Prialt 100 mcg
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Prialt 100 microgrammi/ml soluzione per infusione.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Un ml di soluzione contiene 100 μg di ziconotide (acetato). Flaconcino da 1 ml: ciascun flaconcino contiene 100 μg di ziconotide (acetato).
Flaconcino da 2 ml: ciascun flaconcino contiene 200 μg di ziconotide (acetato).
Flaconcino da 5 ml: ciascun flaconcino contiene 500 μg di ziconotide (acetato).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione per infusione.
Soluzione limpida, incolore, priva di particelle visibili.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Ziconotide è indicato per il trattamento del dolore severo, cronico, in pazienti che richiedono analgesia intratecale.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il trattamento con ziconotide deve essere praticato soltanto da parte di medici esperti nella somministrazione di prodotti medicinali per via intratecale.
Prialt è destinato esclusivamente ad un uso per somministrazione intratecale. Per le istruzioni per l'impiego e la manipolazione, vedere paragrafo 6.6.
Adulti (inclusi pazienti anziani con età ≥ 65 anni) La somministrazione di ziconotide deve’essere iniziata al dosaggio di 2,4 μg/die, e adattata a ciascun paziente in base alla sua risposta analgesica ed alle reazioni avverse presentate.
Il dosaggio deve essere aggiustato con incrementi ≤ 2,4 μg/die, fino ad un massimo di 21,6 μg/die.
L’intervallo minimo fra i singoli incrementi della dose deve essere di 24 ore; l’intervallo consigliato, per motivi di sicurezza, deve essere di 48 ore o più.
In caso di necessità la dose può essere diminuita in qualsiasi misura (compresa la sospensione dell’infusione) per il trattamento di reazioni avverse.
Circa il 75% dei pazienti che rispondono in maniera soddisfacente alla terapia richiede una dose ≤ 9,6 μg/die. Ziconotide deve essere somministrato sotto forma di un’infusione continua attraverso un catetere intratecale mediante una pompa meccanica d’infusione esterna o impiantata internamente, capace di erogare un volume di soluzione accurato.
Poiché il rischio di meningite provocata da una cateterizzazione prolungata dello spazio intratecale è superiore con un sistema di infusione con catetere esterno, si raccomanda l’uso di sistemi interni per la somministrazione di ziconotide per tempi prolungati.
Un sistema con catetere esterno deve essere utilizzato soltanto nei casi in cui non sia possibile impiantare un sistema con catetere interno. In caso di necessità di dosi piccole di ziconotide, ad esempio durante l’aggiustamento iniziale del dosaggio, prima dell’uso, il prodotto deve essere diluito con una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per uso iniettabile, priva di conservante (vedere paragrafo 6.6). Uso nei bambini (età < 18 anni) L’uso di Prialt non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.
Non c’è esperienza sull’uso di Prialt nei bambini. Uso in pazienti con alterata funzionalità epatica Non sono stati effettuati studi su pazienti con alterata funzionalità epatica.
Si deve usare cautela nel somministrare lo ziconotide a pazienti con alterata funzionalità epatica. Uso in pazienti con alterata funzionalità renale Non sono stati effettuati studi su pazienti con alterata funzionalità renale.
Si deve usare cautela nel somministrare lo ziconotide a pazienti con alterata funzionalità renale.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. L’uso dello ziconotide è controindicato in associazione con la chemioterapia intratecale (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Sebbene ziconotide sia stato studiato mediante studi clinici in aperto d’efficacia e di sicurezza a lungo termine, non sono stati condotti studi controllati di durata superiore alle 3 settimane (vedere paragrafo 5.1).
Non si escludono possibili effetti tossici locali a carico del midollo spinale ed i dati preclinici a tale riguardo sono limitati (vedere paragrafo 5.3).
Quindi è necessario essere prudenti in caso di trattamento a lungo termine. La somministrazione di medicinali per via intratecale comporta un rischio di infezioni potenzialmente gravi, come la meningite, che possono mettere in pericolo la vita del paziente.
La meningite provocata dalla penetrazione di microrganismi nel punto d’ingresso del catetere o per contaminazione accidentale del sistema di infusione, rappresenta una complicazione nota della somministrazione di medicinali per via intratecale, specialmente con sistemi esterni. I pazienti ed i medici devono vigilare per i sintomi ed i segni tipici di meningite. Il posizionamento intratecale ottimale della punta del catetere non è stato stabilito.
Un posizionamento più in basso della punta del catetere, ad esempio a livello lombare, può ridurre l’incidenza di reazioni avverse di tipo neurologico legate allo ziconotide.
