Pamidronato Ratiopharm
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Pamidronato ratiopharm 3 mg/ml, concentrato per soluzione per infusione

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 3 mg di pamidronato disodico*, equivalente a 2,527 mg di acido pamidronico.
*ottenuto in situ durante la produzione del prodotto finito per reazione tra acido pamidronico e idrossido di sodio.
1 flaconcino con 5 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 15 mg di pamidronato disodico.
1 flaconcino con 10 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 30 mg di pamidronato disodico.
1 flaconcino con 20 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 60 mg di pamidronato disodico.
1 flaconcino con 30 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 90 mg di pamidronato disodico.
Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Concentrato per soluzione per infusione.
Soluzione chiara ed incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento delle condizioni associate ad aumento dell�attivit� degli osteoclasti: -��� Ipercalcemia indotta da tumore (TIH) -��� Lesioni osteolitiche in pazienti con metastasi ossee associate a cancro della mammella in aggiunta alla terapia specifica del tumore.
-��� Lesioni osteolitiche nel mieloma multiplo allo stadio III.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Da utilizzare solo per infusione endovenosa.
Il pamidronato disodico non deve mai essere somministrato mediante iniezione in bolo.
La soluzione deve essere diluita prima dell�uso (vedi oltre) e la soluzione rimanente deve essere somministrata mediante infusione lenta (vedere anche paragrafo 4.4).
Per le informazioni relative alla compatibilit� con le soluzioni infusionali, consultare il paragrafo 6.6 �Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione�.
La velocit� d�infusione non deve superare i 60 mg/ora (1 mg/min), e la concentrazione di pamidronato disodico nella soluzione infusionale non deve essere maggiore di 90mg in 250ml.
Nei pazienti con insufficienza renale accertata o presunta (per es.
soggetti affetti da ipercalcemia indotta da tumore o da mieloma multiplo) si raccomanda di non superare una velocit� d�infusione di 20 mg/ora (vedi anche oltre in questo paragrafo �Compromissione renale�).
Normalmente, una dose di 90 mg in 250 ml di soluzione va somministrata mediante un�infusione della durata di almeno 2 ore.
Per minimizzare le reazioni locali nel sito d�iniezione, la cannula deve essere inserita con cura in una vena relativamente grande.
Il pamidronato disodico deve essere somministrato sotto stretto controllo medico e in presenza di apparecchiature idonee per il monitoraggio degli effetti clinici e biochimici.
Usare esclusivamente diluizioni limpide e preparate al momento.
Utilizzo nei bambini e negli adolescenti (<18 anni) Non c�� esperienza sull�uso di pamidronato nei bambini e negli adolescenti ( <18 anni).
Ipercalcemia indotta da tumore: Si raccomanda di reidratare i pazienti con soluzione salina fisiologica (0,9%) prima e durante il trattamento. La dose totale di pamidronato disodico da utilizzare per ciclo di trattamento dipende dai livelli iniziali di calcio sierici del paziente.
Le seguenti raccomandazioni sono state elaborate da dati clinici basati su valori non corretti di calcemia.
Comunque, lo stesso intervallo di dosi pu� essere utilizzato per valori di calcemia corretti in base alle proteine sieriche o all�albumina in pazienti reidratati (vedere paragrafo 4.4).
iniziali livelli di calcio nel plasma Concentrazione della Massima velocit� di Dose totale soluzione per infusione infusione raccomandata di pamidronato disodico (mmol/l) (mg %) (mg/ml) (mg/h) (mg) <3,0 <12,0 0,24 (30/125) 20 15.30 3,0-3,5 12,0-14,0 0,24 20 30-60 (30/125; 60/250) 3,5.4,0 14,0-16,0 0,24 � 0,18 20 60-90 (60/250; 90/500) >4,0 >16,0 0,18 (90/500) 20 90 La dose totale di pamidronato disodico pu� essere somministrata sia in un�unica infusione, sia mediante infusioni multiple per 2.4 giorni consecutivi.
La dose massima per ciclo di trattamento � di 90 mg, sia per la somministrazione iniziale sia per quelle ripetute.
Dosaggi pi� alti non hanno migliorato la risposta clinica. Generalmente, una significativa diminuzione della concentrazione di calcio nel siero si osserva dopo 24.48 ore dalla somministrazione di pamidronato disodico e la normalizzazione dei valori si raggiunge solitamente entro 3.7 giorni.
