Panretin
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Panretin 0,1% gel

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

1 g contiene 1 mg di alitretinoina (0,1%). Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Gel. Gel trasparente di colore giallo.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Panretin gel � indicato per il trattamento locale delle lesioni cutanee in pazienti affetti da Sarcoma di Kaposi (SK) associato a AIDS nei casi in cui: - le lesioni non siano ulcerate o presentino edema, e - non sia necessario il trattamento del SK viscerale - le lesioni non rispondano a terapia antiretrovirale sistemica, e - la radioterapia o la chemioterapia non siano indicate.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

 La terapia con Panretin deve essere stabilita e seguita soltanto da medici specialisti esperti nel trattamento di pazienti affetti da SK. Soggetti maschi I pazienti devono applicare Panretin gel alle lesioni cutanee da SK usando una quantit� di gelsufficiente da ricoprire ciascuna lesione con uno strato abbondante di prodotto. Frequenza delle applicazioniInizialmente i pazienti devono applicare Panretin gel due volte al giorno sulle lesioni cutanee da SK.La frequenza delle applicazioni pu� essere aumentata gradualmente fino a tre-quattro volte al giorno a seconda della tolleranza delle singole lesioni, lasciando trascorrere almeno due settimane fra unaumento del dosaggio e quello successivo.
La frequenza delle applicazioni deve essere adattata a ciascuna singola lesione.
Se si osservano segni di tossicit� nell�area trattata, la frequenza delle applicazioni deve essere diminuita come indicato di seguito.Non esistono al momento dati sull�efficacia di Panretin gel applicato meno di due volte al giorno. L�irritazione cutanea locale pu� essere classificata sulla base della scala a cinque punti illustrata nellaTabella 1- Le istruzioni per l�aggiustamento del trattamento reso necessario dai segni di tossicit� cutanea acuta legata al trattamento sono  indicate nella Tabella 2-Tabella 1: Classificazione dell�irritazione cutanea locale 

GRADO SEGNI CLINICI CARATTERIZZANTI
0  =  Nessuna reazione Nessuno
1  =  Lieve Marcata colorazione da rosa a rossa
2  =  Moderato Aumento dell�arrossamento, possibile edema
3  =  Severo Forte arrossamento, con edema, con o senza formazione di vescicole
4  =  Molto severo Arrossamento intenso, tumefazione e edema con o senza segni diformazione di bolle e necrosi

 Tabella 2:     Istruzioni per l�aggiustamento del dosaggio per limitare la tossicit� legata altrattamento 

IRRITAZIONE CUTANEALOCALE  AGGIUSTAMENTI DEL TRATTAMENTO
  (Secondo la classificazione dellaTabella 1)  
Grado 0, 1 o 2 Nessuna azione necessaria eccetto un�osservazione continua.
Grado 3 La frequenza del trattamento per quella singola lesione deveessere ridotta o sospesa.
Quando l�irritazione cutanea migliora fino al grado 0 o 1, il trattamento pu� essere ripristinato  con frequenza di due volte al giorno, aumentando il dosaggio ogni due settimane, secondo la tollerabilit�.
Grado 4 Come per l�irritazione di Grado 3- Tuttavia, il trattamento nondeve essere ripristinato se la tossicit� di Grado 4 si � verificata con una frequenza di applicazioni minore di due volte algiorno.
       

