PegIntron
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

PegIntron 50 microgrammi polvere e solvente per soluzione iniettabile

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni flaconcino di PegIntron, polvere per soluzione iniettabile contiene 50 microgrammi di peginterferone alfa-2b misurati su base proteica. Ogni flaconcino fornisce 50 microgrammi/0,5 ml di peginterferone alfa-2b quando ricostituito come raccomandato. Il principio attivo � un coniugato covalente dell�interferone alfa-2b* ricombinante con monometossi polietilen glicole.
L�attivit� di questo prodotto non pu� essere confrontata con altre proteine della stessa classe terapeutica pegilate o non pegilate.
Per ulteriori informazioni, vedere paragrafo 5.1.
*prodotto per tecnologia rDNA da colonie di E.coli alberganti un plasmide ibrido geneticamente modificato comprendente un gene per interferone alfa-2b derivato da leucociti umani Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere e solvente per soluzione iniettabile Polvere bianca. Solvente trasparente ed incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

PegIntron � indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da epatite cronica C che abbiano elevati valori di transaminasi senza scompenso epatico e che siano positivi per HCV-RNA sierico o anti-HCV (vedere paragrafo 4.4). In questa indicazione l�utilizzo ottimale di PegIntron � in combinazione con la ribavirina.
Questa associazione � indicata in pazienti mai trattati in precedenza e in pazienti che abbiano precedentemente risposto (con normalizzazione delle ALT al termine del trattamento) alla monoterapia con interferone alfa ma che abbiano successivamente recidivato. L�interferone in monoterapia, incluso PegIntron, � indicato principalmente in caso di intolleranza o controindicazioni alla ribavirina. Quando PegIntron � utilizzato in associazione con ribavirina va fatto riferimento anche al torna all'INDICE farmaci (RCP) di ribavirina.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

 Il trattamento con PegIntron deve essere iniziato e monitorato solo da un medico esperto nel trattamento di pazienti affetti da epatite C. Dose da somministrarePegIntron deve essere somministrato come iniezione sottocutanea una volta alla settimana.
La dose da somministrare dipende se PegIntron � usato in associazione a ribavirina o come monoterapia.Terapia di associazionePegIntron 1,5 microgrammi/kg/settimana in associazione a ribavirina capsule. La dose di 1,5 g/kg di PegIntron da usarsi in associazione a ribavirina pu� essere erogata in base alle categorie di peso con le confezioni di penne/flaconi come indicato nella Tabella 1- Ribavirina capsuleva assunta oralmente ogni giorno in due dosi separate durante i pasti (mattino e sera). Tabella 1 � Dose per la terapia di combinazione

Peso corporeo(kg) PegIntron Ribavirina capsule
Confezione di flacone/penna(g/0,5 ml) Somministrare una volta alla settimana(ml) Dose totale giornaliera(mg) Numero di capsule(200 mg)
< 40 50 0,5 800 4a
40-50 80 0,4 800 4a
51-64 80 0,5 800 4a
65-75 100 0,5 1-000 5b
76-85 120 0,5 1-000 5b
> 85 150 0,5 1-200 6c

a:  2 al mattino, 2 alla sera
b:  2 al mattino, 3 alla sera
c:  3 al mattino, 3 alla sera Durata del trattamentoPredittivit� della risposta virologica sostenuta: I pazienti infetti con il virus genotipo 1 che non ottengono una risposta virologica alla settimana 12, hanno una scarsissima probabilit� di ottenere una risposta virologica sostenuta (vedere anche paragrafo 5-1).        Genotipo 1: Per i pazienti che hanno mostrato una risposta virologica alla settimana 12, il trattamento deve essere continuato per un periodo di altri nove mesi (quindi.
per un totale di48 settimane).        Genotipi 2 e 3: Si raccomanda di trattare tutti i pazienti per 24 settimane.        Genotipo 4: In generale, i pazienti infetti con genotipo 4 sono considerati pi� difficili da trattaree gli scarsi dati degli studi (n="6"6) indicano che sono compatibili con la posologia indicata per il genotipo 1- PegIntron in monoterapiaIn monoterapia il regime posologico di PegIntron � di 0,5 o 1,0 microgrammi/kg/settimana.
La pi� piccola confezione disponibile in flacone o penna � 50 g/0,5 ml; quindi per i pazienti a cui sono statiprescritti 0,5 g/kg/settimana, le dosi devono essere aggiustate in base al volume come indicato nellaTabella 2- Per la dose di 1,0 g/kg, possono essere fatti analoghi aggiustamenti o possono essere usate presentazioni alternate di flaconi come indicato nella Tabella 2- Tabella 2- Dosi in monoterapia

   0,5 g/kg  1,0 g/kg
Peso corporeo(kg) Confezione di flacone/penna(g/0,5 ml) Somministrare una volta alla settimana(ml) Confezione di flacone/penna(g/0,5 ml) Somministrare una volta alla settimana(ml)
30-35 50* 0,15 50 0,3
36-45 50* 0,2 50 0,4

 3
 

46-56 50* 0,25 50 0,5
57-72 50 0,3 80 0,4
73-88 50 0,4 80 0,5
89-106 50 0,5 100 0,5
> 106** 80 0.4 120 0,5
*   Occorre usare il flacone.
La minima erogazione della penna � 0,3 ml.** Per pazienti > 120 kg utilizzare il flacone da 80 g/0,5 ml

  Durata del trattamentoPer i pazienti che hanno evidenziato una risposta virologica alla dodicesima settimana, il trattamento deve essere continuato per un periodo di almento altri tre mesi (quindi, un totale di sei mesi).
La decisione di prolungare la terapia per un anno deve essere basata su fattori prognostici (es.
et� > 40 anni, sessomaschile, fibrosi periportale). Aggiustamento posologico per tutti i pazientiSe durante il trattamento con PegIntron in monoterapia o in associazione con ribavirina insorgono gravi reazioni avverse o anormalit� dei valori di laboratorio, modificare, come necessario, i dosaggi di ciascun prodotto fino a risoluzione delle reazioni avverse.
Poich� l�aderenza alla terapia pu� essere importante peril suo esito, la dose da assumere deve essere pi� vicina possibile a quella standard raccomandata.
Nel corsodegli studi clinici sono state sviluppate delle linee guida per l�aggiustamento posologico. Linee guida per la riduzione della dose nella terapia di associazione *        I pazienti la cui dose di ribavirina � ridotta a 600 mg al giorno assumeranno una capsula da 200 mg al mattino e due capsule da 200 mg alla sera.**      Limite superiore del valore normale La riduzione della dose di PegIntron pu� essere realizzata sia riducendo della met� il volume prescritto sia utilizzando una confezione a dosaggio pi� basso come indicato nella Tabella 2b. Tabella 2b � Riduzione della dose di PegIntron per la terapia di associazione4
 

Peso corporeo(kg) Dose ridotta da ottenere (g) Confezione di flacone/penna(g/0,5 ml) Somministrare una volta alla settimana(ml) Quantit� erogata(g)
< 40 25 50* 0,25 25
40-50 32 50 0,3 30
51-64 40 50 0,4 40
65-75 50 50 0,5 50
76-85 60 80 0,4 64
> 85 75 100 0,4 80
* Occorre usare il flacone.
La minima erogazione della penna � 0,3 ml.