Se non si ottiene una normocalcemia in questo lasso di tempo pu� essere somministrata una dose aggiuntiva.
La durata della risposta pu� variare da paziente a paziente, e il trattamento pu� essere ripetuto ogni volta che si verifichi ipercalcemia.
L�esperienza clinica ad oggi suggerisce che l�efficacia del pamidronato disodico pu� diminuire all�aumentare dei trattamenti.
Lesioni osteolitiche nel mieloma multiplo: Si raccomanda una dose di 90 mg ogni 4 settimane.
Indicazione Schema di trattamento Soluzione per infusione Velocit� di infusione (mg/ora) (mg/ml) Mieloma multiplo 90 mg/4 ore ogni 4 settimane 0,18 (90/ 500) 22,5 Lesioni osteolitiche nelle metastasi ossee associate al cancro della mammella: Si raccomanda una dose di 90 mg ogni 4 settimane.
Se necessario, la dose pu� essere somministrata anche ad intervalli di 3 settimane cos� da coincidere con la chemioterapia. Si deve continuare il trattamento finch� non risulti evidente una sostanziale diminuzione dello stato generale di performance del paziente.
Indicazione Schema di trattamento Soluzione per infusione Velocit� di infusione (mg/ora) (mg/ml) Metastasi ossee 90 mg/4 ore ogni 4 settimane 0,36 (90/250) 45 Compromissione renale: Il pamidronato disodico non deve essere somministrato a pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) tranne in casi di ipercalcemia indotta da tumore con pericolo per la vita del paziente stesso dove i benefici superano i potenziali rischi (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.2).
Non � necessario adattare il dosaggio nei casi di compromissione renale da lieve (clearance della creatinina 61.90 ml/min) a moderata (clearance della creatinina 30-60 ml/min).
In questi pazienti la velocit� di infusione non deve superare i 90 mg/4 h (20-22 mg/h circa).
Come con altri bifosfonati endovenosi, si raccomanda di tenere sotto controllo la funzione renale, per esempio, effettuando misurazioni della creatinina sierica prima di ciascuna dose di pamidronato disodico.
Nei pazienti con metastasi ossee che ricevono pamidronato disodico e mostrano evidenze di deterioramento della funzionalit� renale, si deve sospendere il trattamento con pamidronato disodico fino a quando la funzione renale non rientri entro il 10% del valore basale.
Compromissione epatica Non sono disponibili dati pubblicati sull�uso del pamidronato disodico in pazienti con grave compromissione epatica, pertanto non vi sono raccomandazioni specifiche relative al pamidronato disodico in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2).
Non � necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con alterazione della funzionalit� epatica da lieve a moderata.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� accertata o sospetta al pamidronato disodico, ad altri bisfosfonati o a uno qualsiasi degli eccipienti. Si raccomanda di utilizzare il pamidronato disodico concentrato per soluzione per infusione solo in pazienti adulti, fino a che non saranno disponibili ulteriori dati circa il suo impiego nella popolazione pediatrica. L�allattamento al seno � controindicato (vedere anche paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Avvertenze Il pamidronato disodico, concentrato per soluzione per infusione, non deve mai essere somministrato in bolo, poich� potrebbe provocare gravi reazioni locali e tromboflebiti.
La soluzione deve essere diluita prima dell�uso e la soluzione risultante deve essere somministrata mediante infusione lenta (vedere paragrafo 4.2 �Posologia e modo di somministrazione�).
Questo prodotto medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose massima (90 mg), per cui � essenzialmente �privo di sodio�. Pamidronato disodico concentrato per soluzione per infusione non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri bifosfonati.
Se vengono utilizzati altri agenti ipocalcemizzanti congiuntamente al pamidronato disodico, si pu� verificare una significativa ipocalcemia.
In alcuni pazienti con ipercalcemia indotta da tumore si sono verificate convulsioni dovute ai cambiamenti elettrolitici associati a questa condizione patologica e al suo trattamento.
Precauzioni All� inizio della terapia con pamidronato disodico si deve effettuare un monitoraggio dei livelli sierici degli elettroliti quali calcio e fosfato.
