, nevirapina) sia CYP2C8 che CYP3A4.
Studi condotti su pazienti affetti da SK, che stavano assumendo in concomitanza altri farmaci, suggeriscono che la clearance sistemica di Paclitaxel era significativamente inferiore in presenza di nelfinavir e ritonavir, ma non di indinavir.
I dati disponibili in merito alle interazioni con altri inibitori di proteasi sono insufficienti.
Di conseguenza, Paclitaxel deve essere somministrato con cautela in pazienti che ricevono inibitori di proteasi come terapia concomitante.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Uso in gravidanza E’ stato dimostrato che Paclitaxel è embriotossico e fetotossico nei conigli e che diminuisce la fertilità nei ratti. Non vi sono dati disponibili sull’uso di Paclitaxel durante la gravidanza.
Come avviene con altri farmaci citotossici, Paclitaxel può provocare danno fetale ed è pertanto controindicato durante la gravidanza.
Si deve raccomandare alle pazienti di evitare gravidanze durante la terapia con Paclitaxel e di informare immediatamente il medico curante qualora dovesse verificarsi una gravidanza. Uso durante l’allattamento Non è noto se Paclitaxel venga escreto nel latte materno.
Paclitaxel è controindicato durante l’allattamento.
L'allattamento al seno deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Paclitaxel non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Tuttavia si deve considerare che la formulazione contiene alcool (vedere i paragrafi 4.4 e 6.1).

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Salvo   altrimenti   specificato,   quanto   segue   si   riferisce   al   database   sulla sicurezza complessiva di 812 pazienti con tumori solidi trattati con Paclitaxelin monoterapia nel corso di studi clinici.
Poiché la popolazione affetta da SK è molto  specifica,  al  termine  di  questo  paragrafo  è  presentato  un  capitolo speciale basato su uno studio clinico con 107 pazienti.La  frequenza  e  gravità  degli  effetti  indesiderati,  salvo  altrimenti  specificato, sono   generalmente   simili   tra   i   pazienti   che   ricevono   Paclitaxel   per   iltrattamento del carcinoma ovarico, carcinoma mammario o CPNPC.
Nessuno degli effetti tossici osservati è stato chiaramente influenzato dall’età.L’effetto indesiderato significativo più frequente era la mielosoppressione.
Neutropenia grave (<500 cellule/mm3) si è verificata nel 28% dei pazienti, ma\\Sede.merqurio.it\dati\Annuario\Doc\SCHEDE FARMACO 06.07\Melania\P-word\P\2006.11.007012-Paclitaxel Teva.doc non  era  associata  ad  episodi  febbrili.  Solo  l’1%  dei  pazienti  ha  manifestato neutropenia grave per ≥ 7 giorni.
È stata segnalata trombocitopenia nell’11% dei  pazienti.  Il  3%  dei  pazienti  presentava  un  nadir  della  conta  piastrinica<50.000/mm3    almeno  una  volta  nel  corso  dello  studio.  Anemia  è  stata osservata nel 64% dei pazienti, risultando grave (Hb <5 mmol/l) solo nel 6%dei  pazienti.  Incidenza  e  gravità  dell’anemia  sono  correlate  ai  livelli  basali dell’emoglobina.Neurotossicità,     principalmente       neuropatia  periferica,   sembravano essere  più  frequenti  e  gravi  con  un’infusione  di  3  ore  di  175  mg/m2   (85%neurotossicità, 15% grave) che con un’infusione di 24 ore di 135 mg/m2  (25% neuropatia         periferica,   3%     grave)          quando         Paclitaxel     era     associato      con cisplatino.  Nei  pazienti  con  CPNPC  e  nelle  pazienti  con  carcinoma  ovarico trattati con Paclitaxel nell’arco di 3 ore seguito da cisplatino, si manifesta unevidente       incremento   dell’incidenza         di       neurotossicità        grave.
Neuropatia periferica si può verificare dopo il primo ciclo e può peggiorare con l’aumento dell’esposizione   a   Paclitaxel.   La   neuropatia   periferica   è   stata   la   causa dell’interruzione   del   trattamento   con   Paclitaxel   in   alcuni   casi.   I   sintomisensoriali  solitamente  sono  migliorati  o  si  sono  risolti  diversi  mesi  dopo l’interruzione      del         trattamento con     Paclitaxel.    Neuropatie  pre-esistenti provocate  da  terapie  precedenti  non  costituiscono  una  controindicazione  al trattamento con Paclitaxel.Artralgia  o  mialgia  si  sono  manifestate  nel  60%  dei  pazienti  e  sono  state gravi nel 13% dei pazienti.Una  reazione  di  ipersensibilità  significativa  con  possibile  esito  fatale(definito   come   ipotensione   che   necessiti   di   terapia,   angioedema,   stress respiratorio   che   necessiti   di   trattamento   con   broncodilatatori   o   orticariageneralizzata) si è manifestata in due (<1%) pazienti.
Il 34% dei pazienti (17%di tutti i cicli) ha manifestato reazioni di ipersensibilità minori.
Queste reazioni minori,   principalmente   vampate   ed   eruzioni   cutanee,   non   hanno   resonecessario  l’intervento  terapeutico  né  hanno  impedito  la  prosecuzione  della terapia con Paclitaxel.Reazioni  al  sito  di  iniezione  durante  la  somministrazione  endovenosa possono   condurre   a   edema   localizzato,   dolore,   eritema   e   indurimento;occasionalmente lo stravaso può causare cellulite.
È stata segnalata abrasione e/o desquamazione cutanea a volte correlata a stravaso.
Può anche verificarsi una depigmentazione della cute.
La ricomparsa di reazioni cutanee nel sito di un precedente stravaso in seguito a somministrazione di Paclitaxel in un sitodifferente,   ossia  “una   recidiva”,     sono   state  segnalate     raramente.   Un trattamento specifico per le reazioni dovute a stravaso non è attualmente noto.
La  tabella  di  seguito  elenca  gli  effetti  indesiderati  indipendentemente  dalla gravità   associati   alla   somministrazione   di   Paclitaxel   in   monoterapia   perinfusione   di   tre   ore   nel   trattamento   di   metastasi   (812   pazienti   trattati nell’ambito di studi clinici) e come segnalato nella sorveglianza post-marketing(vedere*).La  frequenza  degli  effetti  indesiderati  elencati  di  seguito  è  definita  in  modo convenzionale come segue:molto  comune  (≥1/10),  comune  (≥  1/100,  <1/10),  non  comune  (≥1/1-000,<1/100), raro (≥1/10-000, <1/1-000), molto raro (<1/10-000).  \\Sede.merqurio.it\dati\Annuario\Doc\SCHEDE FARMACO 06.07\Melania\P-word\P\2006.11.007012-Paclitaxel Teva.doc 