  Linee guida per la riduzione della dose in monoterapia Le linee guida per l�aggiustamento della dose per i pazienti trattati con PegIntron in monoterapia sono indicate nella Tabella 3a. 

Tabella 3a  Linee guida per l�aggiustamento posologico di PegIntron in monoterapia
Valori di laboratorio Ridurre la dose di PegIntron della met� se: Sospendere la terapia conPegIntron se:
 Neutrofili  < 0,75 x 109/l  < 0,5 x 109/l
 Piastrine  < 50 x 109/l  < 25 x 109/l

 La riduzione della dose per i pazienti trattati con 0,5 g/kg di PegIntron in monoterapia deve essererealizzata riducendo della met� il volume prescritto.
Se necessario, deve essere usato il flacone da50 g/0,5 ml, in quanto la penna pu� erogare solo un volume minimo di 0,3 ml. Per i pazienti trattati con 1,0 g/kg di PegIntron in monoterapia, la riduzione della dose pu� essere realizzata riducendo il volume prescritto della met� o utilizzando una confezione a pi� basso dosaggio come indicato nella Tabella 3b. 

Tabella 3b � Riduzione della dose di PegIntron per il regime posologico di 1,0 g/kg in monoterapia
Peso corporeo(kg) Dose ridotta da ottenere (g) Confezione di flacone/penna(g/0,5 ml) Somministrare una volta alla settimana(ml) Quantit� erogata(g)
30-35 15 50* 0,15 15
36-45 20 50* 0,20 20
46-56 25 50* 0,25 25
57-72 32 50 0,3 30
73-89 40 50 0,4 40
90-106 50 50 0,5 50
> 106 60 80 0,4 64

 * Occorre usare il flacone.
La minima erogazione della penna � 0,3 ml.
Uso in particolari tipi di pazienti Uso in pazienti con funzionalit� renale alterata: La clearance di PegIntron risulta ridotta nei pazienti con funzionalit� renale significativamente alterata.
Pazienti con clearance della creatinina  50 ml/minuto non devono essere trattati con PegIntron (vedere paragrafo 5-2).
Si raccomanda di controllare attentamente i pazienti con funzionalit� renale alterata di grado moderato e se necessario di ridurre la dose settimanale di PegIntron. Uso in pazienti con funzionalit� epatica alterata: La sicurezza e l�efficacia di PegIntron non � stata valutata in pazienti con funzionalit� epatica gravemente alterata, pertanto PegIntron non deve essere utilizzato in questi pazienti. Uso in pazienti anziani (et�  65 anni): Non sembrano esserci effetti correlati all�et� sulla farmacocinetica di PegIntron.
I risultati ottenuti in pazienti anziani trattati con una dose singola di PegIntron suggeriscono che non sia necessario un aggiustamento posologico di PegIntron a causa dell�et� (vedere paragrafo 5-2). Uso in pazienti con meno di 18 anni di et�: L�uso di PegIntron non � raccomandato nei bambini e nei ragazzi di et� inferiore a 18 anni poich� non esiste esperienza clinica in questo gruppo di pazienti. 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

-���Ipersensibilit� al principio attivo o a un qualsiasi interferone o ad uno qualsiasi degli eccipienti; -���Uso in donne in gravidanza; -���Uso in donne in allattamento; -���Una anamnesi positiva di grave malattia cardiaca pre-esistente, inclusa malattia cardiaca instabile o non controllata nei sei mesi precedenti (vedere paragrafo 4.4); -���Condizioni cliniche gravi e debilitanti che includono pazienti con insufficienza cronica renale o clearance della creatinina < 50 ml/minuto; -���Epatite autoimmune o anamnesi positiva di malattia autoimmune; -���Disfunzione epatica grave o cirrosi scompensata del fegato; -���Patologia tiroidea pre-esistente in mancanza di un suo controllo con la terapia convenzionale; -���Epilessia e/o funzionalit� del sistema nervoso centrale (SNC) compromessa.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