I pazienti con anemia, leucopenia o trombocitopenia devono essere sottoposti a regolari valutazioni ematologiche.
I pazienti che si sono sottoposti a un intervento chirurgico alla tiroide possono essere particolarmente predisposti a sviluppare ipocalcemia conseguente ad ipoparatiroidismo.
Sebbene il pamidronato venga eliminato immodificato per via renale, � stato utilizzato senza evidenziare un aumento delle reazioni avverse in pazienti con livelli di creatinina plasmatica significativamente elevati (inclusi quelli sottoposti a terapia renale sostitutiva sia mediante emodialisi sia mediante dialisi peritoneale).
Tuttavia, l�esperienza con pamidronato disodico in pazienti con grave compromissione renale (creatinina sierica: >440 mol/l o 5 mg/dl in pazienti con ipercalcemia indotta da tumore; 180 mol/l o 2 mg/dl nei pazienti con mieloma multiplo) � limitata.
In questi casi, se il giudizio clinico stabilisce che i potenziali benefici sono superiori ai rischi, il pamidronato disodico deve essere utilizzato con prudenza e tenendo sotto stretto controllo la funzionalit� renale.
Anche il bilancio idrico (escrezione urinaria, peso giornaliero) deve essere seguito con attenzione. L�esperienza nell�uso del pamidronato disodico nei pazienti emodializzati � molto limitata. Non si possono dare raccomandazioni specifiche per pazienti con grave compromissione epatica, perch� non sono disponibili dati clinici.
I pazienti devono sottoporsi a periodiche valutazioni dei parametri standard di laboratorio (creatininemia e azotemia) e dei parametri clinici della funzione renale, specialmente coloro che ricevono frequenti infusioni di pamidronato disodico per periodi di tempo prolungati e quelli con preesistenti malattie renali o una predisposizione alla compromissione renale (per es.
i pazienti con mieloma multiplo e/o ipercalcemia indotta da tumore).
Se durante la terapia con pamidronato si verifica un deterioramento della funzione renale, si deve interrompere l�infusione.
� stato segnalato un deterioramento della funzione renale (inclusa insufficienza renale) dopo un trattamento a lungo termine con pamidronato disodico in pazienti con mieloma multiplo.
Tuttavia, erano presenti anche una progressione della malattia di base e/o complicanze concomitanti, pertanto la relazione causale con il pamidronato disodico non � certa. Nel trattamento iniziale dell�ipercalcemia indotta da tumore � essenziale effettuare una reidratazione endovenosa per ripristinare l�escrezione urinaria.
I pazienti devono essere adeguatamente idratati per tutta la durata del trattamento, ma deve essere evitata una eccessiva idratazione.
Nei pazienti con malattie cardiache, soprattutto negli anziani, un sovraccarico di soluzione fisiologica pu� far precipitare l�insufficienza cardiaca (insufficienza ventricolare sinistra o insufficienza cardiaca congestizia).
Anche la febbre (sintomi simil-influenzali) pu� contribuire a questo deterioramento.
La sicurezza e l�efficacia del pamidronato disodico nei bambini e negli adolescenti (<18 anni) non sono state accertate (vedere paragrafo 4.2). � stata segnalata osteonecrosi mandibolare, in genere associata a estrazione dentaria e/o ad infezione locale (inclusa l�osteomielite), in pazienti affetti da cancro e sottoposti a regimi terapeutici che includevano i bifosfonati, per lo pi� somministrati per via endovenosa.
Molti di questi pazienti erano sottoposti anche a chemioterapia e trattati con corticosteroidi.
� stata riportata osteonecrosi mandibolare anche in pazienti con osteoporosi trattati con bifosfonati per via orale. Prima di iniziare un trattamento con bifosfonati in pazienti con fattori di rischio concomitanti (per es.
cancro, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, igiene orale insufficiente) � bene sottoporsi ad una visita dentistica con appropriata prevenzione odontoiatrica.
Nel corso del trattamento questi pazienti dovrebbero evitare, se possibile, di sottoporsi a procedure dentarie invasive.
