Protopy
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Protopy 0,03% unguento

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

1 g di Protopy 0,03% unguento contiene 0,3 mg di tacrolimus come tacrolimus monoidrato (0,03%).
Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Unguento Unguento bianco tendente leggermente al giallo.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento della dermatite atopica, da moderata a grave negli adulti che non rispondono adeguatamente o che sono intolleranti alle terapie convenzionali quali i corticosteroidi topici. Trattamento della dermatite atopica, da moderata a grave nei bambini (dai 2 anni di et� in poi) che non hanno risposto alle terapie convenzionali quali i corticosteroidi topici.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Protopy deve essere iniziato da medici con esperienza nella diagnosi e nel trattamento della dermatite atopica. Il trattamento deve essere intermittente e non continuo. Applicare un sottile strato di Protopy unguento sulle zone affette della cute.
Protopy unguento pu� essere applicato su tutte le parti del corpo, compresi il viso, il collo e le zone soggette a flessione, ad eccezione delle membrane mucose.
Non � consigliabile l�applicazione di Protopy unguento con bendaggi occlusivi (vedere paragrafo 4.4). Trattare con Protopy ogni area affetta della cute, fino a completa scomparsa della lesione e poi interrompere il trattamento.
Generalmente, si osservano miglioramenti entro la prima settimana dall�inizio del trattamento.
Se non si dovessero riscontrare miglioramenti visibili dopo due settimane, si devono prendere in considerazione altri tipi di trattamento.
Protopy pu� essere usato per un trattamento a breve termine e per un trattamento a lungo termine intermittente. Ai primi segnali di ricomparsa dei sintomi della malattia (arrossamenti), il trattamento deve essere ripreso. L�uso di Protopy unguento non � raccomandato nei bambini al di sotto dei 2 anni fino a che non saranno disponibili ulteriori dati. Uso nei bambini (dai 2 anni di et� in poi) Il trattamento deve iniziare due volte al giorno per tre settimane.
Successivamente la frequenza delle applicazioni deve essere ridotta ad una volta al giorno fino alla scomparsa della lesione (vedere paragrafo 4.4). Uso negli adulti (dai 16 anni di et� in poi) Protopy � disponibile in due dosaggi, Protopy 0,03% e Protopy 0,1% unguento.
Il trattamento deve iniziare con Protopy 0,1% due volte al giorno e deve continuare fino alla scomparsa della lesione.
Se i sintomi si ripresentano, � necessario ricominciare il trattamento con Protopy 0,1% due volte al giorno. Se le condizioni cliniche lo permettono, deve essere fatto un tentativo di ridurre la frequenza delle applicazioni o di utilizzare il dosaggio inferiore, Protopy 0,03%. Uso negli anziani (oltre i 65 anni) Non sono stati condotti studi specifici sull�anziano.
Tuttavia, l�esperienza clinica disponibile per questa fascia di pazienti non ha indicato la necessit� di modificare il dosaggio. Poich� gli studi clinici di efficacia prevedevano una repentina interruzione del trattamento, non sono disponibili informazioni se la graduale riduzione del dosaggio riduca l�incidenza di recidive.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� ai macrolidi in generale, a tacrolimus, o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Protopy non deve essere utilizzato in pazienti con immunodeficienze congenite o acquisite o in pazienti sottoposti a terapie che causano immunosoppressione. L�effetto del trattamento con Protopy unguento nello sviluppo del sistema immunitario dei bambini, specialmente dei giovani, non � stato stabilito e questo deve essere considerato quando viene prescritto a questa fascia d�et� (vedere paragrafo 4.1). Durante l�uso di Protopy unguento si consiglia di ridurre l�eccessiva esposizione della cute alla luce del sole e di evitare l�uso della luce ultravioletta (UV) emessa da solarium, la terapia con UVB o UVA in combinazione con psoraleni (PUVA) (vedere paragrafo 5.3).
Il medico deve suggerire al paziente un appropriato metodo di protezione solare, come la minimizzazione del tempo di esposizione al sole, l�uso di un prodotto con filtro di protezione e la copertura della cute con un indumento appropriato.
