Provigil
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

PROVIGIL

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

�Ogni compressa contiene: Modafinil 100 mg. Per gli eccipienti, vedere 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa. Le compresse sono di colore biancastro, a forma di capsula, con impresso �PROVIGIL� su un lato e �100 mg� sull�altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Narcolessia.
Apnea ostruttiva nel sonno/sindrome da ipopnea. Nei pazienti con sindrome dell�apnea/ipopnea ostruttiva notturna il trattamento sintomatico con modafinil si � dimostrato utile solo in concomitanza di una terapia C-PAP praticata in maniera corretta ed efficace. Il modafinil � efficace nel ridurre l�eccessiva sonnolenza diurna associata a queste condizioni.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Adulti: Narcolessia: La dose giornaliera raccomandata � di 200-400 mg.
PROVIGIL pu� essere assunto in due dosi separate al mattino ed a mezzogiorno, oppure come dose singola alla mattina secondo la valutazione del medico e la risposta del paziente. Apnea ostruttiva nel sonno/ sindrome da ipopnea: Come per la narcolessia, la dose giornaliera raccomandata � di 200-400 mg.
PROVIGIL tratta i sintomi dell�eccessiva sonnolenza diurna associata a tale condizione.
In aggiunta a questo trattamento sintomatico, interventi di modifica della malattia (es., pressione positiva continua delle vie aeree) devono essere iniziati o continuati. Anziani: I dati disponibili sull�uso di PROVIGIL nei pazienti anziani sono limitati.
Dato che la clearance renale ed epatica tende ad essere generalmente minore con l�aumentare dell�et�, � raccomandato che pazienti di et� superiore ai 65 anni comincino con una terapia di 100 mg al giorno.
La dose massima di 400 mg al giorno dovrebbe essere usata solo in assenza di alterazione renale o epatica. Insufficienza epatica e renale: La dose nei pazienti con grave insufficienza epatica o renale deve essere ridotta della met� (100-200 mg/die).

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al modafinil o ad uno qualsiasi degli eccipienti. L�uso di PROVIGIL � controindicato durante la gravidanza e l�allattamento.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

