Puregon 600UI cartuccia
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

PUREGON 600 UI/0,72 ml soluzione iniettabile

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

 Una cartuccia contiene un dossagio netto totale di 600 UI di ormone follicolo-stimolante ricombinante (FSH) in 0,72 ml di soluzione acquosa.
La soluzione iniettabile contiene il principio attivo beta follitropina, prodotto attraverso ingegneria genetica da una linea cellulare ovarica di hamster cinese (chinese hamster ovary – CHO) in concentrazione di 833 UI/ml di soluzione acquosa.
Questo dosaggio corrisponde a 83,3 microgrammi di proteina/ml (bioattività specifica in vivo corrispondente a circa 10.000 UI FSH/mg di proteina). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione iniettabile. Soluzione limpida e incolore. In cartucce, destinata ad essere impiegata con un dispositivo a penna.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Nella donna: Puregon è indicato nel trattamento dell’infertilità femminile nelle seguenti condizioni cliniche: Anovulazione (inclusa la malattia policistica dell’ovaio, PCOD) in donne che non hanno risposto al trattamento con clomifene citrato. Iperstimolazione controllata delle ovaie, per indurre lo sviluppo di follicoli multipli, nei protocolli di riproduzione assistita [per es.
fertilizzazione in vitro/trasferimento dell’embrione (IVF/ET), trasferimento intratubarico del gamete (GIFT) e iniezione intracitoplasmatica di sperma (ICSI)]. Nell’uomo: Insufficiente spermatogenesi da ipogonadismo ipogonadotropo.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il trattamento con Puregon deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei problemi della fertilità. Posologia: Nella donna: Esistono nello stesso soggetto e tra soggetti diversi notevoli variazioni nella risposta delle ovaie alle gonadotropine esogene.
Questo rende impossibile definire uno schema di dosaggio unico.
Le dosi pertanto devono essere aggiustate individualmente secondo la risposta ovarica.
Questo richiede l’esame ecografico ed il monitoraggio dei livelli di estradiolo. Quando si impiega il dispositivo a penna, si deve tenere presente che si tratta di un dispositivo di precisione, il quale rilascia esattamente la dose caricata.
E’ stato dimostrato che, rispetto ad una siringa tradizionale, con il dispositivo a penna viene somministrato in media un 18% in più di FSH.
Ciò può essere di particolare importanza quando si usano alternativamenteun dispositivo a penna ed una siringa convenzionale durante lo stesso ciclo di trattamento.
In modo particolare, quando si passa da una siringa a un dispositivo a penna possono essere necessari piccoli aggiustamenti del dosaggio per evitare di somministrare una dose troppo elevata. In studi clinici comparativi con Puregon e FSH urinario è stato dimostrato che Puregon è più efficace dell’FSH urinario in termini di dose totale (più bassa) e di durata del trattamento (più breve), necessarie per ottenere condizioni pre-ovulatorie.
Pertanto, si raccomanda di somministrare un dosaggio di Puregon più basso di quello generalmente impiegato per l’FSH urinario, non solo per ottimizzare lo sviluppo follicolare, ma anche per ridurre al minimo il rischio di iperstimolazione ovarica indesiderata. L’esperienza clinica con Puregon si basa su un periodo sino a tre cicli terapeutici per entrambe le indicazioni.
L’insieme delle esperienze con la IVF indica che, di norma, il grado di successo del trattamento rimane invariato durante i primi quattro tentativi, per poi diminuire progressivamente. Anovulazione: In generale, è consigliato uno schema sequenziale di trattamento che inizia con la somministrazione giornaliera di 50 UI Puregon almeno per 7 giorni.
Se non vi è alcuna risposta ovarica, la dose giornaliera è gradualmente aumentata fino a che la crescita del follicolo e/o i livelli plasmatici di estradiolo indicano un’adeguata risposta farmacodinamica.
Un incremento giornaliero dei livelli di estradiolo del 40-100% è considerato ottimale.
La dose giornaliera è somministrata fino a quando non si raggiungono condizioni pre-ovulatorie, cioè fin quando non vi è evidenza ecografica di un follicolo dominante di almeno 18 mm di diametro e/o quando i livelli plasmatici di estradiolo non sono saliti a 300-900 pg/ml (1000-3000 pmol/l).
