Parareg
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Parareg 30 mg compresse rivestite con film.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa contiene 30 mg di cinacalcet (come cloridrato).
Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa rivestita con film (compressa). 30 mg: compresse rivestite con film, ovali, di colore verde chiaro, con la dicitura "AMGEN" su un lato e "30" sull'altro lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento dell'iperparatiroidismo secondario in pazienti affetti da insufficienza renale in stadio terminale in terapia dialitica di mantenimento. Parareg pu� essere usato come parte di un regime terapeutico che includa, secondo necessit�, chelanti del fosfato e/o vitamina D (vedere paragrafo 5.1). Riduzione dell'ipercalcemia in pazienti con carcinoma paratiroideo.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Per uso orale.
Si raccomanda di assumere Parareg durante i pasti o subito dopo il pasto; gli studi clinici hanno infatti dimostrato che la biodisponibilit� del cinacalcet � maggiore se assunto insieme agli alimenti (vedere paragrafo 5.2). Le compresse devono essere assunte intere e senza essere divise. Insufficienza epatica Non � necessario modificare la dose iniziale.
Parareg deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave e il trattamento deve essere controllato attentamente durante la titolazione della dose e nel corso della terapia (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Iperparatiroidismo secondario Adulti e anziani (> 65 anni) La dose iniziale raccomandata per gli adulti � pari a 30 mg una volta al giorno.
Al fine di raggiungere nei pazienti in dialisi una concentrazione di paratormone (PTH) compresa tra 150 e 300 pg/ml (15,9.
31,8 pmol/l) (saggio del paratormone intatto - iPTH), la dose di Parareg deve essere aumentata gradualmente ogni 2.4 settimane, fino a una dose massima giornaliera di 180 mg.
La determinazione dei livelli di PTH deve essere fatta almeno 12 ore dopo la somministrazione di Parareg.
Si raccomanda di fare riferimento alle attuali linee guida di trattamento. Dopo l'inizio del trattamento con Parareg o dopo una modifica della dose occorre determinare il PTH entro 1.4 settimane.
Durante la terapia di mantenimento il PTH deve essere monitorato all'incirca ogni 1.3 mesi.
Per misurare i livelli di PTH, pu� essere usato sia il saggio del paratormone intatto (iPTH) sia quello del paratormone biointatto (biPTH), dal momento che Parareg non altera il rapporto tra PTH intatto e PTH biointatto. Le informazioni concernenti il profilo farmacocinetico e farmacodinamico di cinacalcet sono riportate nel paragrafo 5.1.
Durante la titolazione della dose � necessario misurare i livelli di calcio sierici frequentemente, e comunque entro una settimana dall'inizio del trattamento con Parareg o da una modifica della dose.
Dopo aver stabilito la dose di mantenimento, i livelli di calcio sierici dovranno essere misurati circa ogni mese.
Qualora i livelli di calcio sierici dovessero diminuire al di sotto del range di normalit�, sar� necessario prendere appropriate misure (vedere paragrafo 4.4).
La terapia concomitante a base di chelanti del fosfato e/o vitamina D deve essere corretta secondo necessit�. Bambini e adolescenti Nei pazienti di et� inferiore a 18 anni la sicurezza e l'efficacia di cinacalcet non sono state ancora stabilite. Carcinoma paratiroideo Adulti e anziani (> 65 anni) La dose iniziale di Parareg raccomandata nell�adulto � pari a 30 mg due volte al giorno.
La dose di Parareg deve essere aumentata gradualmente ogni 2.4 settimane con la seguente sequenza posologica: 30 mg due volte al giorno, 60 mg due volte al giorno, 90 mg due volte al giorno e 90 mg tre o quattro volte al giorno come necessario per ridurre la concentrazione di calcio sierica fino al limite superiore della norma o al di sotto di tale valore.
La dose massima usata negli studi clinici � stata di 90 mg quattro volte al giorno. Dopo l'inizio del trattamento con Parareg o dopo una modifica della dose occorre determinare il calcio sierico entro una settimana.
Dopo aver stabilito la dose di mantenimento, la calcemia dovr� essere misurata ogni 2.3 mesi.