Perciò si deve valutare attentamente il posizionamento della punta del catetere in modo da consentire un accesso adeguato ai segmenti nocicettivi spinali, riducendo al minimo, le concentrazioni del medicinale a livello cerebrale. Soltanto un numero modesto di pazienti è stato sottoposto a chemioterapia sistemica e ziconotide per via intratecale.
Si deve usare cautela nel somministrare lo ziconotide a pazienti sottoposti a chemioterapia sistemica (vedere paragrafo 4.5). Aumenti dei valori della creatin-chinasi, generalmente asintomatici, sono comuni nei pazienti trattati con ziconotide intratecale.
Un aumento progressivo della creatin-chinasi non è comune.
Tuttavia, si raccomanda di monitorare i livelli della creatin-chinasi.
In caso di un aumento progressivo, o di un aumento clinicamente significativo associato a caratteristiche cliniche di miopatia o rabdomiolisi, si deve considerare la sospensione dello ziconotide. Nelle sperimentazioni cliniche non sono state osservate reazioni di ipersensibilità fra cui anafilassi, e l’immunogenicità dello ziconotide somministrato per via intratecale appare bassa.
Tuttavia, non si può escludere la possibilità di reazioni allergiche gravi. Reazioni avverse di tipo cognitivo e neuropsichiatrico, specialmente confusione, sono comuni nei pazienti trattati con ziconotide.
Il deficit cognitivo compare tipicamente dopo varie settimane di trattamento.
In pazienti trattati con ziconotide sono stati segnalati episodi di disturbi psichiatrici acuti, quali allucinazioni, reazioni paranoidi, atteggiamento ostile, delirio, psicosi e reazioni maniacali.
La dose di ziconotide deve essere diminuita o sospesa in caso di presenza di segni o sintomi di deficit cognitivo o di reazioni avverse di tipo psichiatrico, ma devono essere prese in considerazione anche altre cause contribuenti.
Gli effetti dello ziconotide a livello cognitivo sono tipicamente reversibili entro 1 – 4 settimane dalla sospensione del medicinale, ma in alcuni casi questi possono persistere. Alcuni pazienti hanno presentato un abbassamento dei livelli di coscienza durante il trattamento con ziconotide.
Abitualmente il paziente rimane cosciente e la respirazione non risulta depressa. L’episodio può essere limitato a sé stesso, tuttavia lo ziconotide deve essere sospeso fino alla cessazione dell’episodio stesso.
In tali pazienti si sconsiglia la reintroduzione di ziconotide.
Si deve anche considerare la sospensione di altri medicinali che deprimono il SNC somministrati contemporaneamente, poiché questi possono contribuire al livello ridotto di reattività. Nei pazienti con dolore cronico severo esiste una più elevata incidenza di suicidi e di tentativi di suicidio rispetto alla popolazione generale.
Lo ziconotide può provocare o peggiorare la depressione con rischio di suicidio nei pazienti predisposti.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non sono stati condotti con ziconotide studi clinici specifici sulle interazioni del prodotto con altri medicinali.
Tuttavia, le basse concentrazioni di ziconotide nel plasma, il metabolismo da parte di peptidasi ubiquitarie ed il legame relativamente basso delle proteine del plasma (vedere paragrafo 5.2) rendono improbabili fra lo ziconotide ed altri medicinali le interazioni di tipo metabolico o quelle del tipo di spiazzamento delle proteine del plasma. Non sono disponibili dati clinici sulle interazioni fra chemioterapia intratecale e la somministrazione di ziconotide intratecale.
L’uso di ziconotide è controindicato in associazione con la chemioterapia intratecale (vedere paragrafo 4.3). Soltanto un numero modesto di pazienti è stato trattato con chemioterapia sistemica e ziconotide intratecale.
Si deve usare cautela nel somministrare ziconotide a pazienti sottoposti a chemioterapia sistemica (vedere paragrafo 4.4). Non si prevede che i medicinali che agiscono su peptidasi/proteasi specifiche possano avere qualche effetto sull’esposizione plasmatica allo ziconotide.
Sulla base di studi clinici molto limitati, né gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (quali benazepril, lisinopril e moexipril) né gli inibitori della proteasi dell’HIV (quali ritonavir, saquinavir, indinavir), hanno alcun effetto immediatamente evidente sull’esposizione del plasma allo ziconotide. Lo ziconotide non interagisce con i recettori degli oppiati.
In caso di interruzione della somministrazione di oppiati in occasione dell’inizio della terapia con ziconotide, la loro sospensione deve essere graduale.
Per i pazienti in cui viene sospesa la somministrazione di oppiati per via intratecale, l’infusione di oppiati per via intratecale deve essere diminuita gradualmente nell’arco di poche settimane, sostituendo il prodotto con una dose farmacologicamente equivalente di oppiati per via orale.