Di solito, per ottenere questa condizione sono sufficienti 7.14 giorni di trattamento.
La somministrazione di Puregon è allora interrotta e l’ovulazione può essere indotta con la somministrazione di gonadotropina corionica umana (hCG). Se il numero di follicoli maturati è troppo elevato o se i livelli di estradiolo aumentano troppo rapidamente, cioè più del doppio ogni giorno, per 2 o 3 giorni consecutivi, la dose giornaliera deve essere ridotta.
Dal momento che follicoli con diametro superiore a 14 mm possono esitare in gravidanza, più follicoli pre-ovulatori di diametro superiore a 14 mm comportano il rischio di gravidanze multiple.
In questo caso la hCG non deve essere somministrata ed il concepimento deve essere evitato per prevenire gravidanze multiple. Iperstimolazione ovarica controllata nei programmi di riproduzione assistita: Esistono numerosi protocolli di stimolazione.
Viene raccomandata una dose iniziale di 100-225 UI, almeno per i primi 4 giorni.
Successivamente la dose può essere adattata individualmente, in base alla risposta ovarica.
In studi clinici si è visto che sono sufficienti dosi di mantenimento che vanno da 75 a 375 UI per 6.12 giorni, anche se può essere necessario un trattamento più lungo.
Puregon può essere somministrato da solo oppure, per prevenire una luteinizzazione precoce, in associazione con un agonista o antagonista del GnRH.
Quando si usa un agonista del GnRH, potrebbe essere necessaria una dose totale maggiore di Puregon per ottenere un’adeguata risposta follicolare.
La risposta ovarica è controllata mediante ecografia e determinazione dei livelli plasmatici di estradiolo.
Quando la valutazione ecografica indica la presenza di almeno 3 follicoli di 16.20 mm di diametro e vi è prova di una buona risposta dell’estradiolo (livelli plasmatici di circa 300-400 pg/ml (1000-1300 pmol/l) per ciascun follicolo con un diametro superiore a 18 mm), la fase finale di maturazione dei follicoli è indotta somministrando hCG.
Il prelievo degli ovociti è eseguito 34.35 ore più tardi. Nell’uomo: Puregon deve essere somministrato alla dose di 450 UI/settimana, preferibilmente suddivise in 3 dosi da 150 UI, in concomitanza con la somministrazione di hCG.
Il trattamento dovrebbe essere continuato almeno per 3–4 mesi prima che si possa osservare un miglioramento nella spermatogenesi.
Se il paziente non risponde entro questo periodo di tempo, la terapia combinata può essere continuata; l’attuale esperienza clinica indica che per ottenere la spermatogenesi può essere necessario un trattamento fino a 18 mesi o oltre. Non ci sono indicazioni relative all’uso di Puregon nei bambini. Metodo di somministrazione: Puregon soluzione iniettabile in cartucce è stato sviluppato per l’impiego con dispositivo a penna Puregon Pen e deve essere somministrato per via sottocutanea. L’iniezione deve essere eseguita in siti alterni, per prevenire la lipoatrofia.
L’iniezione di Puregon mediante dispositivo a penna può essere praticata dal paziente stesso purchè adeguatamente istruito dal medico.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Tumori dell’ovaio, della mammella, dell’utero, del testicolo, dell’ipofisi o dell’ipotalamo.
Sanguinamento vaginale del quale non sia stata posta diagnosi. Insufficienza ovarica primaria. Cisti ovariche od ingrossamento ovarico non dovuti a malattia policistica ovarica (PCOD).
Malformazioni degli organi sessuali incompatibili con la gravidanza. Tumori fibroidi dell’utero incompatibili con la gravidanza.
Insufficienza testicolare primaria.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Deve essere esclusa la presenza di endocrinopatie extragonadiche non sotto controllo (ad es. disfunzioni della tiroide, del surrene o dell’ipofisi). In gravidanze ottenute dopo induzione dell’ovulazione con preparati gonadotropinici vi è un aumentato rischio di gestazioni multiple.
Appropriati aggiustamenti della dose di FSH dovrebbero prevenire lo sviluppo di follicoli multipli.
Gravidanze multiple, specialmente quelle con un numero elevato di feti, conducono ad un aumentato rischio di esiti avversi, materni e perinatali.