Protopy unguento non deve essere applicato su lesioni che sono considerate potenzialmente maligne o pre-maligne. Non possono essere applicati emollienti sulla stessa area nelle 2 ore precedenti o successive all�applicazione di Protopy unguento.
L�utilizzo contemporaneo di altri preparati per uso topico non � stato studiato.
Non ci sono esperienze sull�uso concomitante di steroidi sistemici o di agenti immunosoppressivi. Protopy unguento non � stato valutato per la sua sicurezza ed efficacia nel trattamento di dermatiti atopiche infette.
Prima di iniziare il trattamento con Protopy unguento, le zone infette devono essere trattate.
Pazienti con dermatite atopica sono predisposti a infezioni superficiali della cute.
Il trattamento con Protopy pu� essere associato con un aumento del rischio di infezioni virali da herpes (dermatite da herpes simplex [eczema erpetico], herpes simplex [herpes febbrile], eruzione varicelliforme di Kaposi).
In presenza di queste infezioni, deve essere valutato il rapporto tra rischio e beneficio associato con l�uso di Protopy. Il potenziale di immunosoppressione locale (risultante in infezioni o tumori cutanei) non � noto nel lungo termine (cio� durante un certo numero di anni) (vedere paragrafo 5.1). Protopy contiene il principio attivo tacrolimus, un inibitore della calcineurina.
Nei pazienti trapiantati la prolungata esposizione sistemica a una intensa immunosoppressione dopo somministrazione sistemica di inibitori della calcineurina � stata associata a un aumentato rischio di sviluppo di linfomi e di neoplasie maligne della cute.
In pazienti che utilizzavano tacrolimus unguento, sono stati riportati casi di neoplasie maligne, comprese neoplasie cutanee e altri tipi di linfomi, e carcinomi della cute (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti con dermatite atopica trattati con Protopy non hanno dimostrato avere concentrazioni sistemiche significative di tacrolimus. Le linfoadenopatie riportate negli studi clinici erano poco comuni (0,8%).
La maggior parte di questi casi era correlata ad infezioni (cute, tratto respiratorio, denti) e si era risolta con un�appropriata terapia antibiotica.
Pazienti trapiantati trattati con una terapia immunosoppressiva (ad esempio tacrolimus sistemico) presentano maggior rischio di sviluppo di linfomi; quindi pazienti che ricevono Protopy e che sviluppano linfoadenopatie devono essere controllati per assicurare che le linfoadenopatie si risolvano.
Le linfoadenopatie presenti al momento di cominciare la terapia devono essere valutate e tenute sotto osservazione.
In casi di linfoadenopatie persistenti ne deve essere studiata l�eziologia.
In assenza di una chiara eziologia delle linfoadenopatie o in presenza di mononucleosi infettiva acuta si deve considerare l�interruzione del trattamento con Protopy. Deve essere evitato il contatto con gli occhi e con membrane mucose.
Se dovesse essere accidentalmente applicato su queste zone, occorrer� ripulire la zona con cura e/oppure sciacquarla con acqua. Non � stato studiato l�uso di Protopy unguento in pazienti con bendaggi occlusivi.
� sconsigliato l�uso di bendaggi occlusivi. Come per tutti i prodotti medicinali per uso topico, si consiglia al paziente di lavarsi le mani dopo l�applicazione, se non si intende trattare le mani stesse. Tacrolimus � ampiamente metabolizzato nel fegato e sebbene le concentrazioni ematiche a seguito di terapia topica siano basse, l�unguento deve essere usato con prudenza nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 5.2). L�uso di Protopy unguento in pazienti con difetti genetici della barriera epidermica come la sindrome di Netherton non � consigliato a causa di un potenziale aumento permanente dell�assorbimento sistemico di tacrolimus.
La sicurezza di Protopy unguento non � stata stabilita in pazienti con eritroderma generalizzato. E� necessario prestare attenzione se si applica Protopy in pazienti con un interessamento cutaneo esteso per un lungo periodo di tempo, in particolar modo nei bambini (vedere paragrafo 4.2).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non sono stati condotti studi di interazione di farmaci per uso topico con tacrolimus unguento.
Tacrolimus non viene metabolizzato nella cute umana; ci� indica che non sussistono interazioni percutanee potenziali, che potrebbero interessare il metabolismo dello stesso tacrolimus. Tacrolimus, quando disponibile per via sistemica, viene metabolizzato dal citocromo epatico P450 3A4 (CYP3A4).