L'aggiunta di ziconotide per via intratecale a dosi stabili di morfina intratecale (vedere paragrafo 5.1), è possibile ma richiede una particolare attenzione, in quanto nello Studio 202 è stata osservata una percentuale elevata di eventi avversi neuropsichiatrici (confusione/difficoltà di concentrazione, reazioni paranoidi e allucinazioni, andatura anomala), alcuni di questi gravi, nonostante una bassa dose di ziconotide.
Sono stati osservati anche vomito e anoressia, ed edema periferico quando veniva aggiunto ziconotide per via intratecale a morfina intratecale.
L'aggiunta di morfina intratecale a dosi stabili di ziconotide per via intratecale è meglio tollerata (è stato riportato prurito).
(Vedere paragrafo 5.1). E’ stato osservato un aumento dell’incidenza di sonnolenza nei pazienti dopo la contemporanea somministrazione di ziconotide con baclofen, clonidina, bupivacaina o propofol per via sistemica. Non sono disponibili dati sull’uso contemporaneo di agonisti parziali degli oppiodi (es.
buprenorfina) con ziconotide.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non esistono dati adeguati sull’uso dello ziconotide in donne in gravidanza.
Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità per la funzione riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per la specie umana non è noto.
Lo ziconotide non dev’essere utilizzato durante la gravidanza se non in caso di effettiva necessità. Non è noto se lo ziconotide venga escreto nel latte materno, quindi esso non deve essere somministrato a donne che allattano al seno se non in caso di effettiva necessità.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati condotti studi circa gli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Lo ziconotide può causare confusione, sonnolenza ed altre reazioni avverse di tipo neurologico, quindi i pazienti devono essere avvisati di non guidare veicoli o usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

La sicurezza dello ziconotide somministrato sotto forma di infusione intratecale continua è stata valutata in più di 1400 pazienti che hanno partecipato a sperimentazioni cliniche sul dolore acuto e cronico.
La durata del trattamento variava da un’infusione di un’ora di un bolo intratecale ad un uso continuo per oltre 6 anni.
Il tempo medio di esposizione è stato di 43 giorni.
Il dosaggio dell’infusione era compreso fra 0,03 e 912 μg/die con un dosaggio finale medio pari a 7,2 μg/die. Nelle sperimentazioni cliniche, l’88% dei pazienti ha presentato reazioni avverse al medicinale.
Le reazioni avverse segnalate più comunemente sono state capogiro (42%), nausea (30%), nistagmo (23%), stato confusionale (25%), andatura anomala (16%), deficit della memoria (13%), offuscamento della vista (14%), mal di testa (12%), astenia (13%), vomito (11%), e sonnolenza (10%).
La maggior parte delle reazioni avverse è stata di grado da lieve a moderato e si è risolta con il tempo. Tutti gli effetti segnalati nelle sperimentazioni cliniche con ziconotide somministrato per via intratecale (esposizione sia a breve sia a lungo termine) sono riportati di seguito in ordine di frequenza.
Molto comune (> 1/10), Comune (> 1/100, < 1/10), Non comune (> 1/1,000, < 1/100) Infezioni e infestazioni Non comuni: sepsi, meningite Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Comuni: diminuzione dell’appetito, anoressia Disturbi psichiatrici Molto comuni: stato confusionale Comuni: ansia, allucinazioni uditive, insonnia, agitazione, disorientamento, allucinazioni, allucinazioni visive, depressione, paranoia, irritabilità, aggravamento di una depressione , nervosismo, alterazioni dell’emotività, alterazioni dello stato mentale, aggravamento dell’ansia e degli stati confusionari Non comuni: delirio, disturbi psicotici, ideazioni suicidarie, tentativi di suicidio, blocco del pensiero, sogni anomali Alterazioni del sistema nervoso Molto comuni: capogiro, nistagmo, deficit della memoria, cefalea, sonnolenza Comuni: distartria, amnesia, disgeusia, tremore, alterazione dell’equilibrio, atassia, afasia, sensazione di bruciore, sedazione, parestesie, ipoestesia, disturbi dell’attenzione, disturbi del linguaggio, areflessia, anomalie del coordinamento, vertigine posturale, disturbi cognitivi, iperestesia, iporeflessia, ageusia, depressione del livello di coscienza, disestesia, parosmia, deficit mentale Non comuni: incoerenza, perdita di coscienza, coma, stupore, convulsioni, ictus, encefalopatia Disturbi oculari Molto comuni: offuscamento della vista Comuni: diplopia, disturbi visivi, fotofobia Alterazioni dell’apparato uditivo e vestibolare Comuni: vertigine, tinnito Alterazioni cardiache Non comuni: fibrillazione atriale Alterazioni del sistema vascolare Comuni: ipotensione ortostatica, ipotensione Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino