Puregon 200UI
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

PUREGON 200 UI/0,5 ml

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

�Puregon 200 UI/0,5 ml soluzione iniettabile contiene la sostanza attiva beta follitropina (ormone follicolo-stimolante ricombinante, FSH) prodotto attraverso ingegneria genetica da una linea cellulare ovarica di hamster cinese (chinese hamster ovary � CHO). Un flaconcino di Puregon 200 UI contiene 200 UI di attivit� FSH in 0,5 ml di soluzione acquosa. Ci� corrisponde ad un dosaggio di 400 UI/ml.
Un flaconcino contiene 20 microgrammi di proteina (bioattivit� specificain vivo corrispondente a circa 10.000 UI FSH / mg di proteina).
Per gli eccipienti, vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione iniettabile.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Nella donna: Puregon � indicato nel trattamento dell�infertilit� femminile nelle seguenti condizioni cliniche: _ Anovulazione (inclusa la malattia policistica dell�ovaio, PCOD) in donne che non hanno risposto al trattamento con clomifene citrato. _ Iperstimolazione controllata delle ovaie, per indurre lo sviluppo di follicoli multipli, ne protocolli di riproduzione assistita [per es.
fertilizzazione in vitro/trasferimento dell�embrione (IVF/ET), trasferimento intratubarico del gamete (GIFT) e iniezione intracitoplasmatica di sperma (ICSI)]. Nell�uomo: _ Insufficiente spermatogenesi da ipogonadismo ipogonadotropo.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il trattamento con Puregon deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei problemi della fertilit�.
Nella donna Esistono nello stesso soggetto e tra soggetti diversi notevoli variazioni nella risposta delle ovaie alle gonadotropine esogene.
Questo rende impossibile definire uno schema di dosaggio unico.
Le dosi pertanto devono essere aggiustate individualmente secondo la risposta ovarica.
Questo richiede l�esame ecografico ed il monitoraggio dei livelli di estradiolo. In studi clinici comparativi con Puregon e FSH urinario � stato dimostrato che Puregon � pi� efficace dell�FSH urinario in termini di dose totale (pi� bassa) e di durata del trattamento (pi� breve), necessarie per ottenere condizioni pre-ovulatorie. Pertanto, si raccomanda di somministrare un dosaggio di Puregon pi� basso di quello generalmente impiegato per l�FSH urinario, non solo per ottimizzare lo sviluppo follicolare, ma anche per ridurre al minimo il rischio di iperstimolazione ovarica indesiderata. L�esperienza clinica con Puregon si basa su un periodo sino a tre cicli terapeutici per entrambe le indicazioni.
L�insieme delle esperienze con la IVF indica che, di norma, il grado di successo del trattamento rimane invariato durante i primi quattro tentativi, per poi diminuire progressivamente. _ Anovulazione In generale, � consigliato uno schema sequenziale di trattamento che inizia con la somministrazione giornaliera di 50 UI di Puregon almeno per 7 giorni.
Se non vi � alcuna risposta ovarica, la dose giornaliera � gradualmente aumentata fino a che la crescita del follicolo e/o i livelli plasmatici di estradiolo indicano un�adeguata risposta farmacodinamica. Un incremento giornaliero dei livelli di estradiolo del 40-100% � considerato ottimale. La dose giornaliera � somministrata fino a quando non si raggiungono condizioni pre-ovulatorie, cio� fin quando non vi � evidenza ecografica di un follicolo dominante di almeno 18 mm di diametro e/o quando i livelli plasmatici di estradiolo non sono saliti a 300-900 pg/ml (1000-3000 pmol/litro).
Di solito, per ottenere questa condizione sono sufficienti 7.14 giorni di trattamento.
La somministrazione di Puregon � allora interrotta e l�ovulazione pu� essere indotta con la somministrazione di gonadotropina corionica umana (hCG). Se il numero di follicoli maturati � troppo elevato o se i livelli di estradiolo aumentano troppo rapidamente, cio� pi� del doppio ogni giorno, per 2 o 3 giorni consecutivi, la dose giornaliera deve essere ridotta. Dal momento che follicoli con diametro superiore a 14 mm possono esitare in gravidanza, pi� follicoli pre-ovulatori di diametro superiore a 14 mm comportano il rischio di gravidanze multiple. In questo caso la hCG non deve essere somministrata ed il concepimento deve essere evitato, allo scopo di prevenire gravidanze multiple. _ Iperstimolazione ovarica controllata nei programmi di riproduzione assistita. Esistono numerosi protocolli di stimolazione.
Viene raccomandata una dose iniziale di 100-225 UI, almeno per i primi 4 giorni.
Successivamente la dose pu� essere adattata individualmente, in base alla risposta ovarica.
In studi clinici, si � visto che sono sufficienti dosi di mantenimento che vanno da 75 a 375 UI per 6.12 giorni, anche se pu� essere necessario un trattamento pi� lungo. Puregon pu� essere somministrato da solo oppure, per prevenire una luteinizzazione precoce, in associazione con un agonista o antagonista del GnRH.
Quando si usa un agonista del GnRH, potrebbe essere necessaria una dose totale maggiore di Puregon per ottenere un�adeguata risposta follicolare. La risposta ovarica � controllata mediante ecografia e determinazione dei livelli plasmatici di estradiolo.
Quando la valutazione ecografica indica la presenza di almeno 3 follicoli di 16.20 mm di diametro e vi � prova di una buona risposta dell�estradiolo (livelli plasmatici di circa 300-400 pg/ml (1000-1300 pmol/l) per ciascun follicolo con un diametro superiore a 18 mm), la fase finale di maturazione dei follicoli � indotta somministrando hCG.
Il prelievo degli ovociti � eseguito 34.35 ore pi� tardi. Nell�uomo Puregon deve essere somministrato alla dose di 450 UI/settimana, preferibilmente suddivise in 3 dosi da 150 UI, in concomitanza con la somministrazione di hCG.
Il trattamento dovrebbe essere continuato almeno per 3�4 mesi prima che si possa osservare un miglioramento nella spermatogenesi. Se il paziente non risponde entro questo periodo di tempo, la terapia combinata pu� essere continuata; l�attuale esperienza clinica indica che per ottenere la spermatogenesi pu� essere necessario un trattamento fino a 18 mesi o oltre. Metodo di somministrazione Per evitare che l�iniezione risulti dolorosa e per ridurre al minimo il rischio di fuoriuscita del liquido dal sito dell�iniezione, Puregon deve essere somministrato lentamente per via intramuscolare o sottocutanea. L�iniezione per via sottocutanea deve essere eseguita in siti alterni, per prevenire la lipoatrofia.
Ogni residuo della soluzione deve essere eliminato. L�iniezione sottocutanea di Puregon pu� essere praticata dal paziente stesso o da altra persona, dopo adeguata istruzione da parte del medico.
L�autosomministrazione di Puregon pu� essere effettuata solo da pazienti ben motivati, adeguatamente addestrati e con possibilit� di ottenere consulenza da un esperto.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