 Durata dell�applicazioneSi raccomanda di applicare Panretin gel sulle lesioni inizialmente per un periodo fino a 12 settimane.Il trattamento delle lesioni che non hanno manifestato una diminuzione dell�area e/o dello spessore entro la dodicesima settimana deve essere sospeso.Per quelle lesioni che hanno manifestato una diminuzione dello spessore e/o dell�area entro la dodicesima settimana di trattamento, le applicazioni possono essere continuate purch� si osservi un miglioramento continuo o almeno il mantenimento della risposta e purch� il prodotto continui ad essere tollerato bene.Il trattamento delle lesioni che in una valutazione clinica risultino risolte completamente deve essere interrotto. I pazienti devono lavarsi le mani prima e dopo ciascuna applicazione; non � necessario indossare guanti.Il gel deve essere lasciato asciugare per tre-cinque minuti, prima di coprire la parte con un indumento ampio.
E� bene evitare l�uso di bendaggi occlusivi.E� necessario fare attenzione a evitare di applicare il gel sulla cute sana intorno alle lesioni.Il gel non deve essere applicato sopra, o vicino agli occhi oppure sulle mucose. Si deve evitare di farela doccia, il bagno o di nuotare per almeno tre ore dopo l�applicazione del medicinale. Donne La sicurezza e l�efficacia non sono state stabilite nelle donne a causa della scarsit� di dati clinici.
Ilsarcoma di Kaposi associato a AIDS � raro nelle donne. Bambini e adolescenti L�uso di Panretin non � raccomandato nei bambini al di sotto di 18 anni a causa della mancanza di datisulla sicurezza e efficacia.Uomini anziani Non esistono raccomandazioni specifiche per l�uso in uomini anziani (di et� superiore a 65 anni).
Ilsarcoma di Kaposi associato a AIDS � raro in tale popolazione di soggetti. Insufficienza renale o epatica Non esistono dati sull�uso di Panretin gel in pazienti con insufficienza renale o epatica.
Gli studi difarmacocinetica indicano che il range e la frequenza del rilevamento di concentrazioni plasmatiche misurabili dell�acido 9-cis-retinoico in pazienti con SK dopo l�applicazione del medicinale erano paragonabili al range e alla frequenza delle concentrazioni plasmatiche misurabili dell�acido 9-cis- retinoico normalmente presente in circolo in individui non trattati (vedere il paragrafo 5-2).
Su una base teorica, non risulta necessario alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti con insufficienzarenale o epatica, tuttavia tali pazienti devono essere attentamente controllati e la frequenza deltrattamento deve essere diminuita o interrotta se essi manifestano effetti avversi. 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Panretin gel � controindicato:  in pazienti che presentano ipersensibilit� verso i retinoidi in genere, verso l�alitretinoina o verso uno qualsiasi degli eccipienti.  durante la gravidanza e l�allattamento (vedere il paragrafo 4.6).  per il trattamento di lesioni da SK in prossimit� di altre lesioni cutanee.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