 Non vi sono dati relativi all�utilizzo di PegIntron in associazione con ribavirina in pazienti che hanno recidivato dopo trattamento con interferone alfa + ribavirina. Tutti i pazienti con epatite cronica C inclusi negli studi clinici, venivano sottoposti a biopsia epatica prima dell'inclusione ma, in alcuni casi (ad esempio pazienti con genotipo 2 e 3), il trattamento � attuabile senza conferma istologica.
Le correnti linee guida per il trattamento devono essere consultate al fine di stabilire se una biopsia epatica � necessaria prima di iniziare la terapia. Ipersensibilit� acuta: Raramente sono state osservate reazioni di ipersensibilit� acuta (quali orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi) durante la terapia con interferone alfa-2b.
Qualora si sviluppasse tale reazione durante la terapia con PegIntron, interrompere immediatamente il trattamento ed istituire una adeguata terapia medica.
Rash cutanei transitori non necessitano dell�interruzione del trattamento. Sistema cardiovascolare: Come con interferone alfa-2b, i pazienti con anamnesi positiva di scompenso cardiaco congestizio, infarto miocardico e/o con aritmie pregresse o in atto, trattati con PegIntron devono essere attentamente controllati.
Nei pazienti con pre-esistenti anormalit� cardiache si raccomandano controlli elettrocardiografici prima e nel corso del trattamento.
Le aritmie cardiache (per lo pi� sopraventricolari), di solito rispondono alla terapia convenzionale ma possono richiedere l�interruzione della terapia con PegIntron. Sintomatologia psichiatrica e Sistema Nervoso Centrale (SNC): Se un trattamento con interferone alfa-2b viene giudicato necessario in pazienti con presenza o storia di grave condizione psichiatrica, esso deve essere iniziato solo dopo che sia stata assicurata un�appropriata e personalizzata gestione terapeutica e diagnostica della situazione psichiatrica.
Con interferone alfa sono stati osservati altri effetti sul SNC che includevano comportamento aggressivo (talvolta rivolto verso gli altri), confusione e alterazioni dello stato mentale.
Qualora i pazienti sviluppassero problemi psichiatrici o del SNC, inclusa la depressione clinicamente accertata, si raccomanda uno stretto controllo del paziente a causa della potenziale gravit� di questi effetti indesiderati.
Se i sintomi persistono o peggiorano, interrompere il trattamento con PegIntron.Effetti di maggiore significativit�, quali ottundimento e coma, compresi casi di encefalopatia, sono stati osservati in alcuni pazienti, solitamente anziani, trattati a dosi pi� alte per indicazioni oncologiche.
Mentre questi effetti sono generalmente reversibili, in alcuni pazienti la completa risoluzione ha richiesto fino a tre settimane.
Molto raramente, si sono verificate convulsioni con alti dosaggi di interferone alfa. Funzionalit� epatica: Come nel caso di tutti gli interferoni, sospendere il trattamento con PegIntron in pazienti che sviluppano un prolungamento dei marcatori della coagulazione che pu� essere indicativo di scompenso della funzionalit� epatica. Febbre: La comparsa di febbre pu� essere correlata alla sindrome di tipo influenzale molto spesso osservata durante la terapia con l�interferone; in presenza di febbre persistente devono essere escluse altre cause. Idratazione: I pazienti in trattamento con PegIntron devono essere mantenuti in buone condizioni di idratazione, essendosi osservati alcuni casi di ipotensione dovuta a deplezione di liquidi in alcuni pazienti trattati con interferoni alfa.
Pu� essere necessario l�apporto sostitutivo di liquidi. Alterazioni polmonari: Infiltrati polmonari, polmonite interstiziale e polmonite, occasionalmente con esito fatale, sono stati osservati raramente in pazienti trattati con interferone alfa.
Ogni paziente che sviluppi febbre, tosse, dispnea o altri sintomi respiratori, deve essere sottoposto ad una radiografia del torace.
Se la radiografia del torace evidenzia infiltrati polmonari o se si osserva evidenza di alterazione della funzionalit� polmonare, il paziente deve essere monitorato strettamente e, se necessario, interrompere l�assunzione di interferone alfa.
L�immediata interruzione della somministrazione di interferone alfa e il trattamento con corticosteroidi sembra essere correlato alla risoluzione degli eventi avversi polmonari. Malattie autoimmuni: Nel corso del trattamento con alfa interferoni � stata segnalata la possibilit�dello sviluppo di auto-anticorpi e patologie autoimmuni.
Pazienti predisposti allo sviluppo di patologie auto-immuni possono essere esposti ad un rischio pi� elevato.
Pazienti con segni o sintomi compatibili con patologie auto-immuni devono essere valutati attentamente e deve essere rivalutato il rischio- beneficio di continuare la terapia con interferone (vedere anche paragrafo 4-4 Alterazioni tiroidee e paragrafo 4-8). Alterazioni oculari: Disturbi oftalmici, inclusi emorragie retiniche, macule visive e ostruzioniarteriose o venose retiniche sono stati raramente osservati dopo trattamento con interferoni alfa (vedere paragrafo 4-8).
Tutti i pazienti dovrebbero essere sottoposti a visita oculistica di base.
Ogni paziente che segnali sintomi a livello oculare, inclusa diminuzione dell'acuit� visiva o del campo visivo, deve essere sottoposto ad una pronta e completa visita oculistica.
Si raccomandano periodiche visite oculistiche durante la terapia con PegIntron, in particolare nei pazienti con patologie che possono essere associate a retinopatia, come diabete mellito o ipertensione.
Nei pazienti che sviluppano peggioramento o nuovi disturbi oftalmici, dovrebbe essere considerata l'interruzione del trattamento con PegIntron. Alterazioni tiroidee: In rari casi, pazienti trattati con interferone alfa per epatite cronica C, hanno manifestato alterazioni tiroidee di tipo sia ipo- che ipertiroideo.
Se nel corso della terapia il paziente manifesta sintomi compatibili con la possibile disfunzione tiroidea, si devono verificare i livelli dell�ormone stimolante la tiroide (TSH).
In presenza di disfunzione tiroidea, il trattamento con PegIntron pu� essere continuato se i livelli di TSH possono essere mantenuti entro i limiti dei valori normali con adeguata terapia. Disturbi metabolici: Sono stati osservati casi di ipertrigliceridemia e di aggravamento di ipertrigliceridemia, talvolta di grave entit�.
Pertanto � raccomandato il monitoraggio dei livelli di lipidi. Coinfezione HCV/HIVI pazienti coinfettati con HIV e che ricevono una terapia anti-retrovirale molto attiva (HAART) presentano un aumentato rischio di sviluppo di acidosi lattica.
Occorre usare cautela quando si aggiungono PegIntron e ribavirina alla terapia HAART (vedere RCP di ribavirina).I pazienti coinfettati con cirrosi avanzata sottoposti a terapia HAART posono presentare un maggior rischio di scompenso epatico e morte.
L�aggiunta di un trattamento con interferone alfa da solo o in associazione a ribavirina pu� aumentare il rischio in questa tipologia di pazienti. Pazienti che ricevono trapianto d�organo: La tollerabilit� e l�efficacia di PegIntron da solo o in combinazione con ribavirina per il trattamento dell�epatite C in pazienti che abbiano ricevuto un trapianto di fegato o di altri organi non sono state studiate.
Dati preliminari indicano che la terapia con interferone alfa pu� essere associata ad un incremento percentuale del rigetto di rene trapiantato.
E� stato inoltre osservato il rigetto di fegato trapiantato. Altro: A causa di segnalazioni riguardo l�esacerbazione di psoriasi pre-esistente e di sarcoidosi con interferone alfa, l�impiego di PegIntron nei pazienti con psoriasi o con sarcoidosi � consigliato solo se il beneficio potenziale ne giustifica il potenziale rischio. Esami di laboratorio: Prima dell�inizio della terapia devono essere effettuati in tutti i pazienti gli esami ematologici ed ematochimici standard ed un test di funzionalit� tiroidea.
I valori basali accettabili che possono essere considerati come una linea guida prima dell�inizio della terapia con PegIntron sono: 

Piastrine  100.000/mm3
Neutrofili  1-500/mm3
Livelli di TSH nei limiti normali

 Le valutazioni di laboratorio devono essere eseguite alle settimane 2 e 4 di trattamento e in seguito periodicamente, se clinicamente indicato. Informazioni importanti su alcuni eccipienti di PegIntron:Questo prodotto medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 0,7 ml, quindi, pu� essere considerato "privo di sodio". 