_ Tumori dell�ovaio, della mammella, dell�utero, del testicolo, dell�ipofisi o dell�ipotalamo. _ Gravidanza o allattamento. _ Sanguinamento vaginale del quale non sia stata posta diagnosi. _ Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. _ Insufficienza ovarica primaria. _ Cisti ovariche od ingrossamento ovarico non dovuti a malattia policistica ovarica (PCOD). _ Malformazioni degli organi sessuali incompatibili con la gravidanza. _ Tumori fibroidi dell�utero incompatibili con la gravidanza. _ Insufficienza testicolare primaria.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Deve essere esclusa la presenza di endocrinopatie extragonadiche non sotto controllo (ad es. disfunzioni della tiroide, del surrene o dell�ipofisi). In gravidanze ottenute dopo induzione dell�ovulazione con preparati gonadotropinici vi � un aumentato rischio di gestazioni multiple.
Appropriati aggiustamenti della dose di FSH dovrebbero prevenire lo sviluppo di follicoli multipli.
Gravidanze multiple, specialmente quelle con un numero elevato di feti, conducono ad un aumentato rischio di esiti avversi, materni e perinatali.
I genitori dovrebbero essere avvisati dei potenziali rischi di nascite multiple prima di iniziare il trattamento. La prima iniezione di Puregon deve essere praticata sotto diretto controllo medico. Dal momento che le donne non fertili sottoposte a fecondazione assistita, in particolare ad IVF, presentano spesso anomalie delle tube, l�incidenza di gravidanze extrauterine pu� risultare maggiore.
� pertanto importante confermare precocemente, mediante ecografia, che si tratta di gravidanza intrauterina. La percentuale di interruzioni di gravidanza nelle donne sottoposte a tecniche di riproduzione assistita � pi� elevata rispetto a quella nella popolazione normale. L�incidenza di malformazioni congenite a seguito di tecniche di riproduzione assistita pu� essere leggermente pi� elevata rispetto a quella osservata dopo concepimento spontaneo.
Ci�pu� essere dovuto a differenze nelle caratteristiche dei genitori (p.
es.
et� della madre, caratteristiche dello sperma) ed a gestazioni multiple. Iperstimolazione ovarica non desiderata: nel trattamento delle donne, la valutazione ecografica dello sviluppo follicolare e la determinazione dei livelli di estradiolo devono essere eseguite prima del trattamento e ad intervalli regolari, durante la terapia.
Indipendentemente dallo sviluppo di un elevato numero di follicoli, i livelli di estradiolo possono aumentare in modo estremamente rapido, per esempio pi� del doppio ogni giorno per 2 o 3 giorni consecutivi ed eventualmente raggiungere valori eccessivamente elevati.
La diagnosi di iperstimolazione ovarica pu� essere confermata mediante ecografia.
Se si verifica una iperstimolazione ovarica indesiderata (cio� non come facente parte di un programma di riproduzione assistita), la somministrazione di Puregon deve essere interrotta.
In questo caso il concepimento deve essere evitato e l�hCG non deve essere somministrata poich� essa pu� indurre, in aggiunta all�ovulazione multipla, la sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS).
I sintomi e segni clinici di una lieve sindrome da iperstimolazione ovarica sono dolore addominale, nausea, diarrea ed un lieve o modico aumento di volume delle ovaie, con presenza di formazioni cistiche.
In rari casi, una sindrome da iperstimolazione ovarica grave pu� mettere in pericolo la vita della paziente.
In questi casi � caratteristica la presenza di grosse cisti ovariche (tendenti alla rottura), ascite, spesso idrotorace ed aumento del peso corporeo.
In rari casi tromboembolia venosa o arteriosa pu� verificarsi in associazione con OHSS. Vi sono state segnalazioni di neoplasie ovariche e di altre neoplasie dell�apparato riproduttivo, sia benigne che maligne, in donne che sono state sottoposte a terapie farmacologiche multiple per il trattamento dell�infertilit�.
Non � stato ancora stabilito se il trattamento con gonadotropine aumenti o no il rischio di base di questi tumori nelle donne infertili. Le donne che presentano fattori di rischio generalmente riconosciuti per trombosi, quali anamnesi personale o familiare, grave obesit� (Indice di Massa Corporea > 30 Kg/m 2 ) oppure trombofilia nota, possono avere un aumentato rischio di eventi tromboembolici venosi o arteriosi durante o successivi al trattamento con gonadotropine.
In queste donne i benefici di un trattamento per l�IVF devono essere soppesati nei confronti dei rischi.
Si deve comunque ricordare che la stessa gravidanza pu� determinare un aumentato rischio di trombosi. Puregon pu� contenere tracce di streptomicina e/o neomicina.
In pazienti sensibili questi antibiotici possono provocare reazioni di ipersensibilit�. Negli uomini, elevati livelli di FSH endogeno sono indicativi di insufficienza testicolare primaria.
Tali pazienti non rispondono alla terapia con Puregon/hCG. Negli uomini si raccomanda di eseguire un�analisi del liquido seminale 4.6 mesi dopo l�inizio del trattamento per valutare la risposta.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