La classe dei retinoidi viene associata a fotosensibilit�.
Non sono stati riportati casi di fotosensibilit� associati all�uso di Panretin gel nel corso degli studi clinici.
Tuttavia, i pazienti devono essere avvertiti di ridurre al minimo l�esposizione delle aree trattate alla luce del sole o ad altre fonti di luce ultraviolette (UV) (quali le lampade abbronzanti).
(Vedere il paragrafo 5.3) Si raccomanda che l�assunzione giornaliera di vitamina A non superi il valore di assunzione raccomandato per la dieta normale. L�alitretinoina pu� essere nociva per il feto.
Le donne in et� fertile devono adottare un metodo contraccettivo sicuro durante l�uso di Panretin gel (vedere il paragrafo 4.6) e per un mese dopo la fine del trattamento.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Evitare l�uso di altri prodotti locali sulle lesioni da SK trattate con il medicinale.
Nell�intervallo fra applicazioni successive si pu� usare un olio minerale quale coadiuvante per prevenire un�eccessiva secchezza della cute o prurito.
Tuttavia, l�olio minerale non deve essere applicato per almeno due ore prima o dopo l�applicazione di Panretin gel. Non � consigliabile applicare Panretin gel contemporaneamente ad altri prodotti contenenti DEET (N,N-dietil-m-toluamide), una componente comune dei prodotti repellenti per insetti.
Studi di tossicit� condotti su animali hanno evidenziato un aumento della tossicit� del DEET quando questo veniva introdotto nella formulazione del prodotto. Il range e la frequenza del rilevamento di concentrazioni plasmatiche misurabili di acido 9.cis- retinoico in pazienti con SK che applicavano il medicinale su un numero fino a 64 lesioni sono risultati paragonabili ai rispettivi valori osservati in pazienti non trattati.
Quindi il potenziale di interazioni del medicinale con agenti sistemici � basso. Non � risultata alcuna evidenza clinica negli studi condotti contro-veicolo di interazioni del medicinale con agenti antiretrovirali per uso sistemico, compresi gli inibitori delle proteasi, gli antibiotici macrolidici e gli agenti antifungini azolici.
Anche se non sono disponibili dati in tal senso, � possibile che la contemporanea somministrazione di farmaci che inducono gli isoenzimi CYP possa fare diminuire i livelli di alitretinoina circolante, con un possibile effetto negativo sull�efficacia di Panretin gel.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Uso durante la gravidanza Panretin gel � controindicato durante la gravidanza (vedere il paragrafo 4.3) in quanto l�alitretinoina pu� provocare danni al feto se somministrata per via generale a donne in gravidanza.
Nei conigli, l�alitretinoina si � dimostrata teratogenica in un dosaggio che risultava in concentrazioni plasmatiche di circa 60 volte superiore alla massima concentrazione plasmatica osservata in soggetti umani maschi affetti da SK dopo l�applicazione locale del gel.
Tuttavia, non � attualmente certo in quale misura il trattamento locale con Panretin gel faccia aumentare le concentrazioni plasmatiche dell�acido 9.cis-retinoico rispetto ai valori presenti normalmente in donne con SK; quindi l�alitretinoina non deve essere usata nelle donne durante la gravidanza. Le donne in et� fertile devono adottare un metodo contraccettivo sicuro durante e per un mese dopo la fine del trattamento con il prodotto. Uso durante l�allattamento. Non � noto se questo medicinale venga eliminato con il latte materno.
Sulla base delle concentrazioni plasmatiche osservate nelle pazienti, le concentrazioni nel latte dell�acido 9.cis-retinoico probabilmente rappresentano un rischio basso per il neonato.
Tuttavia, a causa della possibilit� di effetti indesiderati legati all�uso di Panretin gel in neonati allattati al seno, le madri devono interrompere l�allattamento prima di usare il medicinale e non devono iniziare ad allattare al seno durante l�uso del medicinale. E� necessario evitare di portare il neonato in contatto con aree di cute trattate recentemente con Panretin gel.
Si raccomanda che le madri infettate con HIV non allattino i propri figli al seno onde evitare la trasmissione del virus.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Panretin gel � per uso cutaneo ed � improbabile che esso possa avere qualche effetto sulle capacit� di guidare veicoli o di azionare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Gli effetti avversi associati all�uso di Panretin gel nel SK associato a AIDS si sono verificati quasi esclusivamente nella sede di applicazione del prodotto.
La tossicit� a carico della cute esordisce tipicamente come un eritema; continuando l�applicazione di Panretin gel, l�eritema pu� aumentare e si pu� sviluppare edema.
La tossicit� cutanea pu� arrivare a limitare il trattamento stesso, provocando eritema intenso, edema, e formazione di vescicole.
Con l�applicazione di Panretin gel, il 69,1% dei pazienti ha presentato reazioni avverse legate al medicinale nell�area di applicazione del prodotto. Durante gli studi clinici condotti in pazienti con SK, sono stati riportati i seguenti effetti avversi associabili al medicinale a carico dell�area trattata.
La frequenza degli effetti avversi viene classificata come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), rara (≥1/10.000, <1/1000), e molto rara (<1/10.000).