L�esposizione sistemica a seguito dell�applicazione topica dell�unguento di tacrolimus � bassa (< 1,0 ng/ml) ed � improbabile che sia influenzata dall�uso concomitante di sostanze note per essere inibitori di CYP3A4.
Tuttavia, la possibilit� di interazioni non pu� essere esclusa e la concomitante somministrazione sistemica di noti inibitori del CYP3A4 (ad esempio eritromicina, itraconazolo, chetoconazolo e diltiazem) nei pazienti con patologia diffusa e/o malattia eritrodermica deve essere fatta con cautela. Una potenziale interazione tra vaccinazioni e l�applicazione di Protopy unguento non � stata studiata. A causa del potenziale rischio di fallimento della vaccinazione, quest�ultima deve essere somministrata prima di iniziare il trattamento, o durante un intervallo libero dal trattamento di 14 giorni tra l�ultima applicazione di Protopy e la vaccinazione.
In caso di vaccini vivi attenuati, questo periodo deve essere esteso a 28 giorni o deve essere considerato l�uso di vaccini alternativi.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non vi sono dati adeguati riguardanti l�uso del tacrolimus in donne in gravidanza.
Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicit� riproduttiva dopo somministrazione sistemica (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non � noto. Protopy unguento non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessit�. Dati rilevati sull�essere umano indicano che, in seguito a somministrazione sistemica, il tacrolimus viene escreto nel latte materno.
Anche se dati clinici hanno evidenziato che l�esposizione sistemica dovuta all�applicazione dell�unguento di tacrolimus � minima, non si consiglia l�allattamento nel periodo del trattamento con Protopy unguento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.
Protopy unguento viene applicato topicamente ed � improbabile un suo effetto sulla capacit� di guidare o sull�uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Durante gli studi clinici, circa il 50% dei pazienti ha riscontrato, quale reazione avversa, un qualche tipo di irritazione cutanea nella zona dell�applicazione.
Sensazioni di bruciore e prurito sono molto comuni, solitamente di gravit� da lieve a moderata e con tendenza a risolversi entro una settimana dall�inizio del trattamento.
Un�altra comune reazione avversa di irritazione cutanea � l�eritema.
Sono stati anche comunemente osservati, nella zona dell�applicazione, sensazione di calore, dolore, parestesia ed esantema.
Comune � l�intolleranza all�alcool (vampate facciali o irritazioni della cute dopo il consumo di bevande alcoliche). Il rischio di follicoliti, acne e infezioni virali da herpes potrebbe essere maggiore. Reazioni avverse con sospetta relazione al trattamento sono elencate di seguito e suddivise come classificazione per organi e sistemi.
Le frequenze sono definite come molto comune (> 1/10), comune (> 1/100, < 1/10) e non comune (> 1/1.000, < 1/100).
All�interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravit�. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Molto comune: Bruciore al sito di applicazione, prurito al sito di applicazione Comune: Calore al sito di applicazione, eritema al sito di applicazione, dolore al sito di applicazione, irritazione al sito di applicazione, parestesia al sito di applicazione, esantema al sito di applicazione Infezioni e infestazioni Comune: Infezioni virali da herpes (dermatite da herpes simplex [eczema erpetico], herpes simplex [herpes febbrile], eruzione varicelliforme di Kaposi) Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: Follicolite, prurito Non comune: Acne Alterazioni del sistema nervoso Comune: Parestesia e disestesia (iperestesia, sensazione di bruciore) Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Comune: Intolleranza all�alcool (vampate facciali o irritazione della cute dopo il consumo di bevande alcoliche) Durante l�attivit� di sorveglianza postmarketing sono state rilevate le seguenti reazioni avverse: Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: Acne rosacea Post-commercializzazione: casi di neoplasie maligne, comprese le forme cutanee e altri tipi di linfomi, e carcinomi della cute, sono stati segnalati in pazienti che usavano tacrolimus unguento (vedere paragrafo 4.4).