Infezioni e infestazioni: Molto comune: infezione Non comune: shock settico Raro*: polmonite, sepsi
Alterazioni del sangue e del Sistema linfatico: Molto comune: mielosoppressione, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopeniaRaro*: neutropenia febbrileMolto raro*: leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplasica
Alterazioni del sistema immunitario: Molto comune: reazioni di ipersensibilità minori(principalmente vampate ed eruzioni cutanee)Non comune: reazioni di ipersensibilità significative che richiedono trattamento (peresempio ipotensione, edema angioneurotico,stress respiratorio, orticaria generalizzata brividi e lombalgia)Raro*: reazioni anafilatticheMolto raro*: shock anafilattico
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione: Molto raro*: anoressia
Disturbi psichiatrici: Molto raro*: stato confusionale
Alterazioni del sistema nervoso: Molto comune: neurotossicità (principalmente:neuropatia periferica)Raro*: neuropatia motoria (con risultante debolezza distale minore)Molto raro*: neuropatia autonoma (chedetermina ileo paralitico e ipotensione ortostatica), grande male, convulsioni, encefalopatia, vertigini, cefalea, atassia
Disturbi oculari: Molto raro*: disturbi del nervo ottico e/o disturbi visivi (scotomi scintillanti), in particolare in pazienti che hanno ricevuto dosi più elevate rispetto a quelle raccomandate
Alterazioni dell’apparato uditivo e vestibolare: Molto raro*: ototossicità, perdita dell’udito, tinnito, vertigini
Alterazioni cardiache: Comune: bradicardiaNon comune: cardiomiopatia, tachicardia ventricolare asintomatica, tachicardia conbigeminismo, blocco AV e sincope, infartomiocardicoMolto raro*: fibrillazione atriale, tachicardia supraventricolare
Alterazioni del sistema vascolare: Molto comune: ipotensioneNon comune: ipertensione, trombosi, tromboflebiteMolto raro*: shock
Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino: Raro*: dispnea, versamento pleurico, polmonite interstiziale, fibrosi polmonare, embolia polmonare, insufficienza respiratoria Molto raro*: tosse
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale: Molto comune: nausea, vomito, diarrea, infiammazione delle mucoseMolto raro*: ostruzione intestinale, perforazioneintestinale, colite ischemica, trombosi

 \\Sede.merqurio.it\dati\Annuario\Doc\SCHEDE FARMACO 06.07\Melania\P-word\P\2006.11.007012-Paclitaxel Teva.doc 

  mesenterica, colite pseudomembranosa, esofagite, costipazione, ascite, pancreatite
Alterazioni del sistema epato-biliare: Molto raro*: necrosi epatica, encefalopatia epatica
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: Molto comune: alopeciaComune: alterazioni transitorie e lievi a livello della cute e delle unghieRaro*: prurito, rash, eritemaMolto raro*: Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica, eritema multiforme,dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi (ipazienti in terapia devono proteggere dal sole mani e piedi)
Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: Molto comune: Artralgia, mialgia
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione: Comune: reazione al sito di iniezione (incluso edema localizzato, dolore, eritema, indurimento, occasionalmente lo stravaso causa cellulite)Raro*: astenia, piressia, disidratazione, edema
Indagini diagnostiche: Comune: grave incremento di AST (SGOT), grave incremento di fosfatasi alcalinaNon comune: grave incremento di bilirubinaRaro*: aumento della creatinina ematica

