Pamidronato IBP
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

PAMIDRONATO DISODICO I.B.P.
PHARMA

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

- [Vedi Indice] Pamidronato disodico I.B.P.
Pharma 15 mg/5 ml soluzione per infusione Un flacone da 5 ml contiene Principio attivo : Pamidronato disodico mg 15 (3 mg/ml) Pamidronato disodico I.B.P.
Pharma 30 mg/10 ml soluzione per infusione Un flacone da 10 ml contiene Principio attivo : Pamidronato disodico mg 30 (3 mg/ml) Pamidronato disodico I.B.P.
Pharma 60 mg/10 ml soluzione per infusione Un flacone da 10 ml contiene Principio attivo : Pamidronato disodico mg 60 (6 mg/ml) Pamidronato disodico I.B.P.
Pharma 90 mg/10 ml soluzione per infusione Un flacone da 10 ml contiene Principio attivo : Pamidronato disodico mg 90 (9 mg/ml) Per gli eccipienti v.
par.6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione per infusione

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

- Metastasi ossee prevalentemente litiche e mieloma multiplo. - Osteolisi neoplastica con ipercalcemia

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

  Pamidronato disodico non deve mai essere somministrata in bolo ma diluito in una soluzione perinfusione priva di calcio (es.
Sodio cloruro 0.9%), infusa lentamente. La velocit� di infusione non deve mai superare i 60 mg/ora (1 mg/min) e la concentrazione di Pamidronato disodico nella soluzione di infusione non deve essere superiore a 90 mg/250 ml.
Normalmente una dose di 90 mg dovrebbe essere somministrata mediante infusione di 250 ml di soluzione per infusione della durata di 2 ore.
Tuttavia nei pazienti affetti da mieloma multiplo e in quelli con ipercalcemia neoplastica, si raccomanda di non superare la dose di 90 mg somministratain 500 ml per 4 ore. Nei pazienti con accertate o sospette disfunzioni renali (mieloma multiplo o ipercalcemia neoplastica), si raccomanda di non superare la velocit� di infusione di 20 mg/h. Allo scopo di ridurre al minimo le reazioni nel sito di infusione, la cannula deve essere inserita con cura in una vena relativamente grande. Adulti e anzianiMetastasi ossee prevalentemente litiche   La dose di Pamidronato disodico raccomandata per il trattamento delle metastasi ossee e nelmieloma multiplo � di 90 mg somministrati in singola infusione ogni 4 settimane.
Nei pazienti con metastasi ossee sottoposti a chemioterapia ad intervalli di 3 settimane, anche Pamidronato disodico, alla dose di 90 mg, pu� essere somministrato ogni 3 settimane. Osteolisi neoplastica con ipercalcemia  Prima o durante il trattamento con Pamidronato disodico, si raccomanda di reidratare il paziente conuna soluzione salina. La dose totale di Pamidronato disodico da utilizzare in corso di trattamento dipende dai livelli iniziali di calcemia del paziente.
La seguente tabella riporta indicazioni derivate da dati clinici su valori di calcemia non corretti; il medesimo intervallo di dosi pu� esserre utilizzato per valori di calcemia corretti in base alle proteine sieriche o all'albumina  in pazienti reidratati: 

Calcemia iniziale Dose totale consigliata
(mmol/L) (mg%) (mg)
fino a 3,0 fino a 12,0 15-30
3,0-3,5 12,0-14,0 30-60
3,5-4,0 14,0-16,0 60-90
> 4,0 > 16,0 90