I pazienti devono essere avvisati dei potenziali rischi di nascite multiple prima di iniziare il trattamento. La prima iniezione di Puregon deve essere praticata sotto diretto controllo medico. Dal momento che le donne non fertili sottoposte a fecondazione assistita, in particolare ad IVF, presentano spesso anomalie delle tube, l’incidenza di gravidanze extrauterine può risultare maggiore.
È pertanto importante confermare precocemente, mediante ecografia, che si tratta di gravidanza intrauterina. La percentuale di interruzioni di gravidanza nelle donne sottoposte a tecniche di riproduzione assistita è più elevata rispetto a quella nella popolazione normale. L’incidenza di malformazioni congenite a seguito di tecniche di riproduzione assistita può essere leggermente più elevata rispetto a quella osservata dopo concepimento spontaneo.
Ciò può essere dovuto a differenze nelle caratteristiche dei genitori (p.
es.
età della madre, caratteristiche dello sperma) ed a gestazioni multiple. Iperstimolazione ovarica non desiderata: nel trattamento delle donne, la valutazione ecografica dello sviluppo follicolare e la determinazione dei livelli di estradiolo devono essere eseguite prima del trattamento e ad intervalli regolari, durante la terapia.
Indipendentemente dallo sviluppo di un elevato numero di follicoli, i livelli di estradiolo possono aumentare in modo estremamente rapido, per esempio più del doppio ogni giorno per 2 o 3 giorni consecutivi ed eventualmente raggiungere valori eccessivamente elevati.
La diagnosi di iperstimolazione ovarica può essere confermata mediante ecografia.
Se si verifica una iperstimolazione ovarica indesiderata (cioè non come facente parte di un programma di riproduzione assistita), la somministrazione di Puregon deve essere interrotta.
In questo caso il concepimento deve essere evitato e l’hCG non deve essere somministrata poiché essa può indurre, in aggiunta all’ovulazione multipla, la sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS).
I sintomi e segni clinici di una lieve sindrome da iperstimolazione ovarica sono dolore addominale, nausea, diarrea ed un lieve o modico aumento di volume delle ovaie, con presenza di formazioni cistiche.
In associazione con la sindrome da iperstimolazione ovarica sono state riportate anomalie transitorie dei test di funzionalità epatica, indicative di disfunzione epatica, che possono essere accompagnate da modificazioni morfologiche della biopsia epatica.
In rari casi, una sindrome da iperstimolazione ovarica grave può mettere in pericolo la vita della paziente.
In questi casi è caratteristica la presenza di grosse cisti ovariche (tendenti alla rottura), ascite, spesso idrotorace ed aumento del peso corporeo.
In rari casi tromboembolia venosa o arteriosa può verificarsi in associazione con OHSS. Vi sono state segnalazioni di neoplasie ovariche e di altre neoplasie dell’apparato riproduttivo, sia benigne che maligne, in donne che sono state sottoposte a terapie farmacologiche multiple per il trattamento dell’infertilità.
Non è stato ancora stabilito se il trattamento con gonadotropine aumenti o no il rischio di base di questi tumori nelle donne infertili. Le donne che presentano fattori di rischio generalamente riconosciuti per trombosi, quali anamnesi personale o familiare, grave obesità (Indice di Massa Corporea > 30 Kg/m2) oppure trombofilia nota, possono avere un aumentato rischio di eventi tromboembolici venosi o arteriosi durante o successivi al trattamento con gonadotropine.
In queste donne i benefici di un trattamento per l’IVF devono essere soppesati nei confronti dei rischi.
Si deve comunque ricordare che la stessa gravidanza può determinare un aumentato rischio di trombosi. Puregon può contenere tracce di streptomicina e/o neomicina.
In pazienti sensibili questi antibiotici possono provocare reazioni di ipersensibilità. Negli uomini, elevati livelli di FSH endogeno sono indicativi di insufficienza testicolare primaria.
Tali pazienti non rispondono alla terapia con Puregon/hCG. Negli uomini si raccomanda di eseguire un’analisi del liquido seminale 4.6 mesi dopo l’inizio del trattamento per valutare la risposta.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