 Le   pazienti   affette   da   cancro   al   seno   che   hanno   ricevuto   Paclitaxel   neltrattamento adiuvante     dopo   AC     hanno manifestato  maggiore      tossicità neurosensoriale,         reazioni       di                ipersensibilità,      artralgia/mialgia,   anemia,infezione,  febbre,  nausea/vomito  e  diarrea  rispetto  alle  pazienti  che  hannoricevuto       solo    AC.    Tuttavia,      la       frequenza    di       questi eventi risultava corrispondente  all’uso  di  Paclitaxel  come  agente  singolo,  come  riportato  inprecedenza.Trattamento in combinazioneLa seguente trattazione si riferisce a due studi principali per la chemioterapiadi  prima  linea  del  carcinoma  ovarico  (paclitaxel  +  cisplatino:  oltre  1050pazienti), a due studi di fase III nel trattamento di prima linea di carcinoma mammario   metastatico:   uno   in   cui   viene   studiata   la   combinazione   con doxorubicina  (paclitaxel  +  doxorubicina:  267  pazienti),  un  altro  in  cui  viene studiata la combinazione con trastuzumab (analisi del sottogruppo pianificato paclitaxel   +   trastuzumab:   188   pazienti)   e   a   due   studi   di   fase   III   per   il trattamento  di  CPNPC  in  stadio  avanzato  (paclitaxel  +  cisplatino:  oltre  360 pazienti) (vedere il paragrafo 5-1).Quando  viene  somministrato  in  infusione  di  tre  ore  per  la  chemioterapia  di prima      linea   del         carcinoma    ovarico,       neurotossicità,       artralgia/mialgia   eipersensibilità  sono  state  segnalate  come  più  frequenti  e  gravi  da  pazientitrattate  con  Paclitaxel  seguito  da  cisplatino  rispetto  alle  pazienti  trattate  con ciclofosfammide seguita da cisplatino.
La mielosoppressione sembrava esseremeno  frequente  e  grave  con  Paclitaxel  in  infusione  di  tre  ore  seguito  da cisplatino rispetto a ciclofosfammide seguita da cisplatino.Per  la  chemioterapia  di  prima  linea  di  carcinoma  mammario  metastatico, neutropenia, anemia, neuropatia periferica, artralgia/mialgia, astenia, febbre e \\Sede.merqurio.it\dati\Annuario\Doc\SCHEDE FARMACO 06.07\Melania\P-word\P\2006.11.007012-Paclitaxel Teva.doc diarrea  sono  state  segnalate  con  maggiore  frequenza  e  in  forma  più  grave quando Paclitaxel (220 mg/m2) è stato somministrato in infusione di 3 ore 24 ore  dopo  doxorubicina  (50  mg/m2)  rispetto  alla  terapia  standard  FAC  (5-FU500 mg/m2, doxorubicina 50 mg/m2, ciclofosfammide 500 mg/m2).
Nausea evomito  sembravano  meno  frequenti  e  gravi  con  il  regime  di  Paclitaxel  (220 mg/m2/  doxorubicina  (50  mg/m2)  rispetto  al  regime  standard  FAC.  L’uso  di corticosteroidi può avere contribuito alla minore frequenza e gravità di nauseae vomito nel braccio trattato con Paclitaxel/doxorubicina.Quando Paclitaxel è stato somministrato in infusione di 3-ore in combinazione con  trastuzumab  per  il  trattamento  di  prima  linea  di  pazienti  con  carcinoma mammario metastatico, i seguenti eventi (indipendentemente dal rapporto con Paclitaxel  o  trastuzumab)  sono  stati  riportati  più  di  frequente  rispetto  al trattamento con Paclitaxel in monoterapia: insufficienza cardiaca (8% vs 1%), infezione (46% vs 27%), brividi (42% vs 4%), febbre (47% vs 23%), tosse (42%vs  22%),  eruzione  cutanea  (39%  vs  18%),  artralgia  (37%  vs  21%),  tachicardia(12%  vs  4%),  diarrea  (45%  vs  30%),  ipertonia  (11%  vs  3%),  epistassi  (18%  vs4%), acne (11% vs 3%), herpes simplex (12% vs 3%), lesione accidentale (13% vs  3%),  insonnia  (25%  vs  13%),  rinite  (22%  vs  5%),  sinusite  (21%  vs  7%),  e reazione  al  sito  di  iniezione  (7%  vs  1%).  Alcune  di  queste  differenze  di frequenza possono essere dovute a un aumento del numero e della durata deltrattamento con la combinazione Paclitaxel/trastuzumab rispetto a Paclitaxelin  monoterapia.
 Gli  eventi  gravi  sono  stati  riportati  in  percentuali  simili  perPaclitaxel/trastuzumab e Paclitaxel in monoterapia.Nella  somministrazione  di  doxorubicina  in  combinazione  con  Paclitaxel  in carcinoma   mammario   metastatico,   sono   stati   osservati   anomalie   nellacontrazione   cardiaca   (≥20%   riduzione   della   frazione   di   eiezione   del ventricolo sinistro) nel 15% dei pazienti vs.
10% con il regime standard FAC.Insufficienza  cardiaca  congestizia  è  stata  osservata  <1%  sia  nel  bracciocon  Paclitaxel/doxorubicina  sia  nel  braccio  di  trattamento  standard  FAC.  La somministrazione  di  trastuzumab  in  combinazione  con  Paclitaxel  in  pazientiprecedentemente  trattati  con  antracicline  ha  determinato  un  aumento  dellafrequenza  e  gravità  della  disfunzione  cardiaca  rispetto  ai  pazienti  trattati con  Paclitaxel  in  monoterapia  (NYHA  Classe  I/II  10%  vs.  0%;  NYHA  ClasseIII/IV 2% vs.
1%) e in rari casi è stato associato a morte (vedere il torna all'INDICE farmaci di trastuzumab).
Tranne in questi rari casi, i pazienti hanno risposto al trattamento medico appropriato.Polmonite  da  radiazione  è  stata  segnalata  in  pazienti  che  ricevevanoradioterapia concomitante.Sarcoma di Kaposi correlato ad AIDSFatta  eccezione  per  gli  effetti  indesiderati  ematologici  ed  epatici  (vedere  di seguito),  la  frequenza  e  gravità  degli  effetti  indesiderati  sono  generalmentesimili   tra   i   pazienti   affetti   da   SK   e   i   pazienti   trattati   con   Paclitaxel   in monoterapia  per  altri  tumori  solidi,  in  base  a  uno  studio  clinico  che  include107 pazienti.Alterazioni   del   sangue   e   sistema   linfatico:   la   mielosoppressione rappresentava  il  principale  effetto  tossico  dose-limitante.  La  neutropenia  èl’effetto   tossico   ematologico   più   importante.   Durante   il   primo   ciclo   di trattamento, si è verificata neutropenia grave (<500 cellule/mm3) nel 20% dei pazienti.
Durante l’intero periodo di trattamento, é stata osservata neutropenia grave nel 39% dei pazienti.
La neutropenia era presente per > 7 giorni nel 41%\\Sede.merqurio.it\dati\Annuario\Doc\SCHEDE FARMACO 06.07\Melania\P-word\P\2006.11.007012-Paclitaxel Teva.doc e  per  30-35  giorni  nell’8%  dei  pazienti.  Si  è  risolta  entro  35  giorni  in  tutti  i pazienti che sono stati seguiti.
L’incidenza di neutropenia di Grado 4 di durata≥ 7 giorni era pari al 22%.Febbre   neutropenica   correlata   a   Paclitaxel   è   stata   riportata   nel   14%   dei pazienti  e  nell’1,3%  dei  cicli  di  trattamento.  Durante  la  somministrazione  di Paclitaxel si sono verificati 3 episodi settici (2,8%) correlati al medicinale chesi sono dimostrati fatali.Trombocitopenia  è  stata  osservata  nel  50%  dei  pazienti  e  si  è  manifestata  in forma  grave  (<50.000  cellule/mm3)  nel  9%.  Solo  il  14%  ha  manifestato  unadiminuzione  della  conta  piastrinica  <75-000  cellule/mm3,  almeno  una  volta nel corso del trattamento.
Episodi di sanguinamento correlati a Paclitaxel sono stati riportati in <3% dei pazienti, ma gli episodi emorragici erano localizzati.
Anemia (Hb < 11 g/dL) è stata osservata nel 61% dei pazienti ed era grave (Hb<8 g/dL) nel 10%.
Sono state necessarie trasfusioni di globuli rossi nel 21% dei pazienti.Alterazioni  del    sistema     epato-biliare:     Tra    i        pazienti       (>50%          in trattamento con inibitori di proteasi) con funzionalità epatica basale normale,il  28%,  43%  e  44%  presentavano  aumento  di  bilirubina,  fosfatasi  alcalina  e AST (SGOT), rispettivamente.
Per ciascuno di questi parametri gli incrementi erano gravi nell’1% dei casi.  