I pazienti con ansia severa devono ricevere il trattamento con PROVIGIL solo in unit� specialistiche. Alle pazienti deve essere consigliato di comunicare al loro medico un�eventuale gravidanza oppure l�intenzione di programmare una gravidanza durante la terapia.
Alla luce di queste circostanze il trattamento con modafinil deve essere sospeso. Nel paziente iperteso la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca devono essere attentamente monitorate. Nel paziente con apnea ostruttiva nel sonno/sindrome da ipopnea, la condizione latente ed ogni patologia cardiovascolare associata devono essere monitorati. Si raccomanda di non usare PROVIGIL in pazienti con storia di malattia cardiovascolare (ipertrofia ventricolare sinistra, alterazioni ischemiche all�ECG, dolore toracico, prolasso della valvola mitrale, infarto miocardico recente, angina instabile o cor pulmonale).
In particolare PROVIGIL non deve essere usato in pazienti con prolasso della valvola mitrale che hanno sofferto di sindrome da prolasso della valvola mitrale dopo aver ricevuto stimolanti del S.N.C.
Questa sindrome si pu� presentare con alterazioni ischemiche dell�ECG, dolore al torace o aritmia. Il trattamento con Provigil, inoltre, deve essere effettuato con molta cautela nei seguenti casi: pazienti con storia di instabilit� emozionale, abuso di farmaci o psicosi; pazienti con insufficienza renale o epatica gravi (vedere anche 4.2 e 5.2); pazienti in trattamento con contraccettivi orali.
).
In tal caso � necessario assumere un prodotto contenente 50 �g o pi� di etinilestradiolo.
Un�adeguata contraccezione richiede una continuazione del contraccettivo orale per due cicli dopo l�interruzione di PROVIGIL, oppure l�impiego di metodi di contraccezione alternativi o addizionali fino ad almeno un mese dopo l�interruzione di PROVIGIL (vedere 4.5). Mentregli studi eseguiti con modafinil hanno dimostrato un basso potenziale per la dipendenza, la possibilit� di dipendenza a seguito di un uso prolungato non pu� essere completamente esclusa. Il prodotto contiene lattosio: pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Dato che non si sono stabilite la sicurezza e l�efficacia in studi controllati sui bambini, l�uso di PROVIGIL non � raccomandato nei bambini.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Modafinil pu� aumentare il proprio metabolismo tramite l�induzione dell�attivit� di CYP3A4/5 ma l�effetto � modesto ed � poco probabile che abbia significative conseguenze cliniche. Anticonvulsivanti: la co-somministrazione di potenti induttori dell�attivit� di CYP, come la carbamazepina e il fenobarbitone, potrebbe ridurre i livelli plasmatici di modafinil. A causa di una possibile inibizione del CYP2C19 da parte di modafinil e della soppressione del CYP2C9 la clearance della fenitoina pu� essere ridotta quando viene contemporaneamente somministrato PROVIGIL.
I pazienti devono essere monitorati per i segnali di tossicit� da fenitoina, e possono essere appropriate ripetute misurazioni dei livelli plasmatici di fenitoina immediatamente dopo l�inizio o la sospensione del trattamento con PROVIGIL. Contraccettivi orali: a causa dell�attivit� di induzione di CYP3A4/5 da parte di PROVIGIL, l�efficacia dei contraccettivi orali pu� essere compromessa (vedere 4.4). Antidepressivi: un certo numero di antidepressivi triciclici e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina vengono ampiamente metabolizzati dal CYP2D6.
Nei pazienti con deficienze di CYP2D6 (approssimativamente il 10% della popolazione caucasica) diventa pi� importante un ciclo metabolico normalmente ancillare che coinvolga il CYP2C19.
Dato che modafinil pu� inibire il CYP2C19, dosi pi� basse di antidepressivi possono essere necessarie in questi pazienti. Complessivamente, data la limitata esperienza di somministrazione contemporanea di PROVIGIL con questa classe di farmaci, i pazienti che ricevono tali farmaci devono essere attentamente monitorati. Anticoagulanti: a causa della possibile inibizione del CYP2C9 da parte del modafinil la clearance di warfarin pu� essere diminuita in caso di somministrazione concomitante di PROVIGIL.
I tempi di protrombina devono essere regolarmente monitorati durante i primi 2 mesi di uso di PROVIGIL e dopo ogni modifica del dosaggio di PROVIGIL. Altri farmaci: i farmaci che sono ampiamente eliminati dal metabolismo del CYP2C19, come diazepam, propranololo e omeprazolo, possono presentare ridotta clearance dopo la co- somministrazione di PROVIGIL e possono pertanto richiedere una riduzione del dosaggio.
Inoltre, � stata osservata in epatociti umani l�induzione in vitro dell�attivit� di CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4/5, che dovesse verificarsi in vivo, potrebbe abbassare i livelli sanguigni dei farmaci metabolizzati da questi enzimi, cos� diminuendo, potenzialmente, la loro efficacia terapeutica.
I risultati degli studi clinici di interazione suggeriscono che i pi� ampi effetti possono verificarsi sui substrati del CYP3A4/5 che subiscono significativa eliminazione presistemica, soprattutto tramite gli enzimi CYP3A nel tratto gastrointestinale.
Esempi includono ciclosporina, inibitori della proteasi HIV, buspirone, triazolam, midazolam e la maggior parte dei bloccanti del canale del calcio e le statine.
In un case report, � stata osservata una riduzione del 50% nella concentrazione della ciclosporina in un paziente che riceveva ciclosporina e nel quale era stato iniziato un concomitante trattamento con modafinil.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non sono disponibili dati sufficienti sull�uso di modafinil in donne in gravidanza. Modafinil ha mostrato di non essere teratogeno in ratti e conigli a dosi maggiori della dose clinica massima.
Tuttavia, i livelli plasmatici negli studi preclinici, a causa dell�autoinduzione metabolica, sono stati minori o uguali a quanto atteso nei pazienti. Modafinil ed i suoi metaboliti acidi e solfonici passano nel latte dei ratti in allattamento (vedere 5.3).
Non � noto se modafinil sia escreto nel latte materno umano.
L�uso di Modafinil in gravidanza e allattamento � controindicato.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono disponibili informazioni concernenti gli effetti di PROVIGIL sulla capacit� di guidare veicoli o usare macchinari.
Tuttavia, � bene tenere conto che effetti indesiderati come annebbiamento della vista o vertigine possono influire sulla capacit� di guidare (vedere 4.8 Effetti Indesiderati).