A seguito della titolazione di Parareg fino alla dose massima, si deve monitorare il calcio sierico a intervalli periodici.
Nel caso in cui non fosse possibile mantenere una riduzione clinicamente rilevante dei livelli sierici di calcio, si dovr� considerare un'interruzione della terapia con Parareg (vedere paragrafo 5.1). Bambini e adolescenti Nei pazienti di et� inferiore a 18 anni la sicurezza e l'efficacia di cinacalcet non sono state ancora stabilite.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Convulsioni In tre studi clinici condotti in pazienti con nefropatia cronica (CKD) in dialisi, nel 5% dei soggetti in entrambi i gruppi di trattamento (Parareg e placebo) alla valutazione basale era stata riferita una storia di disturbi di tipo convulsivo.
In questi studi, sono state osservate convulsioni nell'1,4% dei pazienti trattati con Parareg e nello 0,4% dei pazienti che hanno ricevuto placebo.
Sebbene non sia chiaro il motivo della diversa incidenza osservata di convulsioni, riduzioni significative dei livelli sierici di calcio determinano un abbassamento della soglia di insorgenza. Calcio sierico Il trattamento con Parareg non deve essere intrapreso in pazienti con una calcemia (corretta per l'albumina) pi� bassa del limite inferiore del range di normalit�.
Poich� cinacalcet riduce il calcio sierico, i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare un'eventuale ipocalcemia (vedere paragrafo 4.2).
Nei pazienti con CKD trattati con Parareg sono stati riscontrati valori di calcemia inferiori a 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l) nel 4% delle misurazioni in pazienti in dialisi e nel 6% delle misurazioni in pazienti non sottoposti a dialisi.
Per elevare la concentrazione di calcio nel siero in caso di ipocalcemia, � possibile somministrare chelanti del fosfato contenenti calcio, vitamina D e/o correggere le concentrazioni di calcio nella soluzione dialitica.
In caso di persistenza dell'ipocalcemia � necessario ridurre la dose di Parareg o interromperne la somministrazione.
Parestesie, mialgie, crampi, tetania e convulsioni sono tra le possibili manifestazioni di ipocalcemia. Generali Se il paratormone viene soppresso cronicamente a livelli di iPTH circa 1,5 volte al di sotto del limite superiore di normalit� � possibile che si sviluppi malattia adinamica dell'osso.
Se nei pazienti trattati con Parareg i livelli di PTH scendono al di sotto dell�obiettivo raccomandato, � necessario ridurre la dose di Parareg e/o di vitamina D o interrompere il trattamento. Livelli di testosterone Nei pazienti con insufficienza renale in stadio terminale (ESRD) i livelli di testosterone sono spesso inferiori al range di normalit�.
In uno studio clinico condotto in pazienti con ERSD sottoposti a dialisi, dopo 6 mesi di trattamento � stata osservata una diminuzione mediana dei livelli di testosterone libero del 31,3% nei pazienti trattati con Parareg e del 16,3% nei pazienti che ricevevano placebo.
La rilevanza clinica di queste riduzioni del testosterone sierico non � nota. Insufficienza epatica Poich� nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (classificazione di Child-Pugh) si possono raggiungere livelli plasmatici di cinacalcet 2.4 volte superiori, Parareg deve essere usato con cautela in questi pazienti e il trattamento deve essere controllato attentamente (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Interazioni � necessario esercitare cautela nella somministrazione di Parareg contemporaneamente a potenti inibitori o induttori del CYP3A4 e/o del CYP1A2.
In questo caso potrebbe essere necessaria una correzione della dose di Parareg (vedere paragrafo 4.5). Si deve usare cautela in caso di concomitante somministrazione di Parareg e medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP2D6, titolati individualmente e con un ristretto indice terapeutico.
In questo caso potrebbe essere necessaria una correzione della dose dei medicinali concomitanti (vedere paragrafo 4.5). I livelli plasmatici di cinacalcet potrebbero essere pi� bassi nei fumatori a causa dell'induzione del metabolismo mediato dal CYP1A2.