Gli effetti avversi comprendono precisamente le forme indicate in parentesi. All�interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravit�. Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune: Linfadenopatia Patologie del sistema nervoso Comuni: Parestesie (punture, formicolio) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comuni: Disturbi a carico della cute (screpolatura, croste, squame, escoriazione, secrezione, trasudazione), Rash (eritema, arrossamento, concrezioni crostose, irritazione, dermatite), Prurito (pizzicore, prurito), Comuni: Ulcere cutanee, Gemizio sieroso, Dermatite esfoliativa (esfoliazione, spellatura, desquamazione), Alterazione della pigmentazione (macchie brune, iperpigmentazione dell�area circostante, ipopigmentazione), Secchezza della cute Non comuni: Cellulite, Eritema vescicolobolloso, Eritema maculopapillare, Reazione allergica Patologie vascolari Comuni: Emorragia (sanguinamento della lesione o nell�area circostante), Edema (edema, tumefazione, infiammazione), Edema periferico Non comuni: Flebite, Disturbi vascolari Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comuni: Dolore (bruciore, dolore, irritazione) Non comuni: Infezione, compresa infezione batterica La sicurezza di Panretin gel � stata studiata in studi clinici su oltre 469 pazienti con SK associato a AIDS, 439 dei quali sono stati trattati con una concentrazione di alitretinoina dello 0,1%. L�incidenza di disturbi cutanei, ulcerazioni cutanee, dolore e eritema associabili al medicinale � risultata maggiore nei pazienti che applicavano Panretin gel quattro volte al giorno rispetto a quelli che applicavano il medicinale con frequenza minore.
Tuttavia, l�incidenza di altri effetti avversi associabili al medicinale e altrettanto comuni quale prurito, edema, dermatite esfoliativa e secchezza cutanea, non � risultata aumentare in funzione della frequenza dell�applicazione. L�incidenza di eritema da lieve a moderato (tutti gli effetti indipendentemente dalla causa) � risultata minore nei pazienti trattati per un tempo inferiore a 16 settimane che in quelli trattati per 16 settimane o pi� a lungo (lieve, 33% vs 63%; moderata, 29% vs 43%).
L�incidenza di eritema cutaneo di intensit� severa era indipendente dalla durata del trattamento (10% in entrambi i casi). La tossicit� cutanea locale associata alla terapia con Panretin gel generalmente si � risolta con l�aggiustamento della terapia o con la sua sospensione (vedere il paragrafo 4.2 per le indicazioni di aggiustamento del trattamento reso necessario dalla presenza di segni di tossicit�). Sono stati riportati solamente due episodi di effetti avversi seri (sepsi e cellulite nel medesimo paziente). Gli effetti avversi osservati con Panretin gel sono simili a quelli osservati con altri retinoidi per uso topico.
E� improbabile che gli effetti avversi sistemici osservati con i retinoidi assunti per via orale vengano osservati con Panretin gel perch� il range e la frequenza delle concentrazioni plasmatiche misurabili di acido 9.cis-retinoico dopo l�applicazione del prodotto medicinale sono risultati paragonabili al range e la frequenza delle concentrazioni plasmatiche di acido 9.cis-retinoico naturalmente presente in soggetti non trattati.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non � stato riportato alcun caso di sovradosaggio. E� improbabile che si verifichi una tossicit� generale dopo un sovradosaggio di applicazione locale di Panretin gel.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria farmacoterapeutica: altri agenti antineoplastici, codice ATC: LO1XX22 Sebbene si pensi che l�azione a livello molecolare dell�alitretinoina sia mediata da un�interazione con i recettori dei retinoidi, l�esatto meccanismo di azione di questo medicinale nel trattamento topico delle lesioni cutanee da SK associato a AIDS non � noto. L�alitretinoina (acido-9-cis-retinoico), un ormone endogeno presente per natura associato alla vitamina A, si lega a, e attiva tutti i sottotipi dei recettori intracellulari dei retinoidi (RAR, RAR, RAR, RXR, RXR, RXR).
Una volta attivati, talirecettori  agiscono da fattori di trascrizione dipendenti dal ligando che regolano l�espressione di geni specifici.  La regolazione dell�espressione dei geni da parte dell�alitretinoina controlla il processo di differenziazione e la proliferazione delle cellule sia nelle cellule normali, che in quelle neoplastiche.L�efficacia di Panretin gel  per il trattamento delle lesioni da SK pu� essere collegata alla facolt�dimostrata dell�alitretinoina di inibire la crescita in vitro delle cellule del SK. Si possono attendere solamente effetti terapeutici a livello locale da parte di Panretin gel ed esso non possiede alcun ruolo per la prevenzione o il trattamento del SK interno. Due studi controllati, multicentrici, a struttura randomizzata, in doppio cieco e a gruppi paralleli, diFase III hanno fornito i dati relativi a Panretin gel per il trattamento di lesioni cutanee indice del SK (Tabella 3).
I valori relativi alla velocit� di risposta dei pazienti sono stati valutati usando i criteri dell� AIDS Clinical Trials Group (ACTG) per le risposte delle lesioni nel SK.
Lo studio 1 consisteva in una fase aperta, nella quale erano i pazienti stessi che sceglievano di partecipare.
Lo studio 2 � statoseguito da uno studio a struttura aperta (Studio 2a), che comprendeva solamente quei pazienti che sceglievano di proseguire dallo Studio 2- Tabella 3: Migliore risposta secondo i criteri ACTG per la fase di controllo del veicolo Studio 1 (TID, QID)1 Studio 2 (BD)2