L�uso concomitante di Puregon e clomifene citrato pu� far aumentare la risposta follicolare. Dopo la soppressione ipofisaria provocata con un agonista del GnRH, per ottenere un�adeguata risposta follicolare pu� essere necessaria una dose pi� alta di Puregon.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non ci sono indicazioni per l�utilizzo di Puregon durante la gravidanza.
Nell�uso clinico non � stato riportato alcun rischio teratogeno a seguito di iperstimolazione ovarica controllata con gonadotropine. Nei casi di esposizione durante la gravidanza, i dati clinici non sono sufficienti ad escludere un effetto teratogeno dell�FSH ricombinante.
Tuttavia, ad oggi, non � stato riportato alcun effetto malformativo particolare.
Nessun effetto teratogeno � stato osservato negli studi sull�animale.
Puregon non � indicato nelle donne che allattano.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Puregon non influisce o influisce in modo trascurabile sulla capacit� di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

L�impiego clinico di Puregon per via intramuscolare o sottocutanea pu� provocare reazioni al sito dell�iniezione quali bruciore, dolore, arrossamento, tumefazione e prurito, la maggior parte delle quali di lieve entit� e di natura transitoria.
Molto raramente, sono state osservate reazioni generalizzate, compresi eritema e rash. Nella donna: Nel 3% delle donne trattate con Puregon in studi clinici, sono stati riportati segni e sintomi correlati a sindrome da iperstimolazione ovarica (vedere paragrafo 4.4, �Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego�). � stato osservato un lieve incremento del rischio di gravidanze extra-uterine e gestazioni multiple. In casi rari, tromboembolia � stata associata con la terapia Puregon/hCG.
Ci� � stato anche riportato durante il trattamento con altre gonadotropine. Nell�uomo: Durante la terapia con Puregon/hCG possono occasionalmente comparire ginecomastia e acne; essi sono effetti noti del trattamento con hCG.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono disponibili dati sulla tossicit� acuta di Puregon nella specie umana; tuttavia, in studi condotti negli animali � stato dimostrato che la tossicit� acuta di Puregon e dei preparati a base di gonadotropine urinarie � molto bassa.
Un dosaggio eccessivamente elevato di FSH pu� portare all�iperstimolazione delle ovaie (vedere paragrafo 4.4, �Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego�).