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non si conosce alcun antidoto per il sovradosaggio da Paclitaxel.
Le principali complicazioni previste del sovradosaggio consisterebbero in mielosoppressione, neurotossicità periferica e mucosite.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Antineoplastici/taxani Codice ATC: L01CD01 Paclitaxel è un agente antimicrotubulo che promuove l’unione dei microtubuli dai dimeri di tubulina e stabilizza i microtubuli prevenendo la depolimerizzazione.
Questa stabilità determina l’inibizione della normale riorganizzazione dinamica della rete dei microtubuli che è essenziale per l’interfase vitale e le funzioni cellulari mitotiche.
Inoltre, Paclitaxel induce disposizioni in linea o in fasci anomali di microtubuli per tutto il ciclo cellulare e astrosfere multiple di microtubuli durante la mitosi. Nella chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico, la sicurezza e l’efficacia di Paclitaxel sono state valutate in due studi clinici principali, randomizzati, controllati (vs.
ciclofosfammide 750 mg/m2/cisplatino 75 mg/m2).
Nello studio clinico Intergruppo (BMS CA139.209), oltre 650 pazienti con carcinoma ovarico primario in stadio IIb-c, III o IV hanno ricevuto un massimo di 9 cicli di trattamento con Paclitaxel (175 mg/m2 in 3 ore) seguito da cisplatino (75 mg/m2) o controllo.
Il secondo studio principale (GOG-111/B- MS CA139.022) valutava un massimo di 6 cicli o di Paclitaxel (135 mg/m2 in 24 ore) seguito da cisplatino (75 mg/m2) o controllo in oltre 400 pazienti con carcinoma ovarico primario in stadio III/IV, con malattia residua >1 cm dopo laparotomia di stadiazione o con metastasi a distanza.
Sebbene le due posologie di Paclitaxel non fossero confrontate direttamente l’una con l’altra, in entrambi gli studi i pazienti trattati con Paclitaxel in combinazione con cisplatino presentavano una percentuale di risposta significativamente   superiore, un tempo di progressione più lungo e un tempo di sopravvivenza più prolungato rispetto alla terapia standard.
Sono state osservate aumento della neurotossicità, artralgia/mialgia ma mielosoppressione ridotta in pazienti con carcinoma ovarico avanzato cui era stato somministrato Paclitaxel/cisplatino in infusione di 3.ore rispetto a pazienti che avevano ricevuto ciclofosfammide/cisplatino. Nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario, 3121 pazienti con carcinoma mammario con linfonodi positivi sono state trattate con terapia adiuvante con Paclitaxel o non sono state sottoposte a chemioterapia dopo quattro cicli di doxorubicina e ciclofosfammide (CALGB 9344, BMS CA 139.
223).
Il periodo di follow-up medio era di 69 mesi.
Complessivamente, Paclitaxel determinava una riduzione significativa del 18% del rischio di recidiva della patologia rispetto a pazienti che ricevevano il solo AC (p=0,0014) e una riduzione significativa del 19% del rischio di morte (p= 0,0044) rispetto alle pazienti che ricevevano la sola terapia con AC.
Le analisi retrospettive evidenziano benefici per tutti i sottogruppi di pazienti.
In pazienti con tumori con recettore ormonale negativo/tumori sconosciuti, la riduzione del rischio di recidiva della patologia era di 28% (95% CI: 0.59.0.86).
Nel sottogruppo di pazienti affette da tumori con recettore ormonale positivo, la riduzione del rischio di recidiva della patologia era pari al 9% (95 CI: 0.78.
1.07).
Tuttavia, lo studio non prevedeva la valutazione dell’effetto della prosecuzione della terapia con AC oltre i 4 cicli.
Non si può escludere sulla base di questo unico studio che gli effetti osservati possano essere in parte dovuti alla differenza della durata della chemioterapia tra i due bracci (AC 4 cicli; AC + Paclitaxel 8 cicli).
Pertanto, il trattamento adiuvante con Paclitaxel deve essere considerato come un’alternativa alla prosecuzione della terapia con AC. In un secondo ampio studio clinico su carcinoma mammario adiuvante con linfonodi positivi, 3060 pazienti sono stati randomizzati a ricevere o non ricevere quattro cicli di Paclitaxel a una dose superiore di 225 mg/m2 dopo quattro cicli di AC (NSABP B-28, BMS CA139.270).
A un follow-up medio di 64 mesi, le pazienti in trattamento con Paclitaxel presentavano una riduzione significativa del rischio di recidiva del 17% rispetto a pazienti che avevano ricevuto AC in monoterapia (p=0.006); il trattamento con Paclitaxel è stato associato a una riduzione del rischio di morte del 7% (95%CI: 0.78.1.12).
Tutte le analisi dei sottogruppi favorivano il braccio con Paclitaxel.