Comuni: dispnea Non comuni: disturbo respiratorio Alterazioni dell’apparato gastrointestinale Molto comuni: nausea, vomito Comuni: diarrea, secchezza delle fauci, stipsi, aggravamento della nausea, dolore all’addome superiore Non comuni: dispepsia Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Comuni: prurito, aumentata sudorazione Non comuni: rash cutaneo Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo Comuni: dolore agli arti, mialgia, spasmi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, edema periferico Non comuni: rabdomiolisi, miosite, mal di schiena, contrazioni muscolari, dolore al collo Alterazioni renali e delle vie urinarie Comuni: ritenzione urinaria, difficoltà della minzione, disuria, incontinenza urinaria Non comuni: insufficienza renale acuta Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Molto comuni: andatura anomala, astenia Comuni: spossatezza, febbre, letargia, edema periferico, rigidità, cadute, dolore toracico, sensazione di freddo, dolori, stato di tensione nervosa, esacerbazione del dolore Non comuni: difficoltà deambulatorie Indagini diagnostiche Comuni: aumento dei valori della creatin fosfochinasi nel sangue, diminuzione del peso corporeo Non comuni: anomalie elettrocardiografiche, aumento dell’ aminotransferasi-aspartato, della creatin fosfochinasi MM ematica e della temperatura corporea Commenti specifici e avvertenze speciali riguardo a meningite, aumento dei valori della creatin- chinasi e reazioni avverse a carico del SNC sono riportati nel paragrafo 4.4.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

In studi con infusione endovenosa, volontari maschi sani hanno ricevuto ziconotide in dosi fino a 70.000 μg/die ovvero una quantità di 3200 volte superiore alla dose quotidiana massima raccomandata per l’infusione intratecale.
Ipotensione posturale è stata osservata in quasi tutti i soggetti che avevano ricevuto dosi elevate di ziconotide per via endovenosa. La dose massima raccomandata da somministrare per via intratecale è pari a 21,6 μg/die.
La dose massima prevista per lo ziconotide in somministrazione intratecale nelle sperimentazioni cliniche era pari a 912 μg/die dopo un adattamento del dosaggio verso l’alto in un arco di 7 giorni. In uno studio clinico un paziente maschio ammalato di cancro ha ricevuto un sovradosaggio intratecale accidentale di ziconotide di 744 μg in un periodo di 24 ore (31 μg/ora) ed ha ripreso il trattamento al dosaggio previsto dopo aver presentato una diminuzione della Visual Analog Scale of Pain Intensity (VASPI) da 82 a 2,5 mm.
In alcuni pazienti che avevano ricevuto una dose intratecale superiore alla dose massima raccomandata, è stato osservato un potenziamento degli effetti farmacologici, quali atassia, nistagmo, capogiro, stupore, depressione del livello di coscienza, spasmo muscolare, stato confusionale, sedazione, ipotensione, afasia, disturbi del linguaggio, nausea e vomito.
Non vi è stata alcuna indicazione di depressione respiratoria.
La maggior parte dei pazienti sotto osservazione si è ripresa entro 24 ore dopo la sospensione del medicinale. Ai pazienti che hanno ricevuto un sovradosaggio del prodotto devono essere praticate le terapie mediche generali di supporto fino alla risoluzione degli effetti potenziati.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Analgesici, codice ATC: N02BG08 Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”.
Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.
L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) revisionerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile sul medicinale e questo torna all'INDICE farmaci (RCP) verrà aggiornato, se necessario. Lo ziconotide è un analogo sintetico di un ω-conopeptide, la MVIIA, trovato nel veleno prodotto dalla lumaca marina Conus magus.
E’ un agente bloccante dei canali del calcio di tipo N (NCCB).
Gli NCC regolano il rilascio dei neurotrasmettitori in specifiche popolazioni di neuroni responsabili dell’elaborazione del dolore a livello spinale.
Legandosi a tali NCC neuronali, lo ziconotide inibisce la corrente del calcio voltaggio-sensibile negli afferenti nocicettivi primari che terminano negli strati superficiali del corno dorsale del midollo spinale.
A sua volta, questo inibisce il loro rilascio di neurotrasmettitori (compresa la sostanza P) e di conseguenza la trasmissione spinale del dolore. Sebbene siano state osservate delle relazioni statisticamente significative ed una ragionevole correlazione fra esposizione del liquido cerebrospinale (LCS) (AUC, Cmax) e risposta clinica dopo somministrazione del prodotto per via intratecale nell’arco di 1 ora, non sono state ancora identificate delle relazioni dose-concentrazione-risposta ben definite.