Potrebbe essere necessaria una correzione della dose nel caso in cui il paziente inizi o smetta di fumare nel corso del trattamento con cinacalcet (vedere paragrafo 4.5).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Effetto di altri medicinali su cinacalcet Il cinacalcet viene metabolizzato in parte dall'enzima CYP3A4.
La somministrazione concomitante di 200 mg bid di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento dei livelli di cinacalcet di circa 2 volte.
Una correzione della dose di Parareg potrebbe essere necessaria nel caso in cui un paziente trattato con Parareg inizi o interrompa una terapia con un potente inibitore (per es.
ketoconazolo, itraconazolo, telitromicina, voriconazolo o ritonavir) o induttore (per es.
rifampicina) di questo enzima (vedere paragrafo 4.4). I dati in vitro indicano che cinacalcet viene in parte metabolizzato dal CYP1A2.
Il fumo induce il CYP1A2; � stato osservato che la clearance del cinacalcet � stata del 36.38% pi� elevata nei fumatori rispetto ai non fumatori.
L'effetto dei potenti inibitori del CYP1A2 (per es.
fluvoxamina, ciprofloxacina) sui livelli plasmatici di cinacalcet non � stato studiato.
Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose nel caso in cui il paziente inizi o smetta di fumare, oppure in caso di inizio o interruzione di un trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP1A2.
Carbonato di calcio: la somministrazione concomitante di carbonato di calcio (una dose singola da 1500 mg) non ha alterato la farmacocinetica di cinacalcet. Sevelamer: la somministrazione concomitante di sevelamer (2400 mg t.i.d.) non ha influenzato la farmacocinetica di cinacalcet. Pantoprazolo: la somministrazione concomitante di pantoprazolo (80 mg una volta al giorno) non ha alterato la farmacocinetica di cinacalcet. Effetto di cinacalcet su altri medicinali Medicinali metabolizzati dall'enzima P450 2D6 (CYP2D6): cinacalcet � un potente inibitore del CYP2D6.
Nel caso in cui si somministri Parareg contemporaneamente a medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP2D6, titolati individualmente e con un ristretto indice terapeutico (per es.
flecainide, propafenone, metoprololo somministrato per l�insufficienza cardiaca, desipramina, nortriptilina, clomipramina) potrebbero essere necessari aggiustamenti della dose dei medicinali assunti in concomitanza (vedere paragrafo 4.4). Desipramina: la somministrazione concomitante di 90 mg di Parareg qd con 50 mg di desipramina, un antidepressivo triciclico metabolizzato principalmente dal CYP2D6, ha determinato un aumento significativo della concentrazione della desipramina di 3.6 volte (90% CI 3.0, 4.4) nei metabolizzatori rapidi. Warfarin: dosi orali multiple di cinacalcet non hanno influenzato la farmacocinetica e la farmacodinamica di warfarin (valutate in base al tempo di protrombina e al fattore VII della coagulazione). Il mancato effetto di cinacalcet sulla farmacocinetica di R-warfarin e di S-warfarin e l'assenza di autoinduzione in seguito a somministrazione di dosi multiple indica che, nell'uomo, cinacalcet non � un induttore del CYP3A4, del CYP1A2 e del CYP2C9.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non vi sono dati clinici provenienti dall'uso del cinacalcet in donne in gravidanza.
Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti su gravidanza, parto o sviluppo post-natale.
Negli studi condotti su ratte e coniglie gravide non sono stati osservati effetti tossici sull'embrione e sul feto, ad eccezione di una riduzione del peso corporeo fetale nel ratto a dosi associate a tossicit� materna (vedere paragrafo 5.3).
Parareg deve essere usato durante la gravidanza solo qualora i benefici potenziali giustifichino i potenziali rischi per il feto. Non � noto se cinacalcet venga escreto nel latte materno.
Cinacalcet viene escreto nel latte di ratte in allattamento con un elevato rapporto latte/plasma.