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

I risultati di uno studio esplorativo a dosaggi ripetuti in cui venivano determinati i substrati del P450 in pazienti con epatite cronica C trattati con PegIntron una volta alla settimana (1,5 g/kg) per 4 settimane hanno dimostrato un aumento dell�attivit� di CYP2D6 e CYP2C8/9.
Non � stata osservata alcuna modifica nell�attivit� di CYP1A2, CYP3A4 o N-acetiltransferasi. Opportune precauzioni devono essere prese quando si somministra peginterferone alfa-2b insieme a farmaci metabolizzati da CYP2D6 e CYP2C8/9, in particolare quelli con ristretto indice terapeutico, come warfarin, fenitoina (CYP2C9) e flecainide (CYP2D6). Questi riscontri possono essere parzialmente correlati a un�aumentata capacit� metabolica derivata da 8 una ridotta infiammazione epatica in pazienti sottoposti a trattamento con PegIntron.
Si raccomanda cautela quando viene iniziato il trattamento per epatite cronica con PegIntron in pazienti trattati con medicinali con un ristretto indice terapeutico e sensibili a lievi disturbi metabolici del fegato. In uno studio di farmacocinetica a dose multipla, non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche fra PegIntron e ribavirina.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non vi sono dati adeguati provenienti dall�uso dell�interferone alfa2.b in donne in gravidanza.
Interferone alfa-2b si � dimostrato induttore di aborto nei primati.
Anche PegIntron potrebbe causare questo effetto.
PegIntron � controindicato in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). L�uso di PegIntron � raccomandato a donne fertili solo se durante la terapia utilizzano un efficace metodo contraccettivo. Allattamento: Non � noto se i componenti del farmaco vengano escreti nel latte materno.
A causa delle potenziali reazioni avverse nei bambini allattati al seno, l�allattamento deve essere interrotto prima dell�inizio del trattamento. Terapia di associazione con ribavirina: La Ribavirina causa gravi anomalie congenite se somministrato durante la gravidanza.
Le donne in et� fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento e fino a 4 mesi dopo il trattamento (vedere paragrafo 5.3 e i rispettivi testi informativi delle specialit� medicinali contenenti ribavirina).

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

E� necessario informare i pazienti che manifestano spossatezza, sonnolenza o stato di confusione durante il trattamento con PegIntron, di evitare la guida o l�uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 La sicurezza di PegIntron � stata valutata in due studi clinici: uno con PegIntron in monoterapia e uno con PegIntron in associazione con ribavirina.
In entrambi i casi i pazienti sono stati trattati per un anno. La Tabella 4 descrive i regimi posologici e l�esposizione dei pazienti al farmaco in studi clinici condotti in pazienti trattati per un anno e mai esposti in precedenza ad interferone (pazienti na�ve).
A causa di una significativa sovrapposizione degli eventi avversi riportati con PegIntron in monoterapia, i pazienti sono stati raggruppati nella Tabella 5 che mostra il profilo di eventi avversi riportati per tutti i gruppi in trattamento monoterapico. 

Tabella 4   Regime posologico ed esposizione dei pazienti al farmaco
Trattamento Regime posologico Numero di pazienti trattati per un anno
PegIntron +ribavirina PegIntron (1,5 microgrammi/kg/settimana) + ribavirina(> 10,6 mg/kg/die) 188
Interferone alfa-2b + ribavirina Interferone alfa-2b (3 MUI tre volte a settimana) + ribavirina(1-000/1-200 mg/die) 505
PegIntron in monoterapia PegIntron (0,5 microgrammi/kg/settimana) 315
PegIntron (1,0 microgrammi/kg/settimana) 297
PegIntron (1,5 microgrammi/kg/settimana) 304

 
 

Tabella 5   Eventi avversi riportati molto comunemente negli studi clinici> 10 % dei pazienti in trattamento con PegIntron + ribavirinaMolto comune (> 1/10)
  PegIntron +ribavirina Interferone alfa-2b + ribavirina PegIntron in monoterapia

  
 

Infezioni e infestazioniInfezioni viraliAlterazioni del metabolismo e della nutrizionePerdita di pesoDisturbi psichiatrici Depressione Irritabilit� InsonniaAnsia Riduzione della concentrazioneInstabilit� emotivaAlterazioni del sistema nervosoCefaleaSecchezza delle fauci Alterazioni dell�apparato respiratorio, del torace e del mediastinoFaringiteTosseDispneaAlterazioni dell�apparato gastrointestinaleNauseaAnoressiaDiarreaDolore addominaleVomitoAlterazioni della cute e del tessuto sottocutaneoAlopeciaPruritoSecchezza cutaneaRashAlterazioni dell�apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivoMialgiaArtralgiaDolore muscoloscheletrico Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazioneInfiammazione a livello del sitodi iniezioneReazioni a livello del sito di iniezioneAffaticamento Tremori FebbreSintomi di tipo influenzaleAsteniaVertigini  10 %  30 % 34 %32 %37 %14 % 18 %11 % 58 %10 % 10 %14 %26 %  43 %35 %20 %12 %16 %  45 %27 %23 %21 % 49 %31 %15 % 20 % 54 %56 %42 %39 %21 %28 %17 %  5 %  19 % 32 %34 %41 %14 % 21 %10 % 57 %8 % 7 %11 %22 %  31 %26 %13 %9 %10 %  32 %27 %21 %21 % 49 %26 %11 % 17 % 36 %59 %40 %32 %23 %17 %16 %  4.5 %  8.18 % 26 %19 %16-19 %8 % 9.10 %5 % 57-63 %4.8 % 3 %4 %5 %  20-23 %10.25 %14-17 %11 %4.7 %  20-34 %7.9 %6.9 %5.7 % 46-60 %23-28 %11.13 % 39-44 % 7.9 %43 %33-43 %29-43 %18-25 %12.14 %7.12 %

  
 