Nei pazienti che sviluppano osteonecrosi mandibolare durante il trattamento con bifosfonati, interventi di chirurgia odontoiatrica possono esacerbare tale condizione Non sono disponibili dati che suggeriscano se la sospensione della terapia con bifosfonati riduca il rischio di osteonecrosi mandibolare nei pazienti che devono sottoporsi a procedure odontoiatriche. Il giudizio clinico del medico curante determiner� il regime terapeutico di ogni singolo paziente sulla base del rapporto rischio/beneficio individuale.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Il pamidronato disodico � stato somministrato in concomitanza a farmaci antitumorali comunemente usati nella pratica clinica senza che siano state evidenziate interazioni significative.
Il pamidronato disodico non deve essere usato contemporaneamente ad altri bisfosfonati.
Nei pazienti con grave ipercalcemia, il pamidronato disodico � stato associato con successo sia alla calcitonina che alla mitramicina per accelerare e potenziare l�effetto ipocalcemizzante.
L�uso concomitante di altri bifosfonati, di altri agenti antiipercalcemici e della calcitonina, pu� portare a ipocalcemia con sintomi clinici associati (parestesia, tetania, ipotensione). Poich� il pamidronato si lega al tessuto osseo, potrebbe teoricamente interferire con gli esami scintigrafici. Si raccomanda di usare cautela quando si utilizza il pamidronato disodico con altri farmaci potenzialmente nefrotossici.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Uso durante la gravidanza: Non vi sono dati adeguati riguardanti l�uso del pamidronato disodico in donne in gravidanza.
Dagli studi condotti su animali non risulta evidenza inequivocabile di teratogenicit�.
A causa della sua azione farmacologica sull�omeostasi del calcio, il pamidronato pu� mettere a rischio la salute del feto/ neonato.
Negli animali, quando somministrato durante l�intero periodo di gestazione, il pamidronato pu� causare alterazioni della mineralizzazione ossea, soprattutto delle ossa lunghe, con conseguente distorsione angolare.
Non si conoscono i potenziali rischi per gli esseri umani.
Il pamidronato disodico non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessit� (ipercalcemia con pericolo per la vita).
Uso durante l�allattamento: Non � noto se il pamidronato disodico venga escreto nel latte materno umano.
Studi sugli animali hanno mostrato escrezione di pamidronato disodico nel latte materno e non si pu� escludere il rischio per il lattante.
Pertanto, l�allattamento al seno � controindicato nelle donne trattate con pamidronato disodico (vedere anche paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Il pamidronato disodico esercita un�influenza lieve o moderata sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.
Si devono avvertire i pazienti che in rari casi si possono verificare sonnolenza e/o vertigini dopo un�infusione di pamidronato disodico.
Se ci� si verifica, essi non devono guidare, utilizzare macchinari potenzialmente pericolosi n� impegnarsi in altre attivit� che possono risultare pericolose a causa di una diminuzione dello stato di vigilanza.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

a) Descrizione generale Le reazioni avverse al pamidronato disodico sono solitamente lievi e transitorie.
Le reazioni avverse pi� comuni (>1/10, sintomatiche) sono sintomi simil-influenzali e leggera febbre.
Quest� ultima (aumento della temperatura corporea di 1.2�C ) si manifesta solitamente entro le prime 48 ore quale reazione conseguente alla prima dose, dose-correlata e auto-limitante, spesso senza ulteriori sintomi concomitanti, e di solito non dura pi� di 24 ore.
Reazioni acute �simil-influenzali� si verificano solitamente soltanto con la prima infusione di pamidronato. Comunemente (>1/100, <1/10) si manifesta un�infiammazione locale dei tessuti molli al sito d�infusione, specialmente alla dose pi� elevata. L�ipocalcemia sintomatica � una reazione non comune (>1/1.000, <1/100).
Stima della frequenza: Molto comune (> 1/10) Comune (>1/100, <1/10) Non comune (>1/1.000, <1/100) Raro (>1/10.000, <1/1.000) Molto raro (<1/10.000), inclusi i casi isolati. b) Tabella delle reazioni avverse Patologie del sistema Comuni: emolinfopoietico linfocitopenia Non comuni: anemia, leucopenia Molto rari: trombocitopenia Disturbi del sistema Non comuni: immunitario ipersensibilit� incluse reazioni anafilattiche, broncospasmo, dispnea, edema di Quincke (angioneurotico) Molto rari: shock anafilattico, riattivazione dei virus dell�herpes simplex e dell�herpes zoster Disturbi del metabolismo e Molto comuni: della nutrizione ipocalcemia, ipofosfatemia Comuni: ipomagnesemia Non comuni: iperpotassiemia, ipopotassiemia, ipernatriemia.