Dopo un'attenta valutazione del rapporto rischi/benefici, si dovr� prendere la decisione di interrompere l'allattamento al seno oppure il trattamento con Parareg.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Iperparatiroidismo secondario I dati presentati sono stati raccolti in studi controllati che hanno incluso 656 pazienti trattati con Parareg e 470 pazienti che hanno ricevuto placebo per un periodo massimo di 6 mesi. Gli effetti indesiderati segnalati con maggior frequenza sono stati la nausea (osservata nel 31% dei pazienti trattati con Parareg e 19% dei pazienti del gruppo placebo) e il vomito (osservato nel 27% dei pazienti trattati con Parareg e 15% dei pazienti del gruppo placebo).
La nausea e il vomito erano di entit� lieve o moderata e hanno avuto un carattere transitorio nella maggior parte dei pazienti.
L'interruzione della terapia per effetti indesiderati � stata causata soprattutto dalla nausea (1% con placebo e 5% con cinacalcet) e dal vomito (< 1% con placebo e 4% con cinacalcet). Le reazioni avverse, definite come eventi avversi considerati almeno possibilmente attribuibili al trattamento con cinacalcet in base alla valutazione della miglior evidenza di causalit� e segnalate con maggiore frequenza rispetto al placebo negli studi clinici in doppio cieco, sono di seguito elencate secondo la seguente convenzione: molto comuni (> 1/10); comuni (> 1/100, < 1/10); non comuni (> 1/1.000, < 1/100); rare (> 1/10.000, < 1/1.000); molto rare (< 1/10.000). Alterazioni del sistema immunitario Non comuni: reazioni ipersensibilit� Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Comuni: anoressia Alterazioni del sistema nervoso Comuni: capogiri, parestesia Non comuni: convulsioni Alterazioni dell�apparato gastrointestinale Molto comuni: nausea e vomito Non comuni: dispepsia Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Comuni: rash Alterazioni dell�apparato muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa Comuni: mialgia Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Comuni: astenia Indagini diagnostiche Comuni: ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4), riduzione dei livelli di testosterone (vedere paragrafo 4.4) Carcinoma paratiroideo Il profilo di sicurezza di Parareg in questa popolazione di pazienti � generalmente sovrapponibile a quello osservato nei pazienti con nefropatia cronica.
Le pi� frequenti reazioni avverse da farmaco in questa popolazione di pazienti sono state nausea e vomito.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

In pazienti sottoposti a dialisi sono state somministrate dosi fino a 300 mg una volta al giorno senza che abbiano causato problemi di sicurezza. Il sovradosaggio di Parareg pu� portare a ipocalcemia.
In caso di sovradosaggio � necessario monitorare i pazienti al fine di rilevare eventuali segni e sintomi di ipocalcemia e instaurare un trattamento sintomatico e di supporto.
Poich� cinacalcet si lega in larga parte alle proteine, l'emodialisi non rappresenta un trattamento efficace in caso di sovradosaggio.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: preparati antiparatiroidei.
Codice ATC: H05BX01 Meccanismo d'azione Il recettore sensibile al calcio sulla superficie delle cellule principali della paratiroide � il principale regolatore della secrezione di paratormone (PTH).
Cinacalcet � un calciomimetico che, aumentando la sensibilit� del recettore sensibile al calcio nei confronti del calcio extracellulare, riduce direttamente i livelli di PTH.
La riduzione del PTH � associata a un concomitante calo dei livelli sierici di calcio. La diminuzione dei livelli di PTH � correlata alla concentrazione di cinacalcet.
Il PTH inizia a diminuire subito dopo la somministrazione, raggiungendo il nadir circa 2.6 ore dopo, in corrispondenza della Cmax di cinacalcet.
In seguito, mentre si riducono i livelli di cinacalcet, i livelli di PTH aumentano fino a 12 ore dopo la somministrazione: la soppressione del PTH rimane poi approssimativamente costante, fino al termine dell'intervallo fra le somministrazioni (24 ore).