Tabella 6   Eventi avversi riportati comunemente negli studi clinici (in pazienti trattati conPegIntron + ribavirina o PegIntron in monoterapia) Comune (> 1/100, < 1/10)
Apparato 5-10 % 1-< 5 %
Infezioni e infestazioni   otite media, infezioni fungine e batteriche, herpes simplex
Alterazioni del sangue e sistema linfatico anemia, leucopenia trombocitopenia, linfoadenopatia
Alterazioni del sistema endocrino ipotiroidismo ipertiroidismo
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione   iperuricemia, ipercalcemia, sete
Disturbi psichiatrici agitazione, nervosismo comportamento aggressivo, sonnolenza, disturbi del comportamento, apatia, aumento dell�appetito, disturbi delsonno, sogni insoliti, diminuzione della libido
Alterazioni del sistema nervoso parestesia, aumento della traspirazione ipoestesia, iperestesia, ipertonia, confusione, tremore, vertigini, emicrania, atassia, nevralgia
Disturbi oculari   visione confusa, congiuntivite, disturbi alle ghiandole lacrimali, dolore agli occhi
Alterazioni cardiache   tachicardia, palpitazioni
Alterazioni del sistema vascolare   ipotensione, ipertensione, sincope, vampate di calore
Alterazioni dell�apparato uditivo e vestibolare   tinnito, compromissione/perdita dell'udito
Alterazioni dell�apparato respiratorio, del torace e del mediastino   tosse non produttiva, rinite, sinusite, bronchite, disturbi respiratori, congestione nasale, rinorrea, disfonia, epistassi
Alterazioni dell�apparato gastrointestinale dispepsia costipazione, alterazione del gusto, perdita di feci, stomatite, stomatite ulcerativa, sanguinamento gengivale, glossite, flatulenza, emorroidi, reflusso gastroesofageo, gengivite, disidratazione
Alterazioni del sistema epatobiliare   epatomegalia, iperbilirubinemia
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo   rash eritematoso, eczema, reazioni di fotosensibilit�, rash maculopapulare, alterazione del tessuto pilifero, acne, dermatite, foruncolosi, problemi alle unghie, psoriasi, orticaria, eritema, edema facciale o periferico
Alterazioni dell�apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo   artrite
Alterazioni renali e delle vie urinarie   minzione frequente, anomalie urinarie
Disordini del sistema riproduttivo e della mammella disordini mestruali, menorragia disturbi ovarici, disturbi vaginali, disfunzioni sessuali (non specificate), impotenza, dolore al seno, amenorrea, prostatite
Disordini generali e alterazioni dolore all�ipocondrio dolore a livello del sito di iniezione

 La maggior parte dei casi di neutropenia e trombocitopenia sono stati di grado lieve (grado 1 o 2 della scala WHO).
Si sono verificati alcuni casi di neutropenia di maggiore gravit� in pazienti trattati con le dosi raccomandate di PegIntron in associazione con ribavirina (grado 3 della scala WHO: 39 su 186 [21 %]; e grado 4 della scala WHO: 13 su 186 [7 %]). In uno studio clinico, circa l�1,2 % dei pazienti trattati con PegIntron o con interferone alfa-2b in associazione alla ribavirina, hanno riportato, durante il trattamento, eventi psichiatrici che li hanno messi in pericolo di vita.
Questi eventi comprendevano pensieri suicidi e messa in atto degli stessi (vedere paragrafo 4-4).
Psicosi e allucinazioni sono state riportate raramente dopo l�immissione in commercio. Raramente (> 1/10-000, < 1/1-000) o molto raramente (< 1/10-000) con interferone alfa-2b, compreso PegIntron, sono stati riportati eventi che comprendono:Alterazioni del sistema immunitario:molto raramente: sarcoidosi o sua esacerbazioneAlterazioni del sistema endocrino:raramente: diabeteAlterazioni del sistema nervoso:raramente: perdita di coscienza, neuropatia perifericamolto raramente: ischemia cerebrovascolare, emorragia cerebrovascolare, encefalopatiaAlterazioni cardiache:raramente: aritmiamolto raramente: ischemia cardiaca, infarto del miocardioAlterazioni dell�apparato respiratorio, del torace e del mediastino:molto raramente: polmonite interstiziale Alterazioni dell�apparato gastrointestinale: raramente: pancreatitemolto raramente: colite ulcerosa ed ischemicaAlterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo:molto raramente: eritema multiforme, sindrome di Stevens Johnson, necrolisi tossica epidermica, necrosi a livello del sito dell�iniezioneAlterazioni dell�apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo:raramente: rabdomiolisi, miositeAlterazioni renali e delle vie urinarie:raramente: insufficienza renale e danno renale Gli eventi avversi cardiovascolari, per lo pi� aritmie, sono apparsi per lo pi� correlati con preesistente patologia cardiovascolare e precedente terapia con agenti cardiotossici (vedere paragrafo 4-4).
� stata riportata raramente cardiomiopatia, che pu� essere reversibile dopo interruzione di interferone alfa, in pazienti senza precedenti esperienze di patologia cardiaca. Molto raramente interferone alfa-2b o PegIntron utilizzati da soli o in combinazione con ribavirina possono essere correlati con anemia aplastica. Disturbi oftalmici che sono stati raramente osservati con interferoni alfa includono retinopatie (incluso edema maculare), emorragie retiniche, ostruzioni arteriose o venose retiniche, macule visive, diminuzione dell'acuit� visiva o del campo visivo, nevrite ottica e papilledema (vedere paragrafo 4-4).E� stata riportata con interferoni alfa una gran variet� di patologie autoimmuni e disturbi immuno- mediati, tra cui disturbi tiroidei, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide (nuova o aggravata), porpora trombocitopenica idiopatica e trombotica, vasculite, neuropatie comprendenti mononeuropatie (vedere anche paragrafo 4-4 Malattie autoimmuni).  