  Panretin Veicolo Panretin Veicolo
  N= 134 N=134 N="6"2 N=72
Risposta Clinica 0,7 0,0 1,6 0,0
Completa (RCC) %        
Risposta Parziale (RP) % 34,3 17,9 35,5 6,9
Malattia Stabile % 50,0 59,0 43,5 58,3
Malattia Progressiva % 14,9 23,1 19,4 34,7
Risposta Complessiva % 35,1 17,9 37,1 6,9
    p=0,002   p= 0,00003

1        Il regime di dosaggio secondo protocollo era un�applicazione tre volte al giorno (TID) con aumento fino a quattro volte al giorno (QID) dopo due settimane, con aggiustamento del dosaggio verso il basso per la tossicit�.2        Il regime di dosaggio secondo protocollo era un�applicazione due volte al giorno (BD) soltanto, con aggiustamento del dosaggio verso il basso per la tossicit� Nella fase aperta dello Studio 1 (N = 184), l�incidenza complessiva di risposte � aumentata fino al66,7%. Nello Studio 2a (N = 99) l�incidenza complessiva di risposte � aumentata fino al 56,1%.Nello Studio 1, dei 110 pazienti che hanno risposto, 36 (33%) hanno avuto una ricaduta nel proseguireil trattamento con il farmaco attivo, eccetto quattro. L�incidenza di risposte � stata analizzata per paziente come unit� di analisi e per lesione.
La Tabella 4presenta i valori relativi alle risposte delle singole lesioni per i pazienti trattati con Panretin gel negli studi di Fase III. Tabella 4:     Risposte delle lesioni1  per indice/indicatore in pazienti durante le prime 12 settimane distudio nella prima fase a struttura cieca. 

  Pazienti con un dato numero di risposte delle lesioni per indice/indicatore (CCRor PR)
  Studio 1 Studio 2
Numero dilesioni che hanno risposto 2,3 Panretin(N=134)N%4 Veicolo(N=134) N%4 Panretin(N="6"2)N%4 Veicolo(N=72) N%4
Almeno una 73 (54,5%) 42 (31,3%) 33 (53,2%) 21 (29,2%)
Almenoquattro 27 (20,1%) 8 (6,0%) 8 (12,9%) 2 (2,8%)