Negli studi clinici su Parareg i livelli di PTH sono stati misurati al termine dell'intervallo tra una dose e la successiva. Dopo che � stato raggiunto lo steady state, le concentrazioni sieriche di calcio si mantengono costanti nell'intervallo fra le somministrazioni. Iperparatiroidismo secondario Nei pazienti con insufficienza renale in stadio terminale (ESRD) e iperparatiroidismo secondario non controllato sottoposti a dialisi sono stati condotti tre studi clinici in doppio cieco e controllati verso placebo della durata di 6 mesi (n = 1136).
I dati demografici e le valutazioni basali erano tipici della popolazione di pazienti in dialisi con iperparatiroidismo secondario.
Le concentrazioni basali di PTH intatto (iPTH) nei 3 studi erano rispettivamente di 733 e 683 pg/ml (77,8 e 72,4 pmol/l) per i pazienti trattati con cinacalcet e per quelli che avevano ricevuto il placebo.
Al momento di iniziare lo studio, il 66% dei pazienti era trattato con vitamina D e pi� del 90% dei pazienti era trattato con chelanti del fosfato.
Nei pazienti trattati con cinacalcet sono state osservate riduzioni significative dell�iPTH, del prodotto calcio-fosforo sierico (Ca x P), del calcio e del fosforo rispetto ai pazienti trattati con la terapia standard che avevano ricevuto il placebo; i risultati erano sovrapponibili in tutti e tre gli studi.
Nei tre studi, l'endpoint primario (la percentuale di pazienti con una concentrazione di iPTH  250 pg/ml [ 26,5 pmol/l]) � stato raggiunto dal 41%, 46% e 35% dei pazienti trattati con cinacalcet e dal 4%, 7% e 6% dei pazienti che avevano ricevuto il placebo.
All'incirca il 60% dei pazienti trattati con cinacalcet ha raggiunto una riduzione  30% dei livelli di iPTH e questo effetto � stato registrato per qualsiasi livello basale di iPTH.
Le riduzioni medie del prodotto Ca x P, della calcemia e della fosforemia sono state rispettivamente del 14%, 7% e 8%. Le riduzioni dell�iPTH e del prodotto Ca x P si sono mantenute nel corso di trattamenti durati fino a 12 mesi.
Cinacalcet ha ridotto l�iPTH, il prodotto Ca x P, il calcio e il fosforo indipendentemente dal livello basale di iPTH o di prodotto Ca x P e a prescindere dalla modalit� di dialisi (dialisi peritoneale o emodialisi), dalla durata della dialisi o dalla eventuale somministrazione di vitamina D. La riduzione del PTH era associata a una riduzione non significativa dei marcatori del metabolismo osseo (fosfatasi alcalina ossea, N-telopeptide, turnover osseo e fibrosi ossea).
Esaminando a posteriori i dati aggregati degli studi clinici a 6 e 12 mesi, le stime di Kaplan-Meier relative a fratture ossee e paratiroidectomia erano pi� basse nel gruppo trattato con cinacalcet rispetto a quello di controllo. Nei pazienti affetti da nefropatia cronica (CKD) e iperparatiroidismo secondario non sottoposti a dialisi, dati limitati raccolti negli studi a breve termine indicano che cinacalcet ha ridotto i livelli PTH in modo simile a quanto osservato nei pazienti con ESRD e iperparatiroidismo secondario in dialisi.
Non sono state tuttavia ancora stabilite l'efficacia, la sicurezza, le dosi ottimali e gli obiettivi di trattamento nei pazienti con insufficienza renale pre-dialisi.
Le limitate esperienze esistenti suggeriscono che i pazienti con CKD non sottoposti a dialisi presentino un pi� elevato rischio di ipocalcemia rispetto ai pazienti con ESRD in dialisi: ci� potrebbe essere dovuto ai pi� bassi livelli di calcio basali. Carcinoma paratiroideo In uno studio clinico sono stati trattati con cinacalcet 29 pazienti (21 con carcinoma paratiroideo, 8 con iperparatiroidismo primario non trattabile [per insuccesso o controindicazione della terapia chirurgica]) per un periodo di tempo fino a 2 anni (in media 188 giorni).
Cinacalcet � stato somministrato a dosi da 30 mg due volte al giorno a 90 mg quattro volte al giorno.
L�endpoint primario dello studio era una riduzione della calcemia di  1 mg/dl ( 0,25 mmol/l).