In questo studio le pazienti con tumore con recettore ormonale positivo presentavano una riduzione del rischio patologico del 23% (95% CI: 0,6.0,92); nel sottogruppo di pazienti con tumore con recettore ormonale negativo, la riduzione del rischio di recidiva della patologia era del 10% (95%CI: 0.7.1.11). Nel trattamento di prima linea del carcinoma mammario metastatico, l’efficacia e sicurezza di Paclitaxel sono stati valutati in due studi pivotali, di fase III, randomizzati, controllati in aperto. Nel primo studio (BMS CA139.278), la combinazione di doxorubicina in bolo (50 mg/m2) seguita dopo 24 ore da Paclitaxel (220 mg/m2 in infusione di 3 ore) (AT), è stata messa a confronto con il trattamento standard FAC (5.FU 500 mg/m2, doxorubicina 50 mg/m2, ciclofosfammide 500 mg/m2) entrambi somministrati ogni tre settimane per otto cicli.
Nello studio randomizzato, sono state arruolate 267 pazienti con carcinoma mammario metastatico che non avevano ricevuto trattamento chemioterapico precedente o solo   chemioterapia non-antraciclinica nel trattamento adiuvante.
I risultati hanno evidenziato una differenza significativa nel tempo di progressione per le pazienti che ricevevano AT rispetto a quelle che ricevevano FAC (8,2 vs 6,2 mesi; p=0,029).
La sopravvivenza media era a favore di Paclitaxel/doxorubicina vs.
FAC (23,0 vs.
18,3 mesi; p=0,004).
Nel braccio di trattamento con AT e FAC il 44% e il 48% rispettivamente hanno ricevuto chemioterapia di follow-up che include i taxani rispettivamente nel 7% e nel 50%.
La percentuale di risposta complessiva era inoltre significativamente superiore nel braccio AT rispetto al braccio FAC (68% vs.
55%).
Risposte complete sono state osservate nel 19% dei pazienti del braccio trattato con Paclitaxel/doxorubicina rispetto all’8% dei pazienti del braccio trattato con FAC.
Tutti i risultati di efficacia sono stati successivamente confermati da un riesame in cieco indipendente. Nel secondo studio pivotale, l’efficacia e la sicurezza della combinazione di Paclitaxel e trastuzumab è stata valutata nel corso di un’analisi di sottogruppo programmata (pazienti con carcinoma mammario metastatico che avevano ricevuto precedentemente antracicline adiuvanti) dello studio HO648g.
L’efficacia di trastuzumab in combinazione con Paclitaxel in pazienti che non avevano ricevuto trattamento precedente con antracicline adiuvanti non è stata dimostrata.
La combinazione di trastuzumab (4 mg/kg dose di carico poi 2 mg/kg settimanalmente) e Paclitaxel (175 mg/m2) per infusione di 3 ore, ogni tre settimane è stata messa a confronto con Paclitaxel in monoterapia (175 mg/m2) in infusione di 3 ore, ogni 3 settimane in 188 pazienti con carcinoma mammario metastatico che sovraesprime HER2 (2+ o 3+ come misurato dalla immunoistochimica), che erano state precedentemente trattate con antracicline.
Paclitaxel è stato somministrato ogni tre settimane per almeno sei cicli mentre trastuzumab è stato somministrato settimanalmente fino a progressione della patologia.
Lo studio ha evidenziato un beneficio significativo per la combinazione Paclitaxel/trastuzumab in termini di tempo nella progressione (6,9 vs.
3,0 mesi), percentuale di risposta (41% vs.
17%), e durata della risposta (10,5 vs.
4,5 mesi) messa a confronto con il solo Paclitaxel.
L’effetto tossico più significativo osservato con la combinazione Paclitaxel/trastuzumab era disfunzione cardiaca (vedere il paragrafo 4.8). Nel trattamento di CPNPC in stadio avanzato, Paclitaxel 175 mg/m2 seguito da cisplatino 80 mg/m2 è stato valutato in due studi di fase III (367 pazienti trattati con regimi contenenti Paclitaxel).
Entrambi erano studi randomizzati, uno paragonato al trattamento con cisplatino 100 mg/m2, l’altro in cui veniva utilizzato teniposide 100 mg/m2 seguito da cisplatino 80 mg/m2 come trattamento di confronto (367 pazienti nel trattamento di confronto).
I risultati in ciascuno studio erano simili.
Per l’esito primario di mortalità, non sono state evidenziate differenze significative tra il regime contenente Paclitaxel e quello di confronto (tempi di sopravvivenza medi 8,1 e 9,5 mesi in trattamento con regimi contenenti Paclitaxel, 8,6 e 9,9 mesi in trattamento con quelli di confronto).
Allo stesso modo, per sopravvivenza libera da progressione non vi erano differenze significative tra i trattamenti.
È stato rilevato un beneficio significativo in termini di percentuale di risposta clinica.
I risultati relativi alla qualità della vita suggeriscono un beneficio dei regimi contenenti Paclitaxel in termini di perdita di appetito ma chiaramente non in termini di neuropatia periferica (p<0,008).   Nel trattamento di SK correlato ad AIDS, l’efficacia e sicurezza di Paclitaxel sono state investigate in uno studio non comparativo su pazienti con SK in stadio avanzato, precedentemente trattati con chemioterapia sistemica.