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Sono stati riportati episodi di nervosismo, eccitazione, tendenze aggressive, insonnia, anoressia, cefalea, stimolazione del S.N.C., dolori addominali, secchezza della bocca, palpitazioni, tachicardia e tremore. Gli eventi avversi considerati essere almeno potenzialmente legati al trattamento, in studi clinici riguardanti 1236 pazienti (753 pazienti con narcolessia e 483 pazienti con apnea ostruttiva nel sonno/sindrome da ipopnea) che assumevano PROVIGIL furono i seguenti (molto comune >10%, comune >1% - 10%, non comune >0.1% - 1%). L�effetto indesiderato pi� comunemente riportato � il mal di testa, che interessava circa il 21% dei pazienti.
Questo � solitamente lieve o moderato, dose-dipendente e scompare in pochi giorni. Condizioni generali: Molto comune: mal di testa. Comune: astenia, dolore al torace, dolore addominale. Non comune: dolore alla schiena, reazione allergica minore (es., sintomi di febbre da fieno). Sistema Cardiovascolare: Comune: tachicardia, palpitazione, vasodilatazione. Non comune: ipertensione, ECG anormale, aritmia, extrasistole, ipotensione. Sistema Digestivo: Comune: nausea, secchezza della fauci, diarrea, diminuzione di appetito, dispepsia, costipazione.
Non comune: flatulenza, reflusso, vomito, glossite, aumento di appetito. Sistema Emo-linfatico: Non comune: eosinofilia, leucopenia. Sistema Metabolico e nutrizionale: Comune: anormalit� nei test di funzionalit� epatica. Sono stati osservati aumenti della fosfatasi alcalina e della gamma-glutamil-transferasi legati al dosaggio. Non comune: edema periferico, aumento di peso, diminuzione di peso, iperglicemia. Sistema muscolo-scheletrico: Non comune: miastenia, mialgia, mioclonia riflessa, artralgia, crampi alle gambe. Sistema nervoso: Molto comune: nervosismo. Comune: insonnia, ansiet�, capogiro, sonnolenza, depressione, anomalie del pensiero, confusione, parestesia, ipertonia. Non comune: discinesia, amnesia, instabilit� emotiva, emicrania, disordine del sonno, ipercinesia, sogni bizzarri, agitazione, tremori, vertigine, diminuzione della libido, ostilit�, ipoestesia. Sistema respiratorio: Non comune: faringite, dispnea, aumento della tosse, rinite. Cute e annessi: Non comune: sudorazione, rash, prurito. Organi di senso: Comune: vista offuscata. Non comune: alterazione del gusto, disturbi visivi, secchezza degli occhi. Sistema urogenitale: Non comune: anomalie nelle urine, frequenti minzioni, disordine mestruale.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