Patologie del sistema Comuni: nervoso cefalea Non comuni: ipocalcemia sintomatica (parestesia, tetania), agitazione, stato confusionale, vertigini, insonnia, sonnolenza, letargia Molto rari: convulsioni, allucinazioni visive Patologie dell�occhio Rari: Uveite (irite, iridociclite), sclerite, episclerite, congiuntivite Molto rari: xantopsia, infiammazione orbitale Patologie Non comuni: cardiache/patologie ipotensione, ipertensione vascolari Molto rari: peggioramento della malattia cardiaca (insufficienza ventricolare sinistra/insufficienza cardiaca congestizia) con dispnea, edema polmonare dovuto a sovraccarico idrico Patologie gastrointestinali Comuni: nausea, vomito Non comuni: perdita di appetito, dolore addominale, diarrea, costipazione, dispepsia Molto rari: Gastrite Patologie epatobiliari Molto rari: innalzamento dei valori dei parametri funzionali epatici Patologie della cute e del Non comuni: tessuto sottocutaneo rash, prurito Patologie del sistema Comuni: muscoloscheletrico e del dolore osseo transitorio, artralgia, mialgia, dolore generalizzato tessuto connettivo Non comuni: crampi muscolari Molto rari: Osteonecrosi, principalmente a carico della mandibola* Patologie renali e urinarie Rari: peggioramento della funzione renale in pazienti con mieloma multiplo ed in pazienti con nefropatia preesistente.
Glomerulosclerosi focale segmentaria, inclusa la variante collassante, sindrome nefrosica, malattia tubulare renale, glomerulonefropatia, nefrite tubulointerstiziale Molto rari: ematuria, insufficienza renale acuta, peggioramento della funzione renale.
Aumento dei livelli sierici di creatinina e urea Patologie sistemiche e Molto comuni: condizioni relative alla sede febbre e sintomi simil-influenzali talvolta accompagnati da malessere, brividi, affaticamento e di somministrazione vampate Comuni: reazioni nella sede di infusione, come dolore, rash, edema , indurimento, flebite, tromboflebite *vedere paragrafo c) Molti degli effetti indesiderati qui sopra elencati potevano essere correlati a patologie sottostanti.
c) Informazioni relative a gravi e/o frequenti reazioni avverse su base individuale Esperienza dopo la commercializzazione: sono stati segnalati casi molto rari di osteonecrosi (principalmente della mascella) in pazienti trattati con bifosfonati.
Molti presentavano segni di infezioni localizzate, inclusa l�osteomielite.
La maggioranza delle segnalazioni riguarda pazienti con cancro sottoposti ad estrazioni dentarie o ad altre procedure di chirurgia dentale.
L�osteonecrosi della mascella ha diversi fattori di rischio ben documentati che comprendono la diagnosi di cancro, le terapie concomitanti (come chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi) e le malattie concomitanti (come anemia, coagulopatie, infezione, malattie del cavo orale preesistenti).
Sebbene non sia possibile stabilire un nesso di causalit�, � consigliabile evitare la chirurgia dentale perch� la guarigione potrebbe richiedere tempi pi� lunghi (vedere paragrafo 4.4).

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

I pazienti che hanno ricevuto dosi pi� elevate rispetto a quelle consigliate devono essere sottoposti ad un attento monitoraggio.
Nel caso di ipocalcemia clinicamente significativa con parestesia, tetania ed ipotensione, si pu� ottenere un�inversione mediante un�infusione di gluconato di calcio.
Non si prevede che si verifichi ipocalcemia acuta con pamidronato, poich� i livelli plasmatici di calcio diminuiscono progressivamente per diversi giorni dopo il trattamento.
Non vi sono informazioni disponibili sul sovradosaggio da pamidronato disodico.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci che agiscono sulla struttura e la mineralizzazione delle ossa, bisfosfonati ATC: M05 BA 03 Il pamidronato disodico, principio attivo di Pamidronato ratiopharm 3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione, � un potente inibitore del riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti.
Esso si lega fortemente ai cristalli di idrossiapatite ed inibisce la formazione e la dissoluzione di questi cristalli in vitro.