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Il sovradosaggio nell�applicazione topica � improbabile. In caso di ingestione, possono essere richieste misure di supporto generiche, fra cui il monitoraggio dei segni vitali e l�osservazione dello stato clinico.
A causa della natura del veicolo dell�unguento, si sconsigliano l�induzione del vomito e la lavanda gastrica.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria farmacoterapeutica: Altri dermatologici, codice ATC: D11AX14 Meccanismo d�azione ed effetti farmacodinamiciIl meccanismo d�azione di tacrolimus nella dermatite atopica non � completamente conosciuto.
Mentre sono stati osservati i seguenti meccanismi d�azione, il loro significato clinico nella dermatite atopicanon � conosciuto.Attraverso il suo legame con una immunofillina citoplasmatica specifica (FKBP12), tacrolimus inibisce le vie di trasduzione del segnale calcio-dipendente nei linfociti T, prevenendo cos� la trascrizione e la sintesi di IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 e di altre citochine quali GM-CSF, TNF- e IFN-.In vitro, nelle cellule del Langerhans isolate dalla cute umana sana, tacrolimus riduce l�attivit� stimolante verso le cellule T.
Tacrolimus ha dimostrato di inibire il rilascio di mediatori infiammatoridai mastociti cutanei, basofili ed eosinofili.Negli animali, tacrolimus unguento ha soppresso le reazioni infiammatorie in modelli di dermatite sperimentale e spontanea, simili alla dermatite atopica umana.
Tacrolimus unguento non ha ridotto lo spessore cutaneo e non ha causato atrofia cutanea negli animali.Nei pazienti con dermatite atopica, il miglioramento delle lesioni della cute durante il trattamento conProtopy unguento � associato ad una ridotta espressione dei recettori Fc sulle cellule del Langerhans ead una riduzione della loro attivit�  iperstimolatoria verso le cellule T.
Tacrolimus unguento non ha nessun effetto sulla sintesi del collagene nell�uomo. Risultati di studi clinici nei pazientiL�efficacia e la sicurezza di Protopy sono state valutate in pi� di 13-500 pazienti trattati con tacrolimus unguento in studi clinici di Fase da I a III.
Vengono presentati di seguito i dati dei quattro studi clinici principali.In uno studio randomizzato, in doppio cieco, della durata di 6 mesi, tacrolimus unguento � statoapplicato due volte al giorno ad adulti con dermatite atopica da moderata a grave ed � stato confrontato con un trattamento basato su un corticosteroide topico (idrocortisone butirrato 0,1% su tronco e arti, idrocortisone acetato 1% su viso e collo).
L�obiettivo primario era il grado di rispostadopo tre mesi, definito come la percentuale di pazienti che presentava un miglioramento di almeno il60% nel mEASI (Indice modificato di severit� e area dell�eczema) al terzo mese rispetto al basale.
Il grado di risposta nel gruppo trattato con tacrolimus 0,1% (71,6%) � stato significativamente superiore rispetto a quello del gruppo trattato con corticosteroide topico (50,8%; p<0,001; Tabella 1).
Il grado di risposta dopo 6 mesi � risultato confrontabile ai risultati ottenuti dopo 3 mesi. Tabella 1 Efficacia a 3 mesi