L’end- point primario risultava essere la migliore risposta anti-tumorale.
Dei 107 pazienti, 63 sono stati considerati resistenti alle antracicline liposomiali.
Questo sottogruppo è considerato come popolazione di efficacia di base.
La percentuale di successo complessiva (risposta completa/parziale ) dopo 15 cicli di trattamento era pari al 57% (CI 44.70%) in pazienti resistenti alle antracicline liposomiali.
Oltre il 50% delle risposte erano evidenti dopo i primi 3 cicli.
In pazienti resistenti alle antracicline liposomiali, le percentuali di risposta erano paragonabili per i pazienti che non avevano mai ricevuto un inibitore di proteasi (55,6%) e i pazienti che ne avevano ricevuto somministrazione almeno 2 mesi prima del trattamento con Paclitaxel (60,9%).
Il tempo medio di progressione nella popolazione di base era 468 giorni (95% CI 257.NE).
La sopravvivenza media non poteva essere calcolata, ma il limite inferiore al 95% era 617 giorni nel gruppo base di pazienti.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Dopo la somministrazione endovenosa, Paclitaxel evidenzia un declino bifasico delle concentrazioni plasmatiche. La farmacocinetica di Paclitaxel è stata determinata dopo infusioni di 3 e 24 ore con dosi di 135 mg/m2 e 175 mg/m2.
L’emivita terminale media era compresa nell’intervallo 3,0-52,7 ore, e valori medi, non derivati in modo compartimentale, per la clearance corporea totale erano compresi nell’intervallo 11,6.24,0 l/ore/m2; la clearance corporea totale sembrava diminuire con concentrazioni plasmatiche più elevate di Paclitaxel.
Il volume di distribuzione medio allo steady-state era compreso nell’intervallo 198.688 l/m2, indicando una distribuzione extravascolare estesa e/o legame tissutale.
Con l’infusione di 3 ore, dosi crescenti determinavano farmacocinetica non lineare.
Per l’aumento della dose del 30% da 135 mg/m2 a 175 mg/m2, vi era un aumento del 75% della concentrazione massima nel siero e un aumento dell’81% della AUC. Dopo una dose endovenosa di 100 mg/m2 somministrata per un’infusione di 3 ore a 19 pazienti affetti da SK, la Cmax media era 1.530 ng/ml (intervallo 761.
2,860 ng/ml) e la AUC media era 5,619 ng.ore/ml (intervallo 2.609.9.428 ng.ore/ml).
La clearance era pari a 20,6 l/h/m2 (intervallo 11.38) e il volume di distribuzione era 291 l/m2 (intervallo 121.638).
L’emivita di eliminazione terminale media era di 23,7 ore (intervallo 12.33). La variabilità intrapaziente dell’esposizione sistemica a Paclitaxel era minima.
Non vi erano evidenze di accumulo di Paclitaxel con cicli di trattamento multipli. Studi in vitro di legame alle proteine nel siero umano indicano che l’89.98% del farmaco è legato.
La presenza di cimetidina, ranitidina, dexametasone o difenidramina non influisce sul legame proteico di Paclitaxel. La distribuzione di Paclitaxel non è stata completamente chiarita per i soggetti umani.
I valori medi per l’eliminazione urinaria cumulativa del farmaco immodificato erano compresi tra 1,3 e 12,6% della dose, indicando estesa clearance non renale.
Metabolismo epatico e clearance biliare possono costituire il meccanismo principale per l’eliminazione di Paclitaxel.
Paclitaxel sembra essere metabolizzato principalmente dagli enzimi del citocromo P450. In seguito alla somministrazione di Paclitaxel radiomarcato, una media di 26,   2 e 6% della radioattività è stata escreta nelle feci sotto forma rispettivamente di 6-idrossipaclitaxel, 3’-p-idrossipaclitaxel e 6-3’p-diidrossipaclitaxel.
La formazione di questi metaboliti idrossilati è catalizzata rispettivamente da CYP2C8, CYP3A4 e da entrambi CYP2C8 e CYP3A4.
L’effetto della disfunzione renale o epatica sulla eliminazione di Paclitaxel dopo un’infusione di 3.ore non è stato formalmente studiato.
I parametri di farmacocinetica ottenuti da una paziente sottoposta a emodialisi che aveva ricevuto 135 mg/m2 di Paclitaxel per infusione di 3 ore rientravano nella gamma definita per i pazienti non dializzati. Negli studi clinici in cui Paclitaxel e doxorubicina sono stati somministrati in concomitanza, la distribuzione e l’eliminazione di doxorubicina e dei suoi metaboliti risultavano prolungate.
L’esposizione plasmatica totale a doxorubicina era superiore del 30% quando la somministrazione di Paclitaxel seguiva immediatamente quella di doxorubicina rispetto all’intercorrere di un intervallo di 24 ore tra le somministrazioni dei farmaci. Per l’uso di Paclitaxel in combinazione con altre terapie si prega di fare riferimento al torna all'INDICE farmaci di cisplatino o trastuzumab per informazioni sull’uso di questi farmaci.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