Molti pazienti responsivi ottengono un’analgesia prossima al massimo entro poche ore dalla somministrazione di una dose appropriata.
Tuttavia, in alcuni pazienti, gli effetti massimi possono essere ritardati di circa 24 ore.
Dato l’ottenimento sia dell’analgesia sia di effetti indesiderati con lo stesso dosaggio, l’intervallo raccomandato fra gli incrementi del dosaggio è di 48 ore o più.
Se necessario, la dose può essere ridotta in qualsiasi misura (compresa la sospensione del medicinale) per il trattamento degli effetti indesiderati. Le reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale, specialmente capogiro, nausea e l’andatura irregolare sembrano essere correlate ad un’esposizione del LCS, sebbene una relazione definitiva non sia stata stabilita. Durante l’infusione intratecale avviene una esposizione plasmatica modesta a causa delle basse velocità d’infusione raccomandate ed alla clearance plasmatica relativamente veloce (vedere paragrafo 5.2).
Quindi, gli effetti farmacologici legati ad un’esposizione sistemica devono essere minimi. La dose mediana alla risposta è di circa 6,0 μg/die e circa il 75% dei pazienti responsivi richiede ≤ 9,6 μg/die.
Per limitare la manifestazione di reazioni avverse serie, si raccomanda una dose massima di 21,6 μg/die.
Tuttavia, nelle sperimentazioni cliniche, è stato osservato che i pazienti che tollerano dosi pari a 21,6 μg/die, dopo un lento adattamento del dosaggio in un periodo da 3 a 4 settimane, generalmente tollerano dosi più elevate fino a 48,0 μg/die. Non esiste prova di sviluppo di una tolleranza farmacologica allo ziconotide nei pazienti.
Tuttavia, alla luce della limitatezza dei dati, non si può escludere lo sviluppo di tolleranza.
Se la dose di ziconotide necessaria aumenti continuamente senza che si ottenga alcun beneficio o alcun aumento nelle reazioni da parte del farmaco, si deve considerare l’esame della pervietà del catetere intratecale. Sono stati condotte tre sperimentazioni cliniche controllate con placebo su ziconotide intratecale. Due studi di breve durata, 95.001 (dolore maligno) e 96.002 (dolore non maligno), condotti su 366 pazienti, dimostrano l’efficacia di ziconotide somministrato per via intratecale per il trattamento del dolore cronico di grado severo usando la variazione delle percentuali nella Visual Analog Scale of Pain Intensità (VASPI) come principale misura dell’efficacia.
Tali studi sono stati di breve durata, 5 e 6 giorni rispettivamente, ed hanno fatto uso un più rapido aumento progressivo delle dosi e di dosi più elevate rispetto a quanto raccomandato nel paragrafo 4.2.
Risultati sull’efficacia emersi dallo studio 95.001 aSono stati definiti come Responders i pazienti che 1) hanno presentato una diminuzione ≥ 30% nel punteggio VASPI rispetto al valore iniziale; 2) hanno ricevuto contemporaneamente analgesici oppioidi in misura stabile o ridotta; e 3) non hanno ricevuto oppiati di tipo diverso rispetto a prima dell’infusione, se trattati con oppiati. SD – Deviazione Standard. Risultati sull’efficacia emersi dallo studio 96.002 aSono stati definiti come Responders i pazienti che 1) hanno presentato una diminuzione ≥ 30% nel punteggio VASPI rispetto al valore iniziale; 2) hanno ricevuto contemporaneamente analgesici oppioidi in misura stabile o ridotta; e 3) non hanno ricevuto oppiati di tipo diverso rispetto a prima dell’infusione, se trattati con oppiati. b164 pazienti hanno fornito un punteggio VASPI per ziconotide alla fine dell’adattamento della dose. SD – Deviazione Standard. Le eziologie del dolore negli studi 95.001 (dolore maligno) e 96.002 (dolore non maligno) sono risultate varie e comprendevano dolore osseo (n = 38) principalmente dovuto a metastasi ossee (n = 34), mielopatia (n = 38), metà dei quali con lesioni al midollo osseo con paralisi (n = 19), neuropatia (n = 79), radicolopatia (n = 24), dolore spinale (n = 91) principalmente dovuto a fallimento chirurgico alla schiena (n = 82),ed altre cause (n = 82).
Alcuni pazienti presentavano più di una causa di dolore.
L’efficacia di ziconotide intratecale era evidente in tutti i gruppi di studio. Lo studio 301 (n = 220) di durata più lunga (21giorni), comprendeva un aumento del dosaggio più prudente e dosi più basse di ziconotide intratecale ed ha arruolato la popolazione di pazienti più refrattari nei tre studi.