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: gonadotropine, codice ATC: G03G A06. Puregon contiene FSH ricombinante.
Esso � prodotto da una linea di cellule ovariche di hamster cinese modificate con subunit� geniche di FSH umano, con tecnica del DNA ricombinante.
La sequenza amino-acidica primaria � identica a quella dell�FSH naturale umano.
� noto che vi sono piccole differenze nella catena glucidica. L�FSH � indispensabile per la normale crescita e maturazione dei follicoli e per la steroidogenesi gonadica.
Nella donna, la quantit� di FSH � critica per l�inizio e la durata dello sviluppo follicolare e conseguentemente per il numero e la coordinazione temporale dei follicoli che raggiungeranno la maturit�.
Puregon pu� dunque essere usato per stimolare lo sviluppo follicolare e per favorire la produzione steroidea, in casi selezionati di alterata funzione gonadica. Inoltre Puregon pu� essere usato per provocare lo sviluppo di pi� follicoli in programmi di riproduzione assistita, per esempio fertilizzazionein vitro/trasferimento dell�embrione (IVF/ET), trasferimento intratubarico del gamete (GIFT) e iniezione intracitoplasmatica di sperma (ICSI). Il trattamento con Puregon � generalmente seguito da somministrazione di hCG per indurre la fase conclusiva della maturazione follicolare, la ripresa della meiosi e la rottura del follicolo. Negli uomini con deficit di FSH, Puregon deve essere usato in concomitanza con hCG almeno per 4 mesi per promuovere la spermatogenesi.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Dopo somministrazione intramuscolare o sottocutanea di Puregon, le concentrazioni massime di FSH sono raggiunte entro circa 12 ore.
Dopo somministrazione intramuscolare di Puregon, le concentrazioni massime di FSH sono pi� elevate, e vengono raggiunte prima, negli uomini rispetto alle donne.
A causa del prolungato rilascio dal sito di iniezione e dell�emivita di eliminazione di circa 40 ore (12.70 ore), i livelli di FSH rimangono elevati per 24.48 ore.
Dato il valore relativamente elevato dell�emivita di eliminazione, dopo somministrazioni ripetute dello stesso dosaggio le concentrazioni plasmatiche di FSH sono approssimativamente 1,5.2,5 volte pi� alte rispetto a quelle che si hanno dopo somministrazione unica.
Questo aumento contribuisce al raggiungimento di livelli terapeutici di FSH. Non ci sono significative differenze farmacocinetiche tra somministrazione intramuscolare e somministrazione sottocutanea di Puregon; entrambe presentano una biodisponibilit� assoluta di circa il 77%.
Essendo l�FSH ricombinante molto simile dal punto di vista biochimico all�FSH umano, esso � distribuito, metabolizzato ed escreto allo stesso modo.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

La somministrazione unica di Puregon nel ratto non ha indotto effetti tossici significativi.
Negli studi sulla somministrazione ripetuta nel ratto (2 settimane) e nel cane (13 settimane) di dosi fino a 100 volte la dose massima nella specie umana, Puregon non ha provocato effetti tossici significativi. Puregon non ha mostrato potere mutageno sia nel test di Ames sia nel test di aberrazione cromosomica con linfociti umaniin vitro.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Puregon soluzione iniettabile contiene saccarosio, citrato di sodio, L-metionina e polisorbato 20 in acqua per preparazioni iniettabili.
Per aggiustare il pH pu� essere aggiunto idrossido di sodio e/o acido cloridrico.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

In assenza di studi di incompatibilit�, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura compresa tra 2.�C e 8.�C (in frigorifero). Non congelare. Tenere il contenitore nell�imballaggio esterno. Per comodit� del paziente, Puregon pu� essere conservato dal paziente stesso a temperature non superiori ai 25 �C per un solo periodo non superiore ai 3 mesi.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

0,5 ml di soluzione in flaconcino da 3 ml (vetro tipo I) con tappo (gomma clorobutile) � confezioni da 1 o 5 o 10 flaconcini. E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Non usare la soluzione nel caso siano presenti in essa particelle o qualora essa non risulti limpida. Il contenuto di un flaconcino deve essere usato immediatamente dopo aver forato con l�ago il tappo di gomma. Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit� ai requisiti di legge locali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

N.V.
Organon, Kloosterstraat 6, Postbus 20, 5340 BH Oss, Paesi Bassi

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/96/008/29 A.I.C.
N.
029520285 EU/1/96/008/30 A.I.C.
N.
029520297 EU/1/96/008/31 A.I.C.
N.
029520309

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

26 luglio 2001

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

28 ottobre 2002

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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