  Trattamento concorticosteroide topico� (N="4"85) Tacrolimus 0,1%(N="4"87)
Grado di risposta pari a un miglioramento  60% nel mEASI(obiettivo primario)�� 50,8% 71,6%
Miglioramento  90% nellavalutazione globale del medico 28,5% 47,7%

� trattamento con corticosteroide topico = idrocortisone butirrato 0,1% sul tronco e sulle estremit�, idrocortisone acetato 1% sul viso e sul collo�� valori pi� alti = maggiore miglioramento L�incidenza e la natura della maggior parte degli eventi avversi � stata simile nei due gruppi di trattamento.
Bruciore della cute, herpes simplex, intolleranza all�alcool (vampate facciali o irritazione della cute dopo il consumo di bevande alcoliche), sensazione di formicolio, iperestesia, acne edermatiti fungine si sono verificati pi� frequentemente nel gruppo trattato con tacrolimus.
Non si sono verificati cambiamenti clinici rilevanti nei valori di laboratorio o nei segni vitali in entrambi i gruppi di trattamento nel corso dello studio. Nel secondo studio, bambini di et� compresa tra 2 e 15 anni con dermatite atopica da moderata a grave sono stati trattati, due volte al giorno per tre settimane, con tacrolimus unguento 0,03%, tacrolimus unguento 0,1% o idrocortisone acetato unguento 1%.
L�obiettivo primario, nel corso dello studio, erail valore medio dell�AUC (area sotto la curva ) come percentuale del punteggio mEASI rispetto alla valutazione basale.
I risultati di questo studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato hanno dimostrato che tacrolimus unguento 0,03% e 0,1%, � significativamente pi� efficace (p<0,001 per entrambi) di idrocortisone acetato unguento 1% (Tabella 2). Tabella 2 Efficacia alla terza settimana

  Idrocortisoneacetato 1% (N=185) Tacrolimus 0,03%(N=189) Tacrolimus 0,1%(N=186)
Mediana del mEASI come percentualedell�AUC media al basale (obiettivo primario)� 64,0% 44,8% 39,8%
Miglioramento  90% nella valutazione globale del medico 15,7% 38,5% 48,4%

� valori pi� bassi = maggiore miglioramento L�incidenza del bruciore cutaneo locale � stata pi� alta nei gruppi in trattamento con tacrolimus rispetto al gruppo in trattamento con idrocortisone.
Il prurito � diminuito nel tempo nei gruppi contacrolimus ma non nel gruppo con idrocortisone.
Non si sono verificati cambiamenti clinici rilevantinei valori di laboratorio o nei segni vitali in ciascun gruppo di trattamento nel corso dello studio. L�obiettivo del terzo studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato era la valutazione dell�efficacia e sicurezza di tacrolimus unguento 0,03% applicato una o due volte al giorno in confronto all�applicazione due volte al giorno di idrocortisone acetato unguento 1% in bambini con dermatite atopica da moderata a grave.
La durata del trattamento era superiore a tre settimane. Tabella 3 Efficacia alla terza settimana

  Idrocortisone acetato1%Due volte al giorno(N="2"07) Tacrolimus 0,03%Una volta al giorno(N="2"07) Tacrolimus 0,03%Due volte al giorno(N="2"10)
Mediana dell�mEASI comediminuzione percentuale(obiettivo primario)� 47,2% 70,0% 78,7%
Miglioramento  90% nella valutazione globale delmedico 13,6% 27,8% 36,7%