Tutti i pazienti dello studio 301 avevano fallito con la terapia intratecale con analgesici in associazione ed i loro medici ritenevano che il 97% di essi fosse refrattario ai trattamenti attualmente disponibili.
La maggior parte di essi presentava dolore spinale (n = 134), principalmente per fallimento chirurgico alla schiena (n = 110); un numero minore presentava neuropatia (n = 36).
Soltanto cinque soggetti presentava dolore maligno.
L’endpoint principale era la percentuale di variazione nel punteggio VASPI.
L’efficacia dello ziconotide intratecale nello studio 301 era inferiore a quanto osservato nei due studi precedenti di breve durata.
Anche la frequenza e la gravità degli effetti avversi erano minori. Risultati sull’efficacia emersi dallo studio 301 aSono stati definiti come Responders i pazienti che 1) hanno presentato una diminuzione ≥ 30% nel punteggio VASPI rispetto al valore iniziale. SD – Deviazione Standard Studi di combinazione con morfina per via intratecale Gli studi clinici 201 e 202 indicano che la combinazione di ziconotide e morfina per via intratecale potrebbe ridurre efficacemente il dolore e diminuire l'uso di oppioidi per via sistemica per un periodo di tempo prolungato per i pazienti il cui dolore veniva controllato in maniera inadeguata con la propria dose massima tollerata di ziconotide per via intratecale (mediana 8,7 μg/die, media 25,7 μg/die – studio 201) o con la sola morfina per via intratecale (studio 202).
Con l'aggiunta di ziconotide per via intratecale a dosi stabili di morfina intratecale, come pure con l'inizio della monoterapia con ziconotide per via intratecale, potrebbe verificarsi la comparsa di eventi avversi psicotici (es., allucinazioni, reazioni paranoidi) o potrebbe rendersi necessaria la sospensione del trattamento a causa di un peggioramento degli eventi avversi.
(vedere paragrafo 4.5).

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

 La farmacocinetica dello ziconotide nel liquido cerebrospinale è stato studiato dopo un’infusione intratecale di 1 ora di 1 - 10 μg di ziconotide in pazienti con dolore cronico.
E’ stata anche studiata la farmacocinetica plasmatica dopo dosi (0,3 – 10 μg/kg/24 ora) somministrate per via endovenosa.
I dati farmacocinetici dopo somministrazione intratecale ed endovenosa del medicinale sono riassunti di seguito. Farmacocinetica dello Ziconotide nel LCS e nel Plasma [media ± DS (mediana)] 

Modalità disomministrazione Substratoliquido Numerodi pazienti CL (ml/min) Vd (ml) t½ (ore)
Intratecale LCS 23 0,38 ± 0.56(0.26) 155 ± 263(99) 4,6 ± 0,9(4,5)
Endovenosa Plasma 21 270 ± 44(260) 30460 ± 6366(29320) 1,3 ± 0,3(1,3)

 CL = clearance; Vd = volume di distribuzione; t½ = emivitaAssorbimento: Dopo la somministrazione intratecale di 1 ora (1 – 10 μg), i valori sia dell’esposizione complessiva (AUC; range: 83,6 – 608 ng/h/ml) sia dell’esposizione massima (Cmax; range:16,4 - 132 ng/ml) sono risultati variabili e dose-dipendenti, ma sono apparsi proporzionali alla dosesoltanto in misura approssimata.
Le concentrazioni plasmatiche dopo infusione intratecale continua(≥ 48 h) (≤ 21,6 μg/die) appaiono relativamente basse e tipicamente irrilevabili (ovvero circa l’80%dei campioni plasmatici raccolti dai pazienti con dolore non contiene alcun medicinale in misura quantificabile; < 0,04 ng/ml).
Non è stato osservato alcun accumulo di ziconotide nel plasma dopo somministrazione intratecale per periodi lunghi (fino a 9 mesi). Distribuzione: La mediana del volume di distribuzione dello ziconotide per il LCS (Vd:  99 ml) è compresa fra il volume del LCS del midollo spinale (circa 75 ml) ed il volume complessivo del LCS (circa 130 ml).
Lo ziconotide sembra distribuirsi principalmente all’interno del LCS fino al suo passaggio nella circolazione sistemica.
Una volta raggiunta la circolazione sistemica, lo ziconotidesembra distribuirsi più ampiamente, sulla base di un volume di distribuzione plasmatico di circa 30 l esi lega (non specificamente) alle proteine plasmatiche umane soltanto per il 53%. Biotrasformazione: Lo ziconotide è un peptide che consiste di 25 amminoacidi naturali con configurazione L e non sembra essere metabolizzato in misura apprezzabile nel LCS.