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Negli studi clinici sono stati riportati casi di sovradosaggio accidentale a dosi mai superiori al doppio della dose prescritta.
Non ci sono state reazioni gravi.
Gli effetti indesiderati si sono risolti durante il trattamento con PegIntron che non � stato interrotto.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria farmacoterapeutica: Sostanze ad azione immunostimolanti, Citochine e immunomodulatori, Inteferoni, Peginterferone alfa-2b, codice ATC: L03A B10. Interferone alfa-2b ricombinante � coniugato tramite un legame covalente con monometossi polietilen glicole con un valore di sostituzione medio di 1 mole di polimero/mole di proteina.
La massa molecolare media � circa 31-300 daltons dei quali la frazione proteica ne costituisce approssimativamente 19-300. Interferone alfa-2bStudi condotti sia in vitro che in vivo suggeriscono che l�attivit� biologica di PegIntron � dovuta alla molecola di interferone alfa-2b. Gli interferoni esercitano le loro attivit� cellulari legandosi a specifici recettori di membrana situati sulla superficie cellulare.
La dimostrazione di specie-specificit� � stata ottenuta in studi relativi ad altri interferoni.
Tuttavia alcune specie di scimmie, es.
le scimmie Rhesus, sono sensibili alla stimolazione farmacodinamica dovuta ad esposizione ad interferoni umani di tipo 1. Una volta legatosi alla membrana cellulare, l'interferone innesca una complessa sequenza di eventi intracellulari che includono l'induzione di alcuni enzimi.
Si ritiene che tale processo sia, almeno in parte, responsabile delle varie risposte cellulari all'interferone, inclusa l�inibizione della replicazione virale nelle cellule infettate dal virus, la soppressione della proliferazione cellulare e alcune attivit� immunomodulanti quali l�aumento dell�attivit� fagocitaria dei macrofagi e l�aumento della citotossicit� specifica dei linfociti per le cellule bersaglio.
Ciascuna o tutte queste attivit� possono contribuire agli effetti terapeutici dell�interferone. L�interferone alfa-2b ricombinante inibisce anche la replicazione virale in vivo e in vitro.
Sebbene l�esatto meccanismo di azione antivirale esercitato dall'interferone alfa-2b ricombinante sia sconosciuto, sembra attuarsi mediante l�alterazione del metabolismo della cellula ospite.
Attraverso tale azione, la replicazione virale viene inibita o, se si verifica, d� origine a virioni incapaci di lasciare la cellula. PegIntronLa farmacodinamica di PegIntron � stata valutata in uno studio condotto in volontari sani trattati con dose singola crescente, stimando le variazioni della temperatura orale, le concentrazioni delle proteine effettrici come la neopterina sierica e la 2�5�-oligoadenilato sintetasi (2�5�-OAS) e anche la conta leucocitaria e dei neutrofili.
Nei soggetti trattati con PegIntron � stato riscontrato un lieve incremento dose-correlato della temperatura corporea.
Dopo la somministrazione di dosi singole di PegIntron comprese tra 0,25 e 2,0 microgrammi/kg/settimana la concentrazione di neopterina sierica � aumentata in modo correlato alla dose.
Alla fine della settimana 4 la conta dei neutrofili e la conta leucocitaria si sono ridotte in modo correlato con la dose di PegIntron. Studi clinici condotti con PegIntronSono stati condotti due studi clinici pivotal, uno (C/I97-010) con PegIntron in monoterapia; l�altro (C/I98-580) con PegIntron in associazione con ribavirina.
I pazienti eleggibili per questi studi erano affetti da epatite cronica C confermata da un test di PCR positivo (> 30 UI/ml), una biopsia epatica consistente con diagnosi istologica di epatite cronica, assenza di altre cause di epatite cronica e livelli sierici di ALT anormali. Nello studio riguardante PegIntron in monoterapia (0,5, 1,0 o 1,5 microgrammi/kg/settimana) un totale di 916 pazienti con epatite cronica C mai trattata in precedenza � stato trattato per un anno con un periodo di follow-up di sei mesi.
Inoltre, 303 pazienti hanno ricevuto come farmaco di confronto interferone alfa-2b (3 milioni di Unit� Internazionali [MUI] tre volte a settimana).
Questi studi hanno dimostrato la superiorit� di PegIntron rispetto a interferone alfa-2b (Tabella 7). Nello studio riguardante PegIntron in associazione, 1-530 pazienti mai trattati in precedenza (na�ve)sono stati trattati con uno dei seguenti regimi posologici di combinazione:        PegIntron (1,5 microgrammi/kg/settimana) + ribavirina (800 mg/die), (n = 511).        PegIntron (1,5 microgrammi/kg/settimana per un mese seguito da0,5 microgrammi/kg/settimana per 11 mesi) + ribavirina (1-000/1-200 mg/die), (n = 514).        Interferone alfa-2b (3 MUI tre volte a settimana) + ribavirina (1-000/1-200 mg/die), (n = 505). Questo studio ha dimostrato che l�associazione di PegIntron (1,5 microgrammi/kg/settimana) e ribavirina � pi� efficace della combinazione di interferone alfa-2b e ribavirina in modo clinicamente significativo (Tabella 7), in particolare in pazienti infettati di Genotipo 1 (Tabella 8).
La risposta sostenuta � stata valutata in base al grado di risposta sei mesi dopo l�interruzione del trattamento. Il tipo di genotipo HCV e la carica virale al basale sono fattori prognostici che influenzano il grado di risposta.
Tuttavia, i gradi di risposta in questo studio sono risultati essere dipendenti anche dalla dose di ribavirina somministrata in combinazione con PegIntron o con interferone alfa-2b.
In quei pazienti che hanno ricevuto > 10,6 mg/kg di ribavirina (dose da 800 mg in un tipico paziente di 75 kg), non tenendo in considerazione il genotipo o la carica virale, i gradi di risposta sono stati significamente pi� elevati nei pazienti che hanno ricevuto  10,6 mg/kg di ribavirina (Tabella 8), e i gradi di risposta nei pazienti che hanno ricevuto > 13,2 mg/kg di ribavirina sono stati ancora pi� alti. 

Tabella 7   Risposta virologica sostenuta (% pazienti HCV negativi)
  PegIntron in monoterapia PegIntron + ribavirina
Regime di trattamento Numero di pazienti P 1,5 P 1,0 P 0,5 I P 1,5/R P 0,5/R I/R
 304  297  315  303  511  514  505
 Risposta alla fine del trattamento Risposta sostenuta  49 %  23 %*  41 %  25 %  33 %  18 %  24 %  12 %  65 %  54 %**  56 %  47 %  54 %  47 %

P 1,5   PegIntron 1,5 microgrammi/kgP 1,0   PegIntron 1,0 microgrammi/kgP 0,5   PegIntron 0,5 microgrammi/kgI        Interferone alfa-2b 3 MUIP 1,5/R PegIntron (1,5 microgrammi/kg) + ribavirina (800 mg)P 0,5/R         PegIntron (da 1,5 a 0,5 microgrammi/kg) + ribavirina (1-000/1-200 mg) I/R         Interferone alfa-2b (3 MUI) + ribavirina (1-000/1-200 mg)*        p < 0,001 P 1,5 vs. I**       p = 0,0143 P 1,5/R vs.
I/R 

Tabella 8   Gradi di risposta sostenuta con PegIntron + ribavirin(a seconda della dose di ribavirina, del genotipo e della carica virale)
Genotipo HCV Dose diRebetol(mg/kg) P 1,5/R P 0,5/R I/R
Tutti i genotipi Tutti 10,6> 10,6 54 %50 %61 % 47 %41 %48 % 47 %27 %47 %
Genotipo 1 Tutti 42 % 34 % 33 %