L�inibizione del riassorbimento osseo osteoclastico in vivo pu� essere almeno parzialmente dovuta al legame del farmaco con la componente minerale ossea.
Il pamidronato impedisce l�accesso dei precursori degli osteoclasti all�interno dell�osso.
Tuttavia, l�effetto anti-riassorbimento locale e diretto del bifosfonato legato all�osso sembra costituire il meccanismo d�azione predominante in vitro e in vivo.
Studi sperimentali hanno dimostrato che il pamidronato inibisce l�osteolisi indotta da tumore se somministrato prima o al momento dell�inoculazione o del trapianto di cellule tumorali.
I cambiamenti biochimici che riflettono l�effetto inibitorio del pamidronato disodico sull�ipercalcemia indotta da tumore sono caratterizzati da una diminuzione dei livelli sierici di calcio e fosfato e secondariamente dalla diminuzione dell�escrezione urinaria di calcio, fosfato ed idrossiprolina. L�ipercalcemia pu� portare ad una deplezione di volume del liquido extracellulare e ad una riduzione della velocit� di filtrazione glomerulare (VFG).
La correzione dell�ipercalcemia migliora la VFG e riduce gli elevati livelli di creatinina sierica nella maggior parte dei pazienti.
Una dose da 90 mg ripristina la normocalcemia in oltre il 90% dei pazienti. La normalizzazione dei livelli plasmatici di calcio pu� portare anche alla normalizzazione dei livelli plasmatici dell�ormone paratiroideo (PTH) in pazienti adeguatamente reidratati. I livelli sierici della proteina correlata all�ormone paratiroideo (PTHrP) sono correlati in modo inversamente proporzionale alla risposta al pamidronato.
I prodotti medicinali che inibiscono il riassorbimento tubulare del calcio o la secrezione della PTHrP potrebbero essere utili in pazienti che non rispondono al pamidronato.
Quando usato in associazione ad una terapia antineoplastica sistemica, il pamidronato riduce le complicazioni a carico dello scheletro dovute a fratture non vertebrali, la necessit� di radioterapia/intervento chirurgico per complicazioni ossee e ritarda la comparsa del primo evento a carico dello scheletro. Il pamidronato pu� anche diminuire il dolore osseo in circa il 50% delle donne con cancro alla mammella in stato avanzato e metastasi ossee clinicamente evidenti.
In donne con scintigrafie ossee anormali ma radiografie semplici normali il dolore dovrebbe essere la guida principale al trattamento.
Il pamidronato ha dimostrato di ridurre il dolore, il numero delle fratture patologiche, la necessit� di radioterapia, di correggere l�ipercalcemia e di migliorare la qualit� della vita in pazienti con mieloma multiplo in stato avanzato. Una meta-analisi sull�uso dei bifosfonati in pi� di 1.100 pazienti con mieloma multiplo ha evidenziato un NNT (numero di pazienti che necessitavano del trattamento) per prevenire una frattura vertebrale pari a 10 ed un NNT per prevenire la manifestazione del dolore in un paziente pari a 11.
I migliori effetti sono stati osservati con pamidronato e clodronato.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Caratteristiche generali: Il pamidronato ha una forte affinit� per i tessuti calcificati, e la totale eliminazione del pamidronato dall�organismo non si verifica per il periodo di durata degli studi sperimentali.
I tessuti calcificati possono pertanto essere considerati la sede di �eliminazione apparente�. Assorbimento: Il pamidronato disodico viene somministrato per infusione endovenosa.
Per definizione, l�assorbimento � completo al termine dell�infusione. Distribuzione: Le concentrazioni plasmatiche di pamidronato si alzano rapidamente dopo l�inizio di un�infusione ed altrettanto rapidamente calano quando l�infusione viene interrotta.
L�emivita apparente di distribuzione nel plasma � di 0,8 ore circa.
Le concentrazioni apparenti allo stato stazionario vengono pertanto raggiunte con infusioni della durata di pi� di 2.3 ore circa.
Le concentrazioni plasmatiche di picco del pamidronato, pari a circa 10 nmol/ml, sono raggiunte dopo infusione endovenosa di 60 mg somministrati in 1 ora.
La clearance plasmatica apparente � di circa 180 ml/min.