Dopo il suo passaggio nella circolazione sistemica, si prevede che lo ziconotide vada in primo luogo incontro a taglio proteolitico ad opera di varie peptidasi/proteasi ubiquitarie presenti nella maggior parte degli organi (come reni, fegato, polmoni, muscoli etc.), e che venga degradato a frammenti di peptidi ed ai singoli amminoacidi liberi di cui esso è costituito.
Si presume che gli amminoacidi liberi prodotti vengano raccolti da particolari sistemi cellulari e che vadano incontro ad un normale metabolismointermedio oppure che vengano utilizzati come substrato per processi di biosintesi costitutiva.
A causa dell’ampia distribuzione di tali peptidasi, non si prevede che un’insufficienza renale o epatica possa pregiudicare la clearance sistemica dello ziconotide.
L’attività biologica dei vari prodotti della degradazione proteolitica attesi non è stata valutata.
E’ improbabile che i prodotti di degradazionedello ziconotide potranno avere un’attività biologica significativa, poiché è stato osservato che alcuni peptidi che sono costituiti da singole strutture ad ansa del peptide possiedono affinità di legame per i canali del calcio voltaggio-sensibili di tipo N che sono di gran lunga inferiori a quello del composto d’origine (ziconotide). Eliminazione: La CL media dello ziconotide (0,38 ml/min) si avvicina ai valori del turnover per il LCS dell’uomo adulto (0,3 – 0,4 ml/min).
Quindi, lo ziconotide sembra essere eliminato principalmente dal LCS (t½  media= 4,6 ore) per flusso del LCS dal SNC attraverso i villi dell’aracnoide con successivo passaggio nella circolazione sistemica.
Dopo somministrazione intratecale, si possono osservare concentrazioni molto basse di ziconotide nel circolo plasmatico, sia per la bassa velocità d’infusione intratecale stessa, sia per la clearance plasmatica relativamente rapida.
L’emivita media d’eliminazione plasmatica (t½) è di 1,3 ore.
Lo ziconotide è un peptide di peso molecolare relativamente modesto(PM = 2639) ed è filtrato dai glomeruli renali, ma dopo infusione endovenosa soltanto quantitàminime di ziconotide (< 1%) vengono recuperate nelle urine dell’uomo.
Questo è dovuto al fatto che quasi tutta la sostanza attiva filtrata subisce un rapido processo di endocitosi e viene infine reimmessa nella circolazione sistemica. Popolazioni specifiche: Sebbene siano disponibili soltanto dati limitati, non risulta alcun effetto evidente legato a razza, altezza, peso, sesso o età per quanto riguarda l’esposizione del LCS allo ziconotide dopo somministrazione intratecale del prodotto.
Non sono stati condotti studi formali pervalutare l’impatto di una disfunzione renale o epatica; tuttavia, poiché le peptidasi sono presenti in vari organi, non si prevede che una disfunzione renale o epatica possa avere un effetto significativo ai fini dell’esposizione sistemica dello ziconotide. 

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Gli effetti tossici preclinici legati alla somministrazione di ziconotide sono stati osservati soltanto con esposizioni considerate sufficientemente in eccesso rispetto all’esposizione umana e tali da indicare un rischio modesto nell’uso clinico nell’uomo. In studi con infusione intratecale continua a ratti e cani, gli effetti sul comportamento sono stati osservati con dosi ≥ 8.volte la massima dose clinica raccomandata per infusione intratecale pari a 21,6 μg/die (su base mg/kg).
Tali effetti sono stati definiti dalle azioni farmacologiche potenziate dello ziconotide e non dalle lesioni neurotossiche o dalla tossicità su organi bersaglio.
Le osservazioni comprendono effetti neurologici transitori e reversibili rappresentati da tremori, movimenti non coordinati ed iper- e ipoattività. Le conseguenze a lungo termine per la funzione neuronale di un blocco continuo dei canali per il calcio di tipo N non sono state dimostrate negli animali da esperimento.
Non sono state studiate le alterazioni nella trasmissione neurologica negli animali da esperimento.
Lo ziconotide non ha indotto mutazione genica nei batteri e non è risultato genotossico.
Non sono stati condotti studi cronici su animali per valutare il potenziale carcinogenico dello ziconotide.
Tuttavia, lo ziconotide non ha indotto trasformazione cellulare nel saggio in vitro con cellule di embrione di hamster siriano (SHE) e non ha fatto aumentare la proliferazione cellulare (formazione di lesione pre-cancerosa) o l’apoptosi dopo esposizione intratecale subcronica nei cani. In studi sulla fertilità condotti con ratti non è stato osservato alcun effetto nei maschi mentre nelle femmine è stata osservata una diminuzione nel numero dei corpi lutei, dei siti d’impianto e degli embrioni vivi.