I sintomi che pi� frequentemente accompagnano il sovradosaggio di modafinil, assunto da solo o in combinazione con altri farmaci, hanno incluso: insonnia; sintomi a carico del sistema nervoso centrale come irrequietezza, disorientamento, confusione, eccitazione ed allucinazioni; alterazioni digestive come nausea e diarrea e alterazioni cardiovascolari come tachicardia, bradicardia, ipertensione e dolore al torace. Trattamento: Il ricorso al vomito indotto o alla lavanda gastrica deve essere attentamente valutato e va preso in considerazione entro tempi brevi (30-60 minuti) dall�ingestione di una dose eccessiva di modafinil.
Ospedalizzazione, controllo dello stato psicomotorio e trattamento di supporto.
Si raccomanda il monitoraggio cardiovascolare o un�attenta sorveglianza del paziente fino a completa risoluzione dei sintomi.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: psicostimolanti e nootropi, simpaticomimetici ad azione centrale, modafinil � codice ATC: N06BA07 Modafinil promuove la veglia in diverse specie, incluso l�uomo.
Gli/ L�esatto/i meccanismo/i attraverso cui modafinil agisce �/sono sconosciuto/i. Nei modelli pre-clinici modafinil non sembra essere un diretto o indiretto agonista del recettore α1.
adrenergico attivo o del recettore della dopamina. La veglia indotta da anfetamina, ma non da modafinil, � antagonizzata dall�aloperidolo, antagonista del recettore della dopamina.
Dosi uguali di metilfenidato e anfetamina, promuoventi la veglia, aumentano la stimolazione neuronica in tutto il cervello, ma modafinil aumenta, selettivamente e principalmente, la stimolazione neuronica in regioni pi� specifiche del cervello, specialmente nell�ipotalamo. Nell�uomo, modafinil ripristina e/o migliora i livelli e la durata della veglia e della vigilanza diurna in relazione alla dose somministrata.
La somministrazione di modafinil comporta variazioni elettrofisiologiche, indicative di aumentata vigilanza, e miglioramenti nelle misurazioni oggettive della capacit� di prolungare la veglia.
Modafinil si contrappone al peggioramento, indotto dalla deprivazione del sonno, delle performance cognitive, psicomotorie e neurosensoriali.
Queste modificazioni sono prodotte in assenza di qualsiasi reazione avversa concernente il comportamento e l�appetito. Nei pazienti con narcolessia, somministrazioni al mattino di 400 mg di modafinil o somministrazioni di 200 mg di modafinil al mattino e a mezzogiorno non influenzano negativamente il sonno notturno.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Modafinil � un composto racemico, i cui enantiomeri hanno differente farmacocinetica.
Il tempo di emivita di l-modafinil � approssimativamente tre volte quello dell�enantiomero d, cos� come � per l�esposizione sistemica totale (AUC) a l-modafinil.
L�apparente steady state viene raggiunto dopo 2.4 giorni di dosaggio. Assorbimento Modafinil � rapidamente assorbito, con concentrazioni plasmatiche massime dopo 2.4 ore. Distribuzione Modafinil � ben distribuito nel tessuto corporeo con un apparente volume di distribuzione maggiore del volume della totale acqua corporea.
Nel plasma umano, in vitro, modafinil � moderatamente legato alle proteine plasmatiche (approssimativamente 60%, principalmente all�albumina).
Questo grado di legame proteico � tale che il rischio di interazione con farmaci fortemente legati � improbabile. Biotrasformazione Modafinil � metabolizzato dal fegato in due principali metaboliti, il modafinil acido e il modafinil solfone, per mezzo, rispettivamente, degli enzimi esterasi e del CYP3A4/5.
Nei modelli preclinici, i metaboliti non sembrano contribuire agli effetti di risveglio di modafinil. Gli studi in vitro con epatociti umani hanno dimostrato che modafinil induce leggermente, in modo dipendente dalla concentrazione, i seguenti: CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4.
In aggiunta, l�attivit� del CYP2C9 � stata soppressa negli epatociti.
Nei microsomi epatici umani, modafinil e modafinil solfone hanno prodotto una inibizione parzialmente competitiva, reversibile del CYP2C19 alle concentrazioni previste durante l�uso clinico (vedere 4.5). Eliminazione L�escrezione di modafinil e dei suoi metaboliti � soprattutto renale, con una piccola percentuale eliminata immodificata (< 10%).
L�emivita di eliminazione di modafinil dopo dosi multiple � 15 ore e permette un regime terapeutico basato su 1 o 2 dosi al giorno. Linearit�/non--linearit� La farmacocinetica di modafinil � lineare e indipendente dalle dosi somministrate nell�intervallo di dosaggio da 200 a 600 mg una volta al giorno.
L�esposizione sistemica aumenta in proporzione alle dosi somministrate. Insufficienza renale/alterazione della funzionalit� epatica Nell�insufficienza renale cronica grave la farmacocinetica di modafinil non � alterata ma l�esposizione al modafinil acido aumenta di nove volte (vedere 4.2).
Le informazioni disponibili riguardo la sicurezza di tali livelli di questo metabolita sono limitate.
Nei pazienti con alterazione grave della funzionalit� epatica, la clearance orale di modafinil diminuisce di circa il 60% e la concentrazione allo steady state di modafinil raddoppia.
La dose di PROVIGIL deve essere dimezzata in pazienti con alterazione grave della funzionalit� epatica o renale (vedere 4.2). Anziani I pazienti anziani possono presentare diminuita funzionalit� renale e/o epatica e devono essere prese in considerazione riduzioni del dosaggio (vedere 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Gli studi tossicologici con dose singola e ripetuta non hanno evidenziato particolari effetti tossici negli animali. Gli studi sulla funzione riproduttiva non hanno rilevato effetti n� sulla fertilit�, ne� teratogeni, n� sulla sopravvivenza, crescita o sviluppo della progenie. Modafinil non viene considerato mutageno o cancerogeno. L�esposizione di animali al modafinil, basata sui reali livelli plasmatici negli studi di tossicologia generale, di riproduzione e di cancerogenicit�, � stata minore o simile a quanto atteso nell�uomo.
Questa circostanza � il risultato di un autoinduzione metabolica osservata negli studi preclinici.
Tuttavia l�esposizione di animali a modafinil, calcolata in base alla dose in mg/kg, negli studi di tossicologia generale, riproduttiva e di cancerogenicit� � stata maggiore dell�esposizione attesa nell�uomo, calcolata con la stessa modalit�. Nello studio peri-post-natale nel ratto, la concentrazione di modafinil nel latte era circa 11.5 volte maggiore che nel plasma.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Lattosio monoidrato; mais pregelatinizzato; cellulosa microcristallina; sodio croscaramelloso; povidone K29/32; magnesio stearato.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

Tre anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura non superiore a 25�C, in luogo asciutto.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

30 compresse in blister costituito da PVC opaco/PVDC/Alluminio

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Non pertinente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Cephalon UK Limited 11/13 Frederick Sanger Road Surrey Research Park Guildford Surrey GU2 7YD United Kingdom Concessionario per la vendita Domp� s.p.a. Via Campo di Pile 67100 L�Aquila

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

AIC 034369013

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

01/04/2005

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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