Una percentuale simile (pari a circa il 50%) della dose viene trattenuta nell�organismo dopo somministrazione di dosi differenti (30 �90 mg) di pamidronato di sodio indipendentemente dal tempo di infusione (4 o 24 ore).
Pertanto, l�accumulo di pamidronato nell�osso non � limitato dalla capacit� ma dipende solamente dalla dose totale cumulativa somministrata.
La percentuale di pamidronato circolante legata alle proteine plasmatiche � relativamente bassa (meno del 50%), e cresce quando le concentrazioni di calcio sono patologicamente elevate. Eliminazione: Il pamidronato non sembra essere eliminato attraverso biotrasformazione.
Dopo un�infusione endovenosa, il 20-55% circa della dose viene recuperato nell�urina entro 72 ore come pamidronato immodificato.
Nel periodo di durata degli studi sperimentali la restante frazione della dose � stata trattenuta nell�organismo.
La percentuale di dose trattenuta dal corpo � indipendente sia dal dosaggio usato (per dosi che vanno da 15 a 180 mg) che dalla velocit� d�infusione (da 1,25 a 60 mg/ora).
Dall�eliminazione di pamidronato nelle urine si possono osservare due fasi di decadimento con emivite apparenti di circa 1,6 e 27 ore.
La clearance plasmatica apparente � di circa 180 ml/min.
La clearance renale apparente � di circa 54 ml/min, e tende ad essere in correlazione con la clearance della creatinina.
Popolazioni particolari: La clearance epatica e quella metabolica del pamidronato sono insignificanti.
Non si prevede pertanto che la compromissione della funzionalit� epatica influenzi la farmacocinetica del pamidronato disodico.
Il pamidronato disodico mostra uno scarso potenziale per le interazioni farmaco-farmaco sia a livello metabolico sia a livello del legame proteico (vedere sopra in questo stesso paragrafo).
Uno studio di farmacocinetica condotto su pazienti con cancro non ha dimostrato differenze nell�AUC plasmatica del pamidronato tra pazienti con funzione renale normale e pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata.
In pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 mL/min), l�AUC del pamidronato � risultata di circa tre volte superiore rispetto a quella di pazienti con funzione renale normale (clearance della creatinina > 90 mL/min).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Nelle ratte gravide, � stato visto che il pamidronato attraversa la placenta e si accumula nelle ossa fetali in modo simile a quello osservato negli animali adulti.
� stato dimostrato che il pamidronato disodico aumenta la durata della gestazione e del parto nelle ratte, con conseguente aumento della mortalit� della progenie se somministrato per via orale in dosi giornaliere orali di 60 mg/kg e in dosi pi� elevate (0,7 volte la pi� elevata dose umana raccomandata per una singola infusione endovenosa). Non vi sono state prove inequivocabili di teratogenicit� in studi con somministrazione endovenosa di pamidronato disodico a ratte gravide, anche se dosi elevate (12 e 15 mg/kg/die) erano associate a tossicit� materna ed anomalie nello sviluppo fetale (edema fetale ed accorciamento delle ossa) e dosi di 6 mg/kg e pi� elevate erano associate a riduzione dell�ossificazione.
Dosi endovenose pi� basse di pamidronato disodico (1.6 mg/kg/die) interferivano con il normale parto delle ratte (sofferenza pre-parto e fetotossicit�), e ci� pu� essere imputabile all�ipocalcemia della madre.
A causa della tossicit� materna, nelle coniglie gravide sono state svolte ricerche solo su basse dosi endovenose ma la pi� alta dose utilizzata (1,5 mg/kg/die) era associata ad un aumento del tasso di riassorbimento e ad una riduzione dell�ossificazione.
Non vi erano tuttavia evidenze di teratogenicit�. La tossicit� del pamidronato � caratterizzata da un effetto diretto (citotossico) sugli organi molto irrorati, come lo stomaco, i polmoni ed i reni.
Negli studi su animali con somministrazione endovenosa, le lesioni tubulari renali erano i principali e costanti effetti avversi del trattamento.
Cancerogenesi e mutagenesi: Non sono disponibili dati provenienti da studi condotti su animali circa la tossicit� a lungo termine dell�infusione endovenosa.