Non è stato osservato alcun effetto indesiderato sulla riproduzione nelle femmine e sullo sviluppo post-natale nei ratti dopo esposizione generale fino a 2300 volte la dose massima raccomandata per la somministrazione intratecale all’uomo. Lo ziconotide non è risultato teratogeno nei ratti e nei conigli con esposizioni < 100 volte ai livelli plasmatici umani. Tali risultati non sono indicativi di un rischio significativo per l’uomo a causa dell’esposizione sistemica relativamente elevata necessaria per ottenere i suddetti effetti nei ratti e nei conigli.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Metionina Sodio cloruro Acqua per preparazioni iniettabili Acido cloridrico (aggiustatore pH) Sodio idrossido (aggiustatore pH)

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti, fatta eccezione per quelli elencati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

3 anni. E’ stata dimostrata la stabilità chimica e fisica durante l’uso per 60 giorni ad una temperatura di 37C. Da un punto di vista microbiologico, in caso di diluizione del prodotto, questo dev’essere trasferito immediatamente nella pompa per infusione.
Nel caso che il prodotto non venga utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore a temperatura di 2C – 8C, a meno che la diluizione non sia stata realizzata in condizioni asettiche controllate e validate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).
Non congelare.
Conservare il flaconcino nell’astuccio di cartone per proteggerlo dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Fiale monouso in vetro Tipo I con tappi di gomma butilica ricoperti di polimero fluorinato.
Ciascuna fiala contiene 1, 2 o 5 ml di soluzione per infusione. Una fiala per scatola. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

In caso di necessità di diluizione, prima dell’uso Prialt dev’essere diluito asetticamente con una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per uso iniettabile priva di conservanti.
La concentrazione della soluzione utilizzata nella pompa per infusione non deve essere inferiore a 5 μg/ml di ziconotide per una pompa esterna ed a 25 μg/ml per una pompa interna. Durante la preparazione e la manipolazione della soluzione per infusione e per il caricamento della pompa devono essere osservate rigide procedure asettiche.
Gli addetti alle cure del paziente devono avere esperienza con il sistema di infusione esterna o interna e devono essere consapevoli della necessità di cautelarsi contro le infezioni. Prialt ha dimostrato di essere chimicamente e fisicamente compatibile con la pompa impiantabile Synchromed e la pompa esterna CADD-Micro pump con i livelli di concentrazione indicati sopra.
E’ stata dimostrata la stabilità chimica e fisica durante l’uso per 14 giorni alla temperatura di 37ºC nella pompa Synchromed quando questa non è stata preventivamente esposta al medicinale.
Dopo 14 giorni si deve eseguire una nuova ricarica della pompa. Prialt è rimasto stabile per 60 giorni a 37°C nella pompa Synchromed precedentemente esposta al medicinale.
E’ stata dimostrata la stabilità del prodotto per 21 giorni a temperatura ambiente nella pompa CADD-Micro pump. Le istruzioni specifiche per l’uso delle pompe devono essere ottenute dal produttore.
Per somministrare Prialt devono essere usate pompe marcate CE equivalenti alle pompe Synchromed e CADD-Micro pump.
Le pompe usate precedentemente per somministrare altri medicinali devono essere lavate tre volte con una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per uso iniettabile (senza conservanti) prima di essere riempite con Prialt.
L’introduzione di aria nel serbatoio o nella cartuccia della pompa deve essere ridotta al minimo, poiché l’aria può degradare lo ziconotide. Prima di iniziare la terapia, una pompa interna dev’essere lavata tre volte con 2 ml di Prialt alla concentrazione di 25 μg/ml.
La concentrazione di Prialt in una pompa mai utilizzata può essere ridotta a causa dell’assorbimento sulle superfici del dispositivo, e/o della diluizione ad opera dello spazio residuale del dispositivo.
Per questo, dopo il primo uso di Prialt, il serbatoio dev’essere svuotato e riempito nuovamente dopo 14 giorni.
Successivamente la pompa dev’essere svuotata e ricaricata ogni 60 giorni. Prialt è una soluzione limpida e incolore.
Prima della somministrazione, essa dev’essere ispezionata visivamente per particelle sospese e alterazione del colore.
La soluzione non deve essere usata in caso di alterazione del colore o se risulta opaca o nel caso che siano visibili particelle sospese. Soltanto per uso singolo.L’eventuale prodotto non utilizzato deve essere smaltito secondo le disposizioni locali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Eisai Ltd., 3 Shortlands London W6 8EE Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/04/302/001 – 1 ml soluzione per infusione.
EU/1/04/302/002 – 2 ml soluzione per infusione.
EU/1/04/302/003 – 5 ml soluzione per infusione.

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

21 febbraio 2005

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.eu.int/.

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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