L’uso concomitante di Puregon e clomifene citrato può far aumentare la risposta follicolare. Dopo la soppressione ipofisaria provocata con un agonista del GnRH, per ottenere un’adeguata risposta follicolare può essere necessaria una dose più alta di Puregon.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non ci sono indicazioni per l’utilizzo di Puregon durante la gravidanza.
Nell’uso clinico non è stato riportato alcun rischio teratogeno a seguito di iperstimolazione ovarica controllata con gonadotropine.
Nei casi di esposizione durante la gravidanza, i dati clinici non sono sufficienti ad escludere un effetto teratogeno dell’FSH ricombinante.
Tuttavia, ad oggi, non è stato riportato alcun effetto malformativo particolare.
Nessun effetto teratogeno è stato osservato negli studi sull’animale. Puregon non deve essere usato durante l’allattamento al seno.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Puregon non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

L’uso clinico di Puregon per via intramuscolare o sottocutanea può provocare reazioni locali al sito di iniezione: bruciore, dolore, arrossamento, gonfiore e prurito sono comunemente riportati (3% di tutti i pazienti trattati).
La maggior parte di queste reazioni locali è di natura moderata e transitoria.
Reazioni generalizzate di ipersensbilità, compresi eritema, orticaria, eruzione cutanea e prurito, sono state osservate più raramente (0.1% circa di tutti i pazienti trattati con Puregon). Nella donna: Nel 4% circa delle donne trattate con Puregon in studi clinici sono stati riportati segni e sintomi relativi alla sindrome da ipestimolazione ovarica (vedere paragrafo 4.4).
Negli studi clinici sono stati osservati altri effetti indesiderati correlati a questa sindrome.
Questi comprendono dolore e/o congestione pelvica, dolore e/o distensione addominale, disturbi al seno (dolorabilità, dolore e/o congestione mammaria), ingrossamento delle ovaie e aborto spontaneo.
Questi effetti sono stati tutti riportati con un’incidenza dell’1% circa (dolore pelvico e distensione addominale) o anche meno. È stato osservato un lieve incremento del rischio di gravidanze extra-uterine egestazioni multiple.
Altri sintomi più generali riporati comprendono cefalea e nausea (fino all’1% delle donne trattate con Puregon). In casi rari, tromboembolia è stata associata con la terapia Puregon/hCG.
Ciò è stato anche riportato durante il trattamento con altre gonadotropine. Nell’uomo: Durante la terapia con Puregon/hCG possono occasionalmente comparire ginecomastia e acne; essi sono effetti noti del trattamento con hCG.
In un soggetto è stata osservata una cisti dell’epididimo.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono disponibili dati sulla tossicità acuta di Puregon nella specie umana; tuttavia, in studi condotti negli animali è stato dimostrato che la tossicità acuta di Puregon e dei preparati a base di gonadotropine urinarie è molto bassa.
Un dosaggio eccessivamente elevato di FSH può portare all’iperstimolazione delle ovaie (vedere paragrafo 4.4).