La potenziale carcinogenicità di Paclitaxel non è stata studiata.
Tuttavia, Paclitaxel è un potenziale agente carcinogenico e genotossico, in base ai suoi meccanismi d’azione farmacodinamici.
Paclitaxel si è rivelato mutageno nei sistemi di test standard in vitro e in vivo sui mammiferi.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

ND

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Macrogolglicerolo ricinoleato può determinare cessione di DEHP di-(2.
etilesil)ftalato da contenitori in plastica contenenti polivinilcloruro (PVC), a livelli crescenti in proporzione al tempo e alla concentrazione.
Di conseguenza la preparazione, conservazione e somministrazione di soluzioni diluite di Paclitaxel devono essere effettuate usando attrezzature non contenenti PVC.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

Prima dell’apertura del flaconcino 2 anni Dopo l’apertura prima della diluizione La stabilità chimico-fisica durante l’uso è stata dimostrata per 28 giorni a temperatura inferiore a 25°C in seguito a inserimenti ed estrazioni multiple dell’ago. Da un punto di vista microbiologico, dopo la prima apertura, la soluzione concentrata per infusione può essere conservata per un massimo di 28 giorni a temperatura inferiore a 25°C.
Altri tempi e condizioni di conservazione costituiscono responsabilità dell’utilizzatore. Dopo la diluizione   È stato dimostrato che la stabilità chimico-fisica durante l’uso della soluzione preparata per infusione è di 27 ore a 25°C se diluita con una miscela di una soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) e una soluzione per infusione di glucosio 50 mg/ml (5%) o con una soluzione di Ringer per infusione contenente glucosio 50 mg/ml (5%). È stato dimostrato che la stabilità chimico-fisica durante l’uso della soluzione preparata per infusione è di 14 giorni a 5°C e a 25°C se diluita con una soluzione per infusione di glucosio 50 mg/ml (5%) e con una soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%). È stato dimostrato che la stabilità microbiologica durante l’uso della soluzione per infusione è di 27 ore a 25°C.
Altri tempi e condizioni di conservazione durante l’uso costituiscono responsabilità dell’utilizzatore.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
Soluzioni diluite: vedere il paragrafo 6.3