Nei pazienti con carcinoma paratiroideo la calcemia media � diminuita da 14,5 mg/dl a 12,4 mg/dl (da 3,6 mmol/l a 3,1 mmol/l).
Quindici dei 21 pazienti con carcinoma paratiroideo hanno ottenuto una riduzione della calcemia  1 mg/dl ( 0,25 mmol/l).
Diminuzioni simili dei livelli di calcemia sono state osservate nei pazienti con iperparatiroidismo primario non trattabile, ma i dati sono troppo limitati per permettere conclusioni riguardanti l�utilit� di cinacalcet in questa patologia.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Dopo somministrazione orale di Parareg, si raggiunge la concentrazione plasmatica massima di cinacalcet in circa 2.6 ore. In base ai confronti tra studi, � stato stimato che cinacalcet abbia una biodisponibilit� assoluta in soggetti a digiuno pari a circa il 20-25%.
La somministrazione di Parareg con i pasti determina un aumento della biodisponibilit� di cinacalcet di circa il 50-80%.
Gli aumenti della concentrazione plasmatica di cinacalcet sono simili, indipendentemente dal contenuto di grassi degli alimenti. Dopo l'assorbimento, le concentrazioni di cinacalcet diminuiscono in modo bifasico, con un'emivita iniziale di circa 6 ore e un'emivita terminale di 30-40 ore.
I livelli di Cinacalcet allo steady state vengono raggiunti entro 7 giorni, con un accumulo minimo.
La AUC e la Cmax di cinacalcet aumentano pi� o meno linearmente nel range posologico da 30 a 180 mg una volta al giorno.
L'assorbimento � saturato a dosi superiori a 200 mg, probabilmente a causa della limitata solubilit�.
La farmacocinetica di cinacalcet non varia nel tempo.
Il volume di distribuzione � elevato (circa 1000 litri), indicando un'ampia distribuzione.
Cinacalcet � legato alle proteine del plasma per circa il 97% e si distribuisce molto poco negli eritrociti. Cinacalcet viene metabolizzato da diversi enzimi, soprattutto dal CYP3A4 e dal CYP1A2 (il contributo del CYP1A2 non � stato ancora caratterizzato clinicamente).
I principali metaboliti circolanti sono inattivi. I dati in vitro mostrano che cinacalcet � un potente inibitore del CYP2D6, ma alle concentrazioni raggiunte con dosi terapeutiche non inibisce altri enzimi CYP (inclusi CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 o gli induttori del CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4.
Dopo la somministrazione a volontari sani di una dose di 75 mg marcata radioattivamente, cinacalcet � stato rapidamente e largamente metabolizzato mediante ossidazione e successiva coniugazione.
L'escrezione renale dei metaboliti � stata la prevalente via di eliminazione della radioattivit�.
Circa l'80% della dose � stata recuperata nelle urine e il 15% nelle feci. Anziani: non esistono differenze clinicamente rilevanti della farmacocinetica di cinacalcet dovute all'et�. Insufficienza renale: il profilo farmacocinetico di cinacalcet nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave e in quelli in emodialisi o in dialisi peritoneale � simile a quello rilevato in volontari sani. Insufficienza epatica: l'insufficienza epatica lieve non ha influenzato in modo particolare la farmacocinetica di cinacalcet.
Rispetto ai soggetti con funzionalit� epatica normale, la AUC media di cinacalcet � stata all'incirca 2 volte pi� elevata in soggetti con insufficienza moderata e circa 4 volte superiore in soggetti con insufficienza grave.
Nei pazienti con insufficienza epatica moderata e grave l'emivita media di cinacalcet � pi� lunga rispettivamente del 33% e del 70%.
Il legame di cinacalcet alle proteine non viene influenzato dall'insufficienza epatica.
Dal momento che la dose viene titolata per ciascun soggetto in base ai parametri di sicurezza e di efficacia, nei pazienti con insufficienza epatica non � necessario alcun ulteriore aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Sesso: la clearance di cinacalcet nelle donne potrebbe essere pi� bassa che negli uomini.