  La dose totale di Pamidronato disodico pu� essere somministrata sia in infusione singola sia ininfusione multipla per 2-4 giorni consecutivi. La massima dose per ciclo di terapia � di 90 mg sia per la somministrazione iniziale sia per quelle ripetute.Una significativa diminuzione della calcemia viene generalmente osservata dopo 24-48 ore dalla somministrazione di Pamidronato sodico e la normalizzazione viene generalmente raggiunta entro3.7 giorni.
Se la normocalcemia non viene raggiunta in questo periodo di tempo, pu� essere somministrata un'ulteriore dose. La durata della risposta pu� variare da paziente a paziente ed il trattamento pu� essere ripetuto qualora ricorra ipercalcemia. L'esperienza clinica raggiunta fino ad oggi  suggerisce che il Pamidronato sodico pu� diminuire di  efficacia all'aumentare dei trattamenti.Insufficienza renale Gli studi di farmacocinetica indicano che non � necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insifficienza renale di qualsiasi grado.
A titolo precauzionale tuttavia, fino a che non sar� acquistata ulteriore esperienza clinica si raccomanda di non superare la velocit� massima di infusione di 20 mg/ora. Bambini Non esistono esperienze cliniche relative all�uso di Pamidronato disodico nei bambini.
 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo o uno qualsiasi degli eccipienti o ad altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico.
Gravidanza e allattamento (v.
par.
4.6).
Et� pediatrica (v.
par. 4.2).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Avvertenze Pamidronato disodico non deve essere somministrato in bolo poich� alte concentrazioni locali possono produrre reazioni in sede di infusione.
Pamidronato disodico deve essere diluito e somministrato per infusione endovenosa lenta (vedo par.
4.2). Si consiglia di non somministrare Pamidronato Disodico soluzione iniettabile contemporaneamente ad altri bifosfonati poich� il loro effetto combinato non � ancora stato studiato. In alcuni pazienti affetti da tumori associati a ipercalcemia, le alterazioni elettrolitiche, conseguenti anche al trattamento, possono precipitare crisi convulsive. Precauzioni Dopo l'inizio della terapia con Pamidronato disodico devono essere attentamente monitorati gli elettroliti sierici, il calcio ed i fosfati. I pazienti che hanno subito interventi chirurgici alla tiroide possono essere particolarmente suscettibili a sviluppare ipocalcemia conseguente ad ipoparatiroidismo. I pazienti che ricevono frequenti infusioni di Pamidronato disodico per periodi di tempo prolungati, specialmente se con pregresse malattie renali o predisposizione all'insufficienza renale (es.
pazienti con mieloma multiplo e/o ipercalcemia neoplastica), devono essere sottoposti a periodici controlli dei parametri routinari clinici e di laboratorio relativi alla funzionalit� renale; � stato infatti segnalato un deterioramento della funzionalit� renale (inclusa l'insufficienza renale) in seguito a trattamento a lungo termine con Pamidronato disodico nei pazienti con mieloma multiplo.
Tuttavia in questi pazienti si era gi� instaurata una progressione della malattia di base e/o erano gi� presenti complicazioni concomitanti e pertanto non � stata dimostrata una relazione causale con Pamidronato disodico. Poche informazioni sono state raccolte sull�uso del Pamidronato disodico in pazienti emodializzati.
Nei pazienti con malattie cardiache, (insufficienza ventricolare sinistra o insufficienza cardiaca congestizia) un ulteriore carico salino pu� peggiorare il quadro clinico cosi come la potenziale iperpiressia (sintomi similinfluenzali).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Pamidronato disodico � stato somministrato in concomitanza con i pi� comuni farmaci antitumorali senza interazioni. Somministrando Pamidronato disodico in combinazione con calcitonina in pazienti con ipercalcemia grave � stato osservato un positivo effetto sinergico risultante in una pi� rapida diminuzione della calcemia. Poich� il Pamidronato disodico si lega al tessuto osseo, p�� interferire con esami scintigrafici.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non � disponibile sufficiente documentazione clinica riguardo all�uso del Pamidronato disodico durante la gravidanza, pertanto non dovrebbe essere somministrato alle donne in stato interessante se non in casi di grave ipercalcemia. Uno studio su ratti durante la lattazione ha dimostrato che il Pamidronato disodico passa nel latte. Le madri trattate con Pamidronato disodico quindi non dovrebbero allattare al seno.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

I pazienti devono essere avvisati che, anche se in casi rari, dopo l�infusione di Pamidronato disodico possono insorgere sonnolenza o letargia.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Le reazioni avverse con Pamidronato disodico sono solitamente modeste e transitorie.
Le reazioni pi� comuni sono di ipocalcemia sintomatica e febbre (aumento della temperatura corporea di 1.
2�C), che si manifesta generalmente entro 48 ore dall'infusione.
La febbre si risolve generalmente in modo spontaneo e non richiede alcun trattamento.
L'ipocalcemia asintomatica � rara. Stima della frequenza: frequente >10%, occasionale >1.10%, rara >0.001.1%, casi isolati <0.001% In particolare sono stati ossertvati I seguenti effetti collaterali: .
Effetti collsaterali generali Frequenti: febbre e sintomi simil-influenzali, talvolta accompagnati da malessere, brividi, fatica e vampate.
Reazioni locali Occasionali: reazioni in sede di infusione: dolore, arrossamento, gonfiore, indurimento, flebite, tromboflebite. Apparato muscolo-scheletrico Occasionali: dolori ossei transitori, artralgia, mialgia, dolori generalizzati. Rari: crampi muscolari.
Apparato gastroenterico Occasionali: nausea, vomito. Rari: anoressia, dolori addominali, diarrea, stipsi, dispepsia.
In casi isolati � stata segnalata gastrite. Sistema nervoso centrale Occasionali: mal di testa. Rari: ipocalcemia sintomatica (parestesie, tetania), agitazione, confusione, sonnolenza, insonnia, capogiri, letargia. In casi isolati: convulsioni, allucinazioni visive.
Sangue Occasionali: linfocitopenia.
Rari: anemia, leucopenia. In casi isolati: trombocitopenia. Apparato cardiovascolare Rari: ipotensione, ipertensione. In casi isolati: insufficienza ventricolare sinistra (dispnea, edema polmonare) insufficienza cardiaca congestizia (edema) da carico di liquidi. Apparato renale In casi isolati: ematuria, insufficienza renale acuta, deterioramento delle condizioni renali preesistenti.
Cute e annessi Rari: rash, prurito.
Sensi In casi isolati congiuntivite, uveite (irite, iridociclite) sclerite, episclerite, xantopsia.
Altri In casi isolati: riattivazione dell�erpes simplex o zoster. Variazioni dei parametri biochimici Frequenti: ipocalcemia, ipofosfatemia. Occasionali: ipomagnesemia. Rari: iperkaliemia, ipokaliemia, ipernatriemia. In casi isolati: alterazioni dei parametri di funzionalit� epatica, aumento della creatinemia e della azotemia. Molti di questi effetti indesiderati possono essere tuttavia ascrivibili alla malattia di base e non per tutti � provata una correlazione con la terapia con Pamidronato disodico.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