� stata osservata una risposta positiva alla dose nell�incidenza di feocromocitomi in animali di sesso maschile nell�ambito di uno studio di cancerogenicit� della durata di 104 settimane in ratti trattati giornalmente con pamidronato per via orale.
Lo stesso fenomeno � stato osservato in animali di sesso femminile, tuttavia il dato ottenuto non � risultato statisticamente significativo.
L�aggiustamento della dose sulla base della bassa biodisponibilit� orale nei ratti era tale che il dosaggio giornaliero pi� basso, responsabile dell�insorgenza di feocromocitoma della ghiandola surrenale, fosse uguale alla dose clinica suggerita per gli esseri umani.
Il pamidronato disodico somministrato giornalmente per via orale non � risultato cancerogeno in uno studio della durata di 80 settimane, n� in uno della durata di 104 settimane, condotti sui topi. Il pamidronato disodico non ha dimostrato di avere alcuna attivit� genotossica in diversi test standard che indagavano le mutazioni geniche ed il danno cromosomico.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Sodio idrossido Acido cloridrico (per l�aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Il pamidronato forma complessi con cationi bivalenti e non deve essere aggiunto a soluzioni endovenose contenenti calcio.
Le soluzioni di pamidronato disodico non sono solubili in soluzioni lipofile per nutrizione parenterale, come ad esempio l�olio di soia.
Questo medicinale non si deve mescolare ad altri prodotti medicinali, tranne quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

Flaconcino non aperto: 3 anni Validit� dopo diluizione in soluzione di glucosio al 5% (50 mg/ml) o in soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/ml): la stabilit� chimica e fisica durante uso � stata dimostrata per 96 ore alla temperatura di 25�C.
Dal punto di vista microbiologico, il prodotto dovrebbe essere usato immediatamente.
Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, i tempi di conservazione del prodotto in uso e le condizioni prima della somministrazione sono responsabilit� dell'utilizzatore: non devono superare, normalmente, le 24 ore ad una temperatura compresa tra i 2 �C e gli 8 �C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni di asepsi controllate e validate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Nessuna precauzione particolare per la conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconcini di vetro incolore da 5 ml,10 ml, 20 ml e 30 ml (Tipo 1) e tappi in gomma bromobutilica (Tipo 1) con capsule di sicurezza in alluminio.
Dimensioni delle confezioni: 1, 4 o 10 flaconcini contenenti 5 ml di concentrato per soluzione per infusione 1, 4 o 10 flaconcini contenenti 10 ml di concentrato per soluzione per infusione 1, 4 o 10 flaconcini contenenti 20 ml di concentrato per soluzione per infusione 1, 4 o 10 flaconcini contenenti 30 ml di concentrato per soluzione per infusione E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Il prodotto deve essere diluito in soluzione di glucosio al 5% (50 mg/ml) o in soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/ml) prima della somministrazione.
La concentrazione di pamidronato disodico nella soluzione per infusione non deve superare i 90 mg/250 ml.
Pamidronato 3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione deve essere usato una sola volta.
La soluzione per infusione deve essere sottoposta a controllo visivo prima dell�uso.
Si devono utilizzare esclusivamente le soluzioni limpide pressoch� prive di particelle.
Tutto il prodotto residuo rimasto dopo l�uso deve essere eliminato.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

ND

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 5 ml AIC n.
037538016/M 3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 4 flaconcini in vetro da 5 ml AIC n.
037538028/M 3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 10 flaconcini in vetro da 5 ml AIC n.
037538030/M 3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 10 ml AIC n.
037538042/M 3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 4 flaconcini in vetro da 10 ml AIC n.
037538055/M 3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 10 flaconcini in vetro da 10 ml AIC n.
037538067/M 3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 20 ml AIC n.
037538079/M 3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 4 flaconcini in vetro da 20 ml AIC n.
037538081/M 3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 10 flaconcini in vetro da 20 ml AIC n.
037538093/M 3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 1 flaconcino in vetro da 30 ml AIC n.
037538105/M 3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 4 flaconcini in vetro da 30 ml AIC n.
037538117/M 3 mg/ml concentrato per soluzione per infusione 10 flaconcini in vetro da 30 ml AIC n.
037538129/M

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Determinazione AIFA AIC/N 482 del 16.05.2007 � GU n.
122 del 28.05.2007

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Marzo 2007

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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