Dal momento che la dose viene titolata individualmente, non sono necessarie ulteriori correzioni della dose dovute al sesso. Bambini e adolescenti: la farmacocinetica di cinacalcet non � stata studiata in pazienti di et� < 18 anni. Fumo: la clearance di cinacalcet � pi� elevata nei fumatori rispetto ai non fumatori, probabilmente a causa dell'induzione del metabolismo mediato dal CYP1A2.
Il fatto che un paziente inizi o smetta di fumare potrebbe influenzare i livelli plasmatici di cinacalcet e rendere pertanto necessaria una correzione della dose.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Cinacalcet non si � dimostrato teratogeno nel coniglio in seguito alla somministrazione di dosi che, in base alla AUC, erano pari a 0,4 volte la dose massima nell'uomo per il trattamento dell'iperparatiroidismo secondario (180 mg al giorno).
In base ai dati della AUC, la dose non teratogena nel ratto � stata 4,4 volte superiore alla dose massima per il trattamento dell'iperparatiroidismo secondario.
Non sono stati rilevati effetti sulla fertilit� nei maschi o nelle femmine in seguito a esposizioni anche 4 volte superiori alla dose di 180 mg/die usata nell'uomo (i margini di sicurezza nella piccola popolazione di pazienti trattati con una dose terapeutica massima di 360 mg/die sarebbero all'incirca la met� di quelli sopra indicati). Nelle ratte gravide � stata rilevata una leggera diminuzione del peso corporeo e dell'assunzione di alimenti alla dose pi� elevata.
Nel ratto � stata osservata una riduzione del peso dei feti a dosi per cui le madri avevano presentato un'ipocalcemia grave.
� stato dimostrato che nel coniglio il cinacalcet attraversa la barriera placentare. Cinacalcet non ha mostrato alcun potenziale genotossico o cancerogeno.
I margini di sicurezza rilevati negli studi di tossicologia sono ristretti a causa dell'ipocalcemia dose-limitante osservata nei modelli animali sperimentali.
Cataratta e opacit� del cristallino sono state osservate negli studi di tossicologia e cancerogenesi a dosi ripetute effettuati nei roditori, ma non nei cani o nelle scimmie o negli studi clinici dove la formazione di cataratta veniva monitorata.
Nei roditori � nota la comparsa di cataratta a seguito di ipocalcemia. In studi in vitro, i valori CI50 per il trasportatore della serotonina e per i canali KATP sono risultati, rispettivamente, 7 e 12 volte superiori alla CE50 per il recettore sensibile al calcio, ottenuti nelle stesse condizioni sperimentali.
La rilevanza clinica non � nota, tuttavia, la possibilit� che cinacalcet agisca su questi target secondari non pu� essere completamente esclusa.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Nucleo della compressa Amido di mais pregelatinizzato Cellulosa microcristallina Povidone Crospovidone Magnesio stearato Silice colloidale anidra Rivestimento della compressa Cera carnauba Opadry II verde: (lattosio monoidrato, ipromellosa, titanio biossido [E171], glicerolo triacetato, indigotina [E132], ossido di ferro giallo [E172]) Opadry chiaro: (ipromellosa, macrogol) Opacode nero, inchiostro di stampa: (gomma lacca, ossido di ferro nero [E172])

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non applicabile.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

Blister: 4 anni.
Flacone: 4 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister in Aclar/PVC/PVAc/alluminio contenente 14 compresse.
Confezioni da 1 blister (14 compresse), 2 blister (28 compresse) o 6 blister (84 compresse). Flacone in polietilene ad alta densit� con elemento contenente materiale essiccante, spirale in poliestere e coperchio di sicurezza per bambini in polipropilene con chiusura interna per induzione, confezionato in una scatola di cartone.
Ciascun flacone contiene 30 compresse. E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessun requisito particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Domp� Biotec S.p.A.
Via San Martino 12 I-20122 Milano Italia

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/04/293/001.003 EU/1/04/293/004

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

22 Ottobre 2004

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Informazioni pi� dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell�Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.ema.eu.int/ 1

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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