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconcino di vetro incolore, di tipo I con tappo di gomma bromobutilica con rivestimento in Teflon, sigillo di alluminio e cappuccio di plastica a strappo. Flaconcini da 5 ml, 16,7 ml, 25 ml e 50 ml. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Manipolazione Come per tutti gli agenti antineoplastici, deve essere usata cautela nella manipolazione di Paclitaxel.
La diluizione deve essere effettuata in condizioni asettiche da personale specializzato in un’area dedicata.
Si devono usare guanti di protezione idonei.
Si devono prendere le precauzioni adeguate per evitare il contatto con la cute e le mucose.
In caso di contatto con la cute, lavare accuratamente con acqua e sapone.
Dopo l’esposizione topica, sono stati osservati formicolio, bruciore ed arrossamento.
In caso di contatto con le mucose, queste devono essere abbondantemente sciacquate con acqua.
In seguito ad inalazione, sono state segnalate dispnea, dolore al torace, gola infiammata e nausea. Se i flaconcini non ancora aperti vengono conservati in frigorifero o congelati, si può formare una precipitazione, che si scioglie nuovamente con lieve agitazione oppure non appena sia stata raggiunta la temperatura ambiente.
Ciò non influisce sulla qualità del prodotto.
Se la soluzione rimane torbida o si osserva un precipitato insolubile il flaconcino deve essere eliminato. In seguito a molteplici inserimenti dell’ago e prelievi di prodotto, i flaconcini mantengono la stabilità microbica, chimica e fisica fino a 28 giorni a 25°C. Altri tempi e condizioni di conservazione durante l’uso costituiscono responsabilità dell’utilizzatore. Non deve essere utilizzato il dispositivo ’Chemo-Dispensing Pin’ o simili dispositivi perforatori con punte che possano provocare la caduta del tappo all’interno del flaconcino, con conseguente perdita di sterilità del prodotto.
Preparazione per somministrazione endovenosa Prima dell’infusione, Paclitaxel deve essere diluito, usando tecniche asettiche, con una soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o con una soluzione per infusione di glucosio 50 mg/ml (5%) o con una miscela di una   soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) e di una soluzione per infusione di glucosio 50 mg/ml (5%) o con una soluzione per infusione di Ringer contenente glucosio 50 mg/ml (5%) fino a raggiungere una concentrazione finale da 0,3 a 1,2 mg/ml. Per la stabilità microbica, chimica e fisica delle soluzioni diluite durante l’uso vedere il paragrafo 6.3.
Dopo diluizione, le soluzioni possono mostrare torbidità, attribuibile al veicolo della formulazione, che non viene rimossa per filtrazione.
Paclitaxel deve essere somministrato attraverso filtro in linea con membrana microporosa ≤ 0,22 µm.
Non è stata osservata perdita di potenza significativa in seguito al rilascio simulato della soluzione attraverso tubi EV contenenti un filtro in linea. Vi sono state rare segnalazioni di precipitazione durante le infusioni di Paclitaxel, solitamente verso la fine del periodo di infusione di 24 ore.
Sebbene la causa di questa precipitazione non sia stata chiarita, è probabilmente legata alla supersaturazione della soluzione diluita.
Per ridurre il rischio di precipitazione, Paclitaxel deve essere usato il più presto possibile dopo la diluizione ed è opportuno evitare eccessiva agitazione, vibrazione o scuotimento.
I set per infusione devono essere accuratamente sciacquati prima dell’uso.
Durante l’infusione, l’aspetto della soluzione deve essere controllato regolarmente e l’infusione deve essere interrotta se è presente precipitazione. Per ridurre al minimo l’esposizione del paziente a DEHP [di-(2.etilesil)ftalato che può essere rilasciato dai materiali per infusione in plastica contenenti PVC, le soluzioni diluite di Paclitaxel devono essere conservate in flaconcini di materiale diverso dal PVC (vetro, polipropilene) o sacchetti di plastica (polipropilene, poliolefina) e somministrati attraverso set per la somministrazione rivestiti in polietilene.
L’uso di dispositivi a filtro che incorporano tubi corti di entrata e/o uscita in PVC non hanno determinato significative perdite di DEHP. Smaltimento Tutte le attrezzature usate per la preparazione e somministrazione o che comunque vengano in contatto con Paclitaxel devono essere smaltite in conformità alle vigenti normative relative alla manipolazione di composti citotossici.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Teva Pharma Italia S.r.l.
– V.le G.
Richard, 7 – 20143 Milano

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Paclitaxel Teva 6 mg/ml – 1 flaconcino da 5 ml – AIC: 037112012/M Paclitaxel Teva 6 mg/ml – 1 flaconcino da 16,7 ml – AIC: 037112024/M Paclitaxel Teva 6 mg/ml – 1 flaconcino da 25 ml – AIC: 037112051/M Paclitaxel Teva 6 mg/ml – 1 flaconcino da 50 ml – AIC: 037112036/M  

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

DELL’AUTORIZZAZIONE Novembre 2006

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

2/M Paclitaxel Teva 6 mg/ml – 1 flaconcino da 16,7 ml – AIC: 037112024/M Paclitaxel Teva 6 mg/ml – 1 flaconcino da 25 ml – AIC: 037112051/M Paclitaxel Teva 6 mg/ml – 1 flaconcino da 50 ml – AIC: 037112036/M   090 DELL’AUTORIZZAZIONE Novembre 2006

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

4/M Paclitaxel Teva 6 mg/ml – 1 flaconcino da 25 ml – AIC: 037112051/M Paclitaxel Teva 6 mg/ml – 1 flaconcino da 50 ml – AIC: 037112036/M   090 DELL’AUTORIZZAZIONE Novembre 2006 100 …………………………… \

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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