I pazienti che hanno ricevuto dosi pi� alte di quelle raccomandate devono essere attentamente monitorati.
Nell�eventualit� si manifesti ipocalcemia con parastesie, tetania ed ipotensione, si pu� intervenire somministrando un'infusione di calcio gluconato.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

M05BA08 Bifosfonati.
Inibitori del riassorbimento osseo. II Pamidronato disodico � un potente inibitore del riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti.Il farmaco si lega fortemente ai cristalli di idrossiapatite ed inibisce la formazione e la dissoluzione di questi cristalli in vitro. In vivo l'inibizione del riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti � almeno in parte dovuto al legame del farmaco alla parte mineralizzata dello scheletro. Il Pamidronato disodico inibisce l'accesso dei precursori osteoclastici all'osso e la loro successiva trasformazione in osteoclasti maturi e con attivit� di riassorbimento. Tuttavia, l'effetto antiriassorbitivo locale e diretto del bifosfonato sull�osso, sembra essere il meccanismo d'azione predominante sia in vitro che in vivo. Studi sperimentali hanno dimostrato che il pamidronato disodico inibisce l'osteolisi tumorale quando venga somministrato prima o al momento dell'inoculazione o trapianto delle cellule tumorali.
Le modificazioni biochimiche che riflettono l'effetto inibitorio del Pamidronato disodico sull�osteolisi tumorale e specificamente sull�ipercalcemia neoplastica sono caratterizzate da una diminuzione della calcemia e in secondo luogo da una diminuzione dell�escrezione urinaria di calcio, fosfato ed idrossiprolina. L' ipercalcemia pu� provocare una contrazione del volume plasmatico e di conseguenza una diminuzione della velocit� di filtrazione glomerulare; quest'ultima pu� causare un aumento della creatinina sierica.
Controllando l'ipercalcemia, Pamidronato disodico migliora la velocit� di filtrazione glomerulare e diminuisce i livelli di creatininemia nella maggior parte dei pazienti. Gli studi clinici nei pazienti con metastasi ossee prevalentemente litiche o con mieloma multiplo hanno dimostrato che Pamidronato disodico previene o ritarda le complicanze del sistema scheletrico (ipercalcernia, fratture patologioche, compromissioni midollari, necessit� di radioterapia, chirurgia ortopedica) e diminuisce il dolore osseo permettendo una riduzione nell�uso di analgesici.
Quando usato in associazione con terapie antitumorali standard, Pamidronato disodico porta ad un ritardo nella progressione delle metastasi ossee.
Inoltre nelle metastasi ossee osteolitiche refrattarie alle terapie ormonali o citotossiche si pu� manifestare stabilizzazione della malattia o sclerosi. La remissione clinica e biochimica della malattia � stata dimostrata mediante scintigrafia ossea, diminuzione dell�idrossiprolina e della fosfatasi alcalina e miglioramento dei sintomi.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Caratteristiche generali Il pamidronato ha una forte affinit� per i tessuti calcificati; non si osserva eliminazione totale dal corpo nel corso di studi sperimentaki. I tessuti calcificati vengono pertanto considerati luoghi di eliminazione apparente. Assorbimento II Pamidronato disodico viene somministrato per infusione e l'assorbimento viene considerato per definizione completo al termine dell'infusione.
Distribuzione Le concentrazioni plasmatiche di Pamidronato crescono rapidamente dopo l'inizio dell'infusione e decrescono dopo la sua sospensione.
L' emivita apparente nel plasma � di circa 0,8 ore. Le concentrazioni allo steady-state apparente vengono raggiunte con infusioni della durata di pi� di 2.3 ore o pi�. Il picco delle concentrazioni plasmatiche di Pamidronato, di circa 10 nmol/ml, viene raggiunto dopo infusione endovenosa di 60 mg somministrato per 1 ora. Questa percentuale di Pamidronato viene trattenuta nel corpo, sia nell�animale che nell�uomo, dopo ciascuna infusione. Pertanto, l'accumulo di Pamidronato nell'osso non � limitato ma dipende solamente dalla dose totale cumulativa somministrata. La percentuale di Pamidronato circolante legata alle proteine plasmatiche � relativamente bassa (circa 54%) e cresce quando le concentrazioni di calcio sono patologicamente elevate.
Eliminazione Il Pamidronato non sembra essere eliminato mediante biotrasformazione. Dopo infusione endovenosa viene escreta nelle urine, entro 72 ore, una percentuale variabile tra il 20 e il 55% della dose somministrata di farmaco, in forma immodificata. La rimanente frazione della dose viene considerata trattenuta dal corpo dopo ciascuna somministrazione. La percentuale di dose trattenuta dal corpo � indipendente sia dalla dose (15.180 mg) che dalla velocit� di infusione (1,25.60 mg/h).
L'eliminazione di pamidronato nelle urine � bioesponenziale, con emivita apparente urinaria di Pamidronato possono essere osservate 2 cinetiche con emivita apparente di circa 1,6 e 27 ore rispettivamente. La clearance totale apparente � di circa 180 ml/min, e la clearance renale apparente � di circa 54 ml/min.
La clearance renale del pamidronato tende a correlarsi alla clearance della creatinina. La clearance epatica e metabolica del Pamidronato � insignificante; l�eventuale insufficienza epatica non influenza pertanto la farmacocinetica di Pamidronato disodico. Il farmaco pertanto ha scarsa potenzialit� ad interagire con altri tarmaci sia a livello metabolico sia a livello di legame proteico. L'AUC plasrnatica media � approssimativamente raddoppiata in pazienti con insufficienza renale severa (clearance della creatinina <30 ml/min). L' escrezione urinaria diminuisce con la diminuzione della clearance della creatinina, sebbene la quantit� totale escreta nelle urine non sia molto influenzata dalla funzionalit� renale.
Pertanto la ritenzione di Pamidronato � simile nei pazienti con o senza insufficienza renale e un aggiustamento del dosaggio non � necessario in questi pazienti quando vengano utilizzate le dosi consigliate.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

