Purinethol 50mg cpr
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Una compressa contiene: Principio attivo: mercaptopurina 50 mg Per gli eccipienti vedere sez.
6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

PURINETHOL è indicato per il trattamento della leucemia acuta.
E' utile nell'indurre la remissione ed è specialmente indicato nella terapia di mantenimento della leucemia linfoblastica acuta e della leucemia mieloide acuta. PURINETHOL è anche impiegato nella leucemia granulocitica cronica.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Negli adulti e nei bambini la dose abituale è di 2,5 mg/kg di peso corporeo al giorno, o 50-75 mg/m2 di superficie corporea al giorno, ma dose e durata della somministrazione dipendono dal tipo e dalla posologia di altri farmaci citotossici somministrati insieme al PURINETHOL. La posologia va comunque adattata con cura alle esigenze individuali del paziente. PURINETHOL è utilizzato in associazione a vari altri farmaci citotossici nella leucemia acuta e si suggerisce di consultare la letteratura per informazioni particolareggiate. Studi condotti in bambini con leucemia linfoblastica acuta suggeriscono che la somministrazione di 6.
mercaptopurina alla sera riduce il rischio di ricadute in confronto con la somministrazione al mattino.
Posologia negli anziani Non sono stati condotti studi specifici negli anziani.
Tuttavia si consiglia di monitorare la funzionalità renale ed epatica in tali pazienti e, in caso di insufficienza, si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio di PURINETHOL. Posologia nell'insufficienza renale Si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale.
Posologia nell'insufficienza epatica Si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica. In generale Quando PURINETHOL viene somministrato in concomitanza con l'allopurinolo la dose del primo va ridotta a solo un quarto rispetto a quella abituale, perché l'allopurinolo riduce la velocità di catabolismo della mercaptopurina (6.mercaptopurina).

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Tenendo conto della gravità delle indicazioni, non sussistono altre controindicazioni assolute.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

PURINETHOL è un farmaco ad azione citotossica da usare solo sotto il controllo di medici esperti nell'uso di tale tipo di farmaci. L’immunizzazione effettuata con vaccino derivante da organismo vivo può potenzialmente causare infezione in pazienti immunocompromessi.
Pertanto, l’immunizzazione con vaccini derivanti da organismi vivi non è raccomandata. Manipolazione sicura di PURINETHOL Compresse: vedere sez.
6.6 Monitoraggio A causa dell'intensa azione mielosoppressiva è necessario controllare il quadro ematico completo giornalmente nel corso del periodo d'induzione