� valori pi� alti = maggiore miglioramento L�obiettivo primario era definito come il decremento percentuale del mEASI dal basale alla fine del trattamento.
Un miglioramento statisticamente significativo � stato osservato con tacrolimus unguento0,03% una o due volte al giorno rispetto a idrocortisone acetato unguento due volte al giorno (p<0,001per entrambi).
Il trattamento con tacrolimus unguento 0,03% due volte al giorno � risultato pi� efficace dell�applicazione una volta al giorno (Tabella 3).
L�incidenza di bruciore cutaneo locale �stata superiore nei gruppi in trattamento con tacrolimus rispetto al gruppo trattato con idrocortisone.Non si sono verificati cambiamenti clinici rilevanti nei valori di laboratorio o nei segni vitali in ciascun gruppo di trattamento nel corso dello studio. Nel quarto studio, in aperto, di lunga durata per la valutazione della sicurezza, approssimativamente800 pazienti (et�  2 anni) hanno ricevuto tacrolimus unguento per periodi fino a quattro anni, in modo intermittente o continuato, con 300 pazienti che hanno ricevuto il trattamento per almeno tre anni e 79 pazienti che hanno ricevuto il trattamento per un minimo di 42 mesi.
In base alla variazione rispetto al basale del punteggio EASI e dell�area corporea affetta, i pazienti, indipendentemente dall�et�, hanno mostrato un miglioramento della loro dermatite atopica a tutte le rilevazioni temporali successive.Inoltre, non si � evidenziata perdita di efficacia per tutta la durata dello studio clinico.
L�incidenza globale degli eventi avversi ha mostrato tendenza a decrescere al progredire dello studio per tutti i pazienti indipendentemente dall�et�.
I tre pi� comuni eventi avversi riportati sono stati sintomi simil- influenzali (sindrome da raffreddamento, raffreddore, influenza, infezioni delle vie respiratorie superiori, ecc.), prurito e bruciore cutaneo.
In questo studio di lunga durata non sono stati osservati eventi avversi non riportati in studi di breve durata e/o osservati negli studi precedenti. 