 1.      Studio 1, 6 lesioni indice; Studio 2, fino a 8 lesioni indice2.      Ciascuna lesione indice valutata singolarmente per la risposta3.      Lesioni  che  hanno  risposto  durante  le  prime  12  settimane  dello  studio,  fase  iniziale  a  struttura  cieca, confermate per almeno quattro settimane di studio (la conferma della risposta pu� essere avvenuta dopo12 settimane per alcune lesioni nello Studio 1)4.      Percentuali  calcolate  come  numero  di  pazienti  con  lesioni  che  hanno  risposto  diviso  per  il  numero complessivo di pazienti nella fase iniziale a struttura cieca dello studio. In uno studio, il 29% delle lesioni che avevano presentato una risposta parziale (RP) ma non avevano raggiunto una risposta clinica completa (RCC) entro le prime 12 settimane di trattamento, hanno ottenuto una RCC proseguendo il trattamento oltre le 12 settimane.
Il tempo previsto per le lesioni inrisposta parziale (RP) per raggiungere in seguito la risposta clinica completa (RCC) era di 168 giorni.Si raccomanda di applicare Panretin gel per un periodo iniziale di trattamento di 12 settimane.
Inlesioni che hanno risposto al trattamento durante tale periodo, l�applicazione pu� essere continuata sela risposta migliora o viene mantenuta e se il prodotto continua a essere tollerato bene.
Se si verifica una risposta completa di una lesione, non si deve proseguire a applicare Panretin gel sulla lesione cheha risposto. Non esistono dati sull�efficacia di Panretin gel applicato su lesioni complicate (ad esempio in presenzadi linfedema). 