La tossicit� del pamidronato � caratterizzata da un effetto diretto (citotossico) sugli organi con notevole afflusso sanguigno, specialmente i reni. Il composto non � mutageno e non sembra avere potenziale cancerogeno. Da sperimentazione su animali il Pamidronato non ha dimostrato nessun potenziale teratogeno nessuna interferenza nella riproduttivit� o fertilit�. Nei ratti la ridotta velocit� di sopravvivenza dei neonati � da attribuire probabilmente alla diminuzione dei livelli sierici di calcio della madre. Nei ratti in stato di gestazione si � osservato che il Pamidronato disodico attraversa la placenta e si accumula nello scheletro del feto.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Mannitolo, acido fosforico, acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Pamidronato disodico non deve essere aggiunto a soluzioni per infusione contenenti calcio poich� pu� formare cationi bivalenti complessi.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Nessuna particolare precauzione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flacone di vetro trasparente di tipo I con tappo in gomma bromobutilica e capsula di chiusura di alluminio flip-off. Confezione da 4 flaconi 15 mg/5 ml; Confezione da 2 flaconi 30 mg/10 ml; Confezione da 1 flacone 60 mg/10 ml; Confezione da 1 flacone 90 mg/10 ml;

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Prima della somministrazione, la soluzione deve essere diluita con una soluzione per infusione (soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio o 5% di glucosio) che non contenga calcio.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Istituto Biochimico pavese Pharma SpA - viale Certosa 10 - 27100 Pavia Concessionario per la vendita Segix Italia Srl � via del Mare 36 � 00040 Pomezia (ROMA)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Pamidronato disodico I.B.P.
Pharma 15 mg/5 ml soluzione per infusione � 4 flaconi AIC 035744010/G Pamidronato disodico I.B.P.
Pharma 30 mg/10 ml soluzione per infusione � 2 flaconi AIC 035744022/G Pamidronato disodico I.B.P.
Pharma 60 mg/10 ml soluzione per infusione � 1 flacone AIC 035744034/G Pamidronato disodico I.B.P.
Pharma 90 mg/10 ml soluzione per infusione � 1 flacone AIC 035744046/G

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Giugno 2004

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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