   10,6> 10,6 38 %48 % 25 %34 % 20 %34 %
Genotipo 1 600.000 UI/ml Tutti 10,6> 10,6 73 %74 %71 % 51 %25 %52 % 45 %33 %45 %
Genotipo 1> 600.000 UI/ml Tutti 10,6> 10,6 30 %27 %37 % 27 %25 %27 % 29 %17 %29 %
Genotipo 2/3 Tutti 10,6> 10,6 82 %79 %88 % 80 %73 %80 % 79 %50 %80 %

P 1,5/R PegIntron (1,5 microgrammmi/kg) + ribavirina (800 mg)P 0,5/R         PegIntron (da 1,5 a 0,5 microgrammi/kg) + ribavirina (1-000/1-200 mg) I/R         Interferone alfa-2b (3 MIU) + ribavirina (1-000/1-200 mg) Nello studio di PegIntron in monoterapia, la qualit� della vita � stata generalmente meno influenzata da 0,5 microgrammi/kg di PegIntron rispetto sia alla dose di 1,0 microgrammi/kg di PegIntron somministrato una volta alla settimana che alla dose di interferone alfa-2b 3 MUI somministrata tre volte alla settimana. In uno studio separato, 224 pazienti con genotipo 2 o 3 hanno ricevuto PegIntron, 1,5 microgrammi/kg sottocute, una volta alla settimana, in associazione con ribavirina 800 mg � 1-400 mg per os per 6 mesi (in base al peso corporeo, solo tre pazienti di peso >105 kg hanno ricevuto la dose di 1-400 mg che non e� stata ancora validata) (Tabella 9).
Il 24% aveva fibrosi a ponte o cirrosi (Knodell 3/4). Tabella 9- Risposta virologica alla fine del trattamento, Risposta virologica sostenuta e Ricaduta in base al genotipo HCV e alla carica virale*

  PegIntron 1,5 g/kg una volta la settimana pi� Rebetol 800-1-400 mg/die
Risposta alla fine del trattamento Risposta virologica sostenuta Ricaduta
Tutti i soggetti 94 % (211/224) 81 % (182/224) 12 %(27/224)
HCV 2 600.000 UI/ml> 600.000 UI/ml 100 % (42/42)100 % (20/20)100 % (22/22) 93 % (39/42)95 % (19/20)91 % (20/22) 7 % (3/42)5 % (1/20)9 % (2/22)
HCV 3   600,000 UI/ml> 600,000 UI/ml 93 % (169/182)  93 % (92/99)93 % (77/83) 79 % (143/182)  86 % (85/99)70 % (58/83) 14 %(24/166)8 % (7/91)23 % (17/75)

*  Tutti  i  soggetti  con  HCV-RNA  non  rilevabile  alla  visita  di  follow-up  della  settimana 12  e  senza  riscontri  alla  visita  di follow-up  della  settimana 24,  sono  stati  considerati  pazienti  con  una  risposta  sostenuta.  Tutti  i  soggetti  mancanti  di  dati durante e dopo la settimana 12 di follow-up, sono stati considerati non-responder alla settimana 24 di follow-up. La durata del trattamento di 6 mesi in questo studio � stata meglio tollerata della durata del trattamento di un anno nello studio registrativo di associazione; per interruzione dello studio 5 % vs.
14 %, per modificazione della dose 18 % vs.
49 %, rispettivamente. Predittivit� della risposta virologica sostenutaLa risposta virologica alla dodicesima settimana, definita come un decremento della carica virale di 2 - log o livelli non rilevabili di HCV RNA, si � dimostrata predittiva di una risposta sostenuta (Tabella 10).  Tabella 10 Predittivit� della risposta sostenuta in base alla risposta virologica alla 12 a settimana e al genotipo* 

 Trattamento  Genotipo  Risposta virologica alla 12 a settimana  Risposta sostenuta  Valore predittivo negativo
 PegIntron 1,5+ribavirina(> 10,6 mg/kg)48 settimane di trattamento  1  S� 75 % (82/110)  71 % (58/82)  ----
 No 25 %(28/110)  0 % (0/28)  100 %
 PegIntron 1,5+ribavirina800 � 1-400 mg24 settimane di trattamento  2 e 3  S� 99 % (213/215)  83 % (177/213  ----
 No 1 % (2/215)  50 % (1/2)  50 %

 *si riferisce a pazienti con dati disponibili alla settimana 12 Il valore predittivo negativo di risposta sostenuta in pazienti trattati con PegIntron in monoterapia � stato del 98 %.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

PegIntron � un ben caratterizzato derivato polietilene glicole modificato ("pegilato") dell'interferone alfa-2b ed � soprattutto costituito da specie monopegilate.
L'emivita plasmatica di PegIntron � prolungata rispetto a quella dell'interferone alfa-2b non pegilato.
PegIntron tende a depigilarsi a interferone alfa-2b libero e l'attivit� biologica degli isomeri pegilati � qualitativamente simile, ma pi� debole di quella dell'interferone alfa-2b libero. Dopo somministrazione sottocutanea, le concentrazioni sieriche massime si verificano 15.44 ore dopo la somministrazione e sono sostenute fino a 48.72 ore. I valori di Cmax e AUC per PegIntron aumentano in modo correlato alla dose.
Il volume apparente di distribuzione medio � di 0,99 l/kg. A seguito di somministrazione multipla si verifica un accumulo di interferoni immunoreattivi.
Si verifica tuttavia solo un modesto incremento dell'attivit� biologica misurata tramite prove biologiche. L�emivita media (DS) di eliminazione di PegIntron � di circa 40 ore (13,3 ore), con una clearance apparente di 22,0 ml/h�kg.
I meccanismi coinvolti nella clearance degli interferoni nell�uomo non sono ancora stati completamente chiariti.
Tuttavia l�eliminazione renale pu� influire in misura minore (circa per il 30 %) sulla clearance apparente di PegIntron. Funzionalit� renale: La clearance renale sembra influire per il 30 % sulla clearance totale di PegIntron.
In uno studio di dose singola (1,0 microgrammi/kg) condotto in pazienti con funzionalit� renale compromessa, Cmax, AUC ed emivita aumentavano in relazione al grado di compromissione renale. Sulla base di questi dati non si raccomanda alcuna modificazione della dose, sulla base della clearance della creatinina.
Tuttavia a causa della variabilit� intrasoggettiva della farmacocinetica dell�interferone, si raccomanda di controllare strettamente i pazienti durante il trattamento con PegIntron (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti con disfunzione renale grave o clearance della creatinina < 50 ml/min non devono essere trattati con PegIntron. Funzionalit� epatica: L�attivit� farmacocinetica di PegIntron non � stata valutata in pazienti con grave disfunzione epatica. 17 Pazienti anziani di et�  65 anni: La farmacocinetica di una dose singola somministrata per via sottocutanea di 1,0 microgrammi/kg di PegIntron non � modificata dall�et�.
I dati suggeriscono che non � necessario un aggiustamento posologico di PegIntron a causa dell�et�. Pazienti con meno di 18 anni di et�: Specifiche valutazioni farmacocinetiche non sono state condotte in questi pazienti.
PegIntron � indicato per il trattamento di pazienti di almeno 18 anni di et� con epatite cronica C. Fattori neutralizzanti l'interferone: Prove per la ricerca di fattori neutralizzanti l'interferone sono state effettuate su campioni di siero di pazienti trattati con PegIntron in studi clinici.
I fattori neutralizzanti l'interferone sono anticorpi che neutralizzano l'attivit� antivirale dell'interferone.
L'incidenza clinica dei fattori neutralizzanti � dell'1,1 % nei pazienti trattati con PegIntron alla dose di 0,5 microgrammi/kg.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