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Le concentrazioni plasmatiche di acido 9.cis-retinoico sono state valutate durante gli studi clinici in pazienti con lesioni cutanee da SK associato a AIDS dopo applicazioni multiple di dosi quotidiane di Panretin gel per un periodo fino a 60 settimane.
Un sottogruppo di tali pazienti � stato seguito durante il trattamento di un numero fino a 64 lesioni (range 4.64, in media 11,5 lesioni) per un tempo fino a 44 settimane (range 2.44, in media 15 settimane).
In quest�ultimo gruppo, il range e la frequenza del rilevamento di concentrazioni plasmatiche misurabili di acido 9.cis-retinoico in pazienti con SK dopo l�applicazione del medicinale erano paragonabili al range e alla frequenza del rilevamento di concentrazioni plasmatiche misurabili di acido 9.cis-retinoico naturalmente presente in circolo in soggetti non trattati.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Tossicologia Tre dosi di alitretinoina (0,01%, 0,05%, oppure 0,5%) in una formulazione di gel per uso topico sono state somministrate a ratti in uno studio di tossicologia cutanea della durata di 28 giorni.
Gli effetti osservati nel sito di applicazione consistevano in eritema, ispessimento della cute, concrezioni crostose e disintegrazione dello strato corneo.
Le valutazioni di patologia clinica hanno evidenziato significativi aumenti nella conta assoluta dei leucociti polimorfonucleati, della conta dei monociti, della percentuale dei monociti e diminuzioni della percentuale delle conte differenziali dei globuli bianchi il 29� giorno in ratti trattati con alitretinoina 0,5% gel.
Le valutazioni chimico-cliniche hanno evidenziato aumenti biologicamente rilevanti nei valori medi BUN e della fosfatasi alcalina nelle femmine dopo i 28 giorni di trattamento.
Dopo 29 giorni, l�LDL nel siero � risultato aumentato sia nei maschi che nelle femmine.
Non sono risultate differenze biologicamente importanti nei valori degli esami chimici del sangue e del siero dopo il periodo di 14 giorni.
Gli aumenti osservati nei valori medi dei rapporti dei pesi del cuore sul peso corporeo finale sono stati attribuiti principalmente alle differenze dei pesi corporei finali.
Dopo il trattamento con alitretinoina 0,5% gel, i valori medi delle concentrazioni plasmatiche nei ratti femmina risultavano generalmente inferiori al limite inferiore di quantizzazione (5 nMol) e le concentrazioni plasmatiche medie nei ratti maschi sono risultate di circa 200 nMol.
In contrasto con tali osservazioni nel ratto, le concentrazioni plasmatiche di acido 9.cis- retinoico in pazienti con SK che applicavano Panretin gel non hanno mai superato gli 0,638 ng/ml (2,13 nMol).
Tale livello � di circa 1/100 della concentrazione media misurata in ratti maschi. Genotossicit� L�alitretinoina � stata studiata per il suo potenziale genotossico usando il test di Ames, il saggio in vivo del micronucleo nel topo, il test di aberrazione cromosomica in linfociti umani e il test di mutazione delle cellule CHO.
Il medicinale non � risultato genotossico. Carcinogenesi, mutagenesi, azione dannosa sulla fertilit� Non sono stati condotti studi per determinare il potenziale carcinogenico dell�alitretinoina.
Tuttavia � stato valutato il potenziale mutagenico, e l�alitretinoina � risultata negativa nel test di Ames, nel saggio in vivo del micronucleo nel topo, nel test di aberrazione cromosomica in linfociti umani e nel test di mutazione delle cellule CHO. Teratogenicit� In uno studio con vari dosaggi orali condotto in conigli, l�alitretinoina ha indotto grosse malformazioni ad un dosaggio superiore di 35 volte la dose umana per uso topico.
Tale dose risultava nei conigli in concentrazioni plasmatiche superiori di 60 volte la massima concentrazione plasmatica osservata in pazienti con SK dopo l�applicazione locale di Panretin gel.
Non sono state osservate malformazioni dopo la somministrazione orale a conigli di dosi 12 volte la dose per uso topico nell�uomo (che risultava in concentrazioni plasmatiche di 60 volte superiori alla massima concentrazione plasmatica osservata in pazienti con SK dopo l�applicazione locale di Panretin gel).
Tuttavia � stato osservato un aumento della frequenza di fusione di segmenti scheletrici. Fototossicit� Il potenziale fototossico dell�alitretinoina � stato valutato sulla base delle sue propriet� chimiche e dai dati ricavati da una batteria di test in vitro.
I risultati suggeriscono che l�alitretinoina assorbe la luce nel range dell�UV ed � soggetta a fotodegradazione ad altri isomeri (soprattutto acido allo-trans- retinoico).
L�alitretinoina ha dimostrato un debole potenziale di fotoirritazione dovuto al legame con istidina e fotoproteine.
In saggi in vitro condotti sulle cellule, l�alitretinoina ha evidenziato un debole potenziale fototossico.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Etanolo Macrogol 400 Idrossipropilcellulosa Butilidrossitoluene

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Evitare l�uso di altri prodotti per uso locale su lesioni da SK trattate con questo medicinale.
Panretin gel non deve essere usato contemporaneamente con prodotti contenenti DEET.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni. Dopo la prima apertura, 90 giorni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperature non superiori a 25C. Conservare nel contenitore originale per proteggere dalla luce.
Tenere il contenitore ben chiuso. Dopo l�apertura, chiudere il tubetto serrando bene il tappo, per impedire il contatto con l�aria.
I tubetti aperti di Panretin gel devono essere conservati a temperature non superiori a 25C, e devono essere protetti dall�esposizione alla luce e temperatura intense (es.
luce diretta del sole)

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Panretin gel si presenta in un tubo di alluminio multi-uso da 60 g con rivestimento epossidico.
Ciascuna scatola contiene un tubo di gel.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit� alla normativa locale vigente. Panretin gel contiene alcol.
Tenere lontano dalla fiamma nuda.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Eisai Ltd. 3 Shortlands London W6 8EE Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/00/149/001

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data della prima autorizzazione: 11 ottobre 2000 Data dell�ultimo rinnovo: 11 ottobre 2005

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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