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Dati clinici hanno dimostrato che le concentrazioni di tacrolimus nella circolazione sistemica dopo somministrazione topica sono minime e, quando misurabili, transitorie. Assorbimento Dati provenienti da volontari sani, indicano che l�esposizione sistemica a tacrolimus, conseguente all�applicazione topica singola o ripetuta di tacrolimus unguento, � scarsa o nulla. La maggior parte dei pazienti (adulti e bambini) trattati per dermatite atopica con una o pi� applicazioni di unguento di tacrolimus (0,03 - 0,3%) presentavano concentrazioni ematiche < 1,0 ng/ml.
I casi in cui la concentrazione ematica era superiore a 1,0 ng/ml erano di natura transitoria.
L�esposizione sistemica aumenta con l�aumentare delle aree trattate.
Tuttavia, sia la quantit� che la velocit� di assorbimento topico di tacrolimus decrescono con la riparazione della cute. Sia negli adulti che nei bambini con una media del 50% di superficie corporea trattata, l�esposizione sistemica (cio� AUC) di tacrolimus da Protopy � approssimativamente 30 volte minore di quella vista con un dosaggio orale immunosoppressivo in pazienti trapiantati di fegato o di rene.
La pi� bassa concentrazione ematica di tacrolimus con la quale l�effetto sistemico pu� essere osservato � sconosciuta. Non c�� stata evidenza di accumulo sistemico di tacrolimus in pazienti (adulti e bambini) trattati per lunghi periodi (fino ad un anno) con tacrolimus unguento. Distribuzione A causa della bassa esposizione sistemica di tacrolimus unguento, l�elevato legame di tacrolimus (> 98,8%) con le proteine del plasma non � considerato clinicamente rilevante. A seguito di applicazioni topiche di tacrolimus unguento, tacrolimus � selettivamente rilasciato sulla cute con una minima diffusione nella circolazione sistemica. Metabolismo Non � stato rilevato metabolismo di tacrolimus da parte della cute umana.
Tacrolimus disponibile per via sistemica � prevalentemente metabolizzato nel fegato dal CYP3A4.
Eliminazione Nella somministrazione endovenosa, tacrolimus � risultato un farmaco a lenta velocit� di eliminazione. La clearance corporea media � circa 2,25 l/h.
L�eliminazione epatica di tacrolimus disponibile per via sistemica pu� essere ridotta nei soggetti con grave insufficienza epatica, o nei soggetti che sono trattati concomitantemente con farmaci che sono potenti inibitori di CYP3A4.
A seguito di ripetute applicazioni locali dell�unguento l�emivita media di tacrolimus � stata stimata essere di 75 ore negli adulti e 65 ore nei bambini.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Tossicit� dopo trattamenti ripetuti e tollerabilit� locale L�applicazione topica ripetuta di tacrolimus unguento, oppure del suo veicolo, nei ratti, conigli e porcellini nani � risultata essere associata a lievi variazioni della cute, quali eritema, edema e papule.
Nei ratti il trattamento topico di lunga durata con tacrolimus ha portato ad uno stato di tossicit� sistemica, che ha comportato alterazioni a carico di reni, pancreas, occhi e sistema nervoso.
Le variazioni sono dovute all�elevata esposizione dei roditori, risultante dall�elevato assorbimento transdermico di tacrolimus.
L�unica variazione di natura sistemica osservata nei porcellini nani, per elevate concentrazioni di unguento (3%), � stata un aumento del peso corporeo leggermente inferiore nelle femmine. I conigli si sono dimostrati particolarmente sensibili alla somministrazione di tacrolimus per via endovenosa, in quanto hanno manifestato effetti cardiotossici reversibili. Mutagenicit� I test in vitro ed in vivo non hanno indicato un potenziale di genotossicit� di tacrolimus. Carcinogenicit� Gli studi sulla carcinogenicit� nei topi (18 mesi) e nei ratti (24 mesi) non hanno evidenziato l�esistenza di potenziali carcinogenici di tacrolimus. Nello studio di carcinogenicit� dermica, della durata di 24 mesi, eseguito sui topi con l�applicazione di unguento allo 0,1%, non si sono manifestati tumori della cute.
Nel corso dello stesso studio, � stata osservata un�accresciuta incidenza del linfoma, associata a una elevata esposizione sistemica. Nell�ambito di uno studio sulla fotocarcinogenicit�, topi albini glabri sono stati trattati cronicamente con tacrolimus unguento e radiazioni UV.
Gli animali trattati con tacrolimus unguento avevano mostrato una riduzione statisticamente significativa nel tempo di sviluppo di tumori cutanei (carcinoma a cellule squamose) e nell�incremento del numero di tumori.
Non � chiaro se l�effetto di tacrolimus sia dovuto a un�immunosoppressione sistemica o a un effetto locale.
Non � possibile escludere completamente un rischio per gli esseri umani dal momento che il potenziale di immunosoppressione locale nell�uso a lungo termine di tacrolimus unguento � sconosciuto. Tossicit� della riproduzione Tossicit� embrio/fetale � stata osservata nei ratti e nei conigli, ma soltanto a dosi che hanno prodotto una significativa tossicit� nelle madri.
Ridotta funzionalit� spermatica era stata rilevata nei ratti maschi ad alte dosi orali.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Vaselina bianca Paraffina liquida Carbonato di propilene Cera d�api bianca Paraffina solida

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare a temperatura superiore ai 25C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Tubo laminato con rivestimento interno di polietilene a bassa densit�, chiuso con tappo a vite in polipropilene bianco. Confezioni da 10 g, 30 g e 60 g.
E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit� alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str.
61 D-81673 M�nchen Germania

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/02/201/001 EU/1/02/201/002 EU/1/02/201/005

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data della prima autorizzazione: 28/02/2002 Data del rinnovo: {GG/MM/AA}

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

{GG/MM/AAAA} I

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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