PegIntron: Gli eventi avversi che non sono stati osservati negli studi clinici, non sono stati riscontrati nemmeno negli studi di tossicit� condotti nella scimmia.
Questi studi sono stati limitati a quattro settimane a causa della comparsa di anticorpi anti-interferone nella maggior parte delle scimmie. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione con PegIntron.
L�interferone alfa-2b esercita effetti abortivi nei primati.
� probabile che anche PegIntron causi questi effetti.
Gli effetti sulla fertilit� non sono stati stabiliti.
Non � noto se i componenti di questa specialit� medicinale vengano escreti nel latte degli animali da esperimento o umano (vedere paragrafo 4.6 per importanti informazioni sulla gravidanza e l�allattamento nell�uomo).
PegIntron non ha mostrato potenziale genotossico. La relativa non tossicit� del monometossi-polietilen glicole (mPEG), che viene liberato da PegIntron dal metabolismo in vivo, � stata dimostrata in studi preclinici di tossicit� acuta e subcronica condotti in roditori e scimmie, in studi standard di sviluppo embrio-fetale e in studi di mutagenicit� in vitro. PegIntron pi� ribavirina: Quando usato in associazione con ribavirina, PegIntron non determina alcun effetto non precedentemente rilevato con ciascuna sostanza attiva.
La principale variazione correlata al trattamento � stata una anemia reversibile, da lieve a moderata, di gravit� maggiore di quella prodotta da ciascuna sostanza singolarmente.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Polvere per soluzione iniettabile: Sodio fosfato dibasico anidro, Sodio fosfato monobasico diidrato, Saccarosio, Polisorbato 80.
Solvente per uso parenterale: Acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Questo medicinale deve essere ricostituito solo con il solvente fornito (vedere paragrafo 6.6).
In assenza di studi di incompatibilit�, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni 18 Dopo ricostituzione: -���La stabilit� chimica e fisica durante l�uso � stata accertata per 24 ore a temperature comprese tra 2�C e 8�C. -���Da un punto di vista microbiologico il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.
Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante e prima dell�uso sono responsabilit� dell�utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a temperature comprese tra 2�C e 8�C.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in frigorifero (2C � 8C).

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

La polvere � contenuta in un flaconcino da 2 ml, in vetro di tipo I, con un tappo di gomma butilica in una ghiera asportabile di alluminio con una capsula di chiusura in polipropilene.
Il solvente � contenuto in una fiala da 2 ml in vetro di tipo I. PegIntron 50 microgrammi � fornito come: -���1 flaconcino di polvere per soluzione iniettabile e 1 fiala di solvente per uso parenterale; -���1 flaconcino di polvere per soluzione iniettabile, 1 fiala di solvente per uso parenterale, 1 siringa per iniezione, 2 aghi per iniezione e 1 tampone detergente; -���4 flaconcini di polvere per soluzione iniettabile e 4 fiale di solvente per uso parenterale; -���4 flaconcini di polvere per soluzione iniettabile, 4 fiale di solvente per uso parenterale, 4 siringhe per iniezione, 8 aghi per iniezione e 4 tamponi detergenti; -���6 flaconcini di polvere per soluzione iniettabile e 6 fiale di solvente per uso parenterale. -���12 flaconcini di polvere per soluzione iniettabile, 12 fiale di solvente per uso parenterale, 12 siringhe per iniezione, 24 aghi per iniezione e 12 tamponi detergenti. E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

PegIntron � fornito come polvere di peginterferone alfa-2b al dosaggio di 50 microgrammi per uso singolo.
Il contenuto di ogni flaconcino deve essere ricostituito con 0,7 ml di acqua per preparazioni iniettabili per permettere il prelievo della quantit� da somministrare di 0,5 ml di soluzione ricostituita.
Una piccola quantit� di soluzione viene perduta durante la preparazione, la misurazione e l�iniezione di PegIntron.
Pertanto, ciascun flaconcino contiene una quantit� in eccesso di solvente e di polvere, per assicurare l�iniezione in 0,5 ml della dose raccomandata di PegIntron soluzione alla concentrazione di 50 microgrammi/0,5 ml. Utilizzando una siringa per iniezione ed un ago per iniezione sterili, iniettare 0,7 ml di acqua per preparazioni iniettabili nel flaconcino di PegIntron.
Agitare delicatamente per facilitare la dissoluzione della polvere.
La dose appropriata deve essere prelevata ed iniettata con una siringa sterilizzata.
Una lista completa di istruzioni viene fornita in allegato al foglietto illustrativo. Come per tutti i medicinali per uso parenterale, controllare visivamente la soluzione ricostituita prima della somministrazione.
La soluzione ricostituita deve essere trasparente ed incolore.
Non usare in presenza di scolorimento o particelle.
Eliminare tutto il prodotto non utilizzato.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

SP Europe 73, rue de Stalle B-1180 Bruxelles Belgio 19

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/00/131/001 EU/1/00/131/002 EU/1/00/131/003 EU/1/00/131/004 EU/1/00/131/005 EU/1/00/131/026

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

Data della prima autorizzazione: 25 maggio 2000 Data dell�ultimo rinnovo:

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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