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: gonadotropine, codice ATC: G03G A06. Puregon contiene FSH ricombinante.
Esso è prodotto da una linea di cellule ovariche di hamster cinese modificate con subunità geniche di FSH umano, con tecnica del DNA ricombinante.
La sequenza amino-acidica primaria è identica a quella dell’FSH naturale umano.
È noto che vi sono piccole differenze nella catena glucidica. L’FSH è indispensabile per la normale crescita e maturazione dei follicoli e per la steroidogenesi gonadica.
Nella donna, la quantità di FSH è critica per l’inizio e la durata dello sviluppo follicolare e conseguentemente per il numero e la coordinazione temporale dei follicoli che raggiungeranno la maturità.
Puregon può dunque essere usato per stimolare lo sviluppo follicolare e per favorire la produzione steroidea, in casi selezionati di alterata funzione gonadica. Inoltre Puregon può essere usato per provocare lo sviluppo di più follicoli in programmi di riproduzione assistita, per esempio fertilizzazione in vitro/trasferimento dell’embrione (IVF/ET), trasferimento intratubarico del gamete (GIFT) e iniezione intracitoplasmatica di sperma (ICSI). Il trattamento con Puregon è generalmente seguito da somministrazione di hCG per indurre la fase conclusiva della maturazione follicolare, la ripresa della meiosi e la rottura del follicolo. Negli uomini con deficit di FSH, Puregon deve essere usato in concomitanza con hCG almeno per 4 mesi per promuovere la spermatogenesi.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Dopo somministrazione intramuscolare o sottocutanea di Puregon, le concentrazioni massime di FSH sono raggiunte entro circa 12 ore.
Dopo somministrazione intramuscolare di Puregon, le concentrazioni massime di FSH sono più elevate, e vengono raggiunte prima, negli uomini rispetto alle donne.
A causa del prolungato rilascio dal sito di iniezione e dell’emivita di eliminazione di circa 40 ore (12.70 ore), i livelli di FSH rimangono elevati per 24.48 ore.
Dato il valore relativamente elevato dell’emivita di eliminazione, dopo somministrazioni ripetute dello stesso dosaggio le concentrazioni plasmatiche di FSH sono approssimativamente 1,5.2,5 volte più alte rispetto a quelle che si hanno dopo somministrazione unica.
Questo aumento contribuisce al raggiungimento di livelli terapeutici di FSH. Non ci sono significative differenze farmacocinetiche tra somministrazione intramuscolare e somministrazione sottocutanea di Puregon; entrambe presentano una biodisponibilità assoluta di circa il 77%.
Essendo l’FSH ricombinante molto simile dal punto di vista biochimico all’FSH umano, esso è distribuito, metabolizzato ed escreto allo stesso modo.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

La somministrazione unica di Puregon nel ratto non ha indotto effetti tossici significativi.
Negli studi sulla somministrazione ripetuta nel ratto (2 settimane) e nel cane (13 settimane) di dosi fino a 100 volte la dose massima nella specie umana, Puregon non ha provocato effetti tossici significativi. Puregon non ha mostrato potere mutageno sia nel test di Ames sia nel test di aberrazione cromosomica con linfociti umani in vitro.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Puregon 600 UI/0,72 ml soluzione iniettabile contiene: saccarosio; citrato di sodio; L-metionina; polisorbato 20; alcol benzilico; acqua per preparazioni iniettabili. Per aggiustare il pH può essere aggiunto idrossido di sodio e/o acido cloridrico.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

In assenza di studi di incompatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

3 anni. Una volta forato con l’ago il disco di gomma della cartuccia, il prodotto deve essere conservato per un massimo di 28 giorni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C). Non congelare. Tenere la cartuccia nell’imballaggio esterno. Per comodità del paziente, Puregon può essere conservato dal paziente stesso a temperature non superiori ai 25 °C per un solo periodo non superiore ai 3 mesi.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

0,72 ml di soluzione in cartuccia da 1,5 ml (vetro tipo I) con un pistone di gomma grigia ed una ghiera di alluminio con un disco di gomma. Confezione da 1 cartuccia e 6 aghi da utilizzare con il dispositivo a penna Puregon Pen. Le cartucce contengono un minimo 700 UI di attività FSH in 0,840 ml di soluzione acquosa, sufficienti per una dose totale netta di 600 UI.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Non usare la soluzione nel caso siano presenti in essa particelle o qualora essa non risulti limpida. Puregon 600 UI/0,72 ml soluzione iniettabile è destinata ad essere impiegata con il dispositivo a penna Puregon.
Seguire attentamente le istruzioni per l’uso del dispositivo a penna. Rimuovere le bolle d’aria dalla cartuccia prima dell’iniezione (vedere le istruzioni per l’uso del dispositivo a penna). Le cartucce vuote non devono essere ricaricate. Le cartucce di Puregon non sono progettate per consentire la miscelazione di qualunque altro farmaco nelle cartucce stesse. Gettare gli aghi usati immediatamente dopo l’iniezione. Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

N.V.
Organon, Kloosterstraat 6, Postbus 20, 5340 BH Oss, Paesi Bassi

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/96/008/039 A.I.C.
N.
029520398

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data della prima autorizzazione: 3 Maggio 1996 Data dell’ulrimo rinnovo: 3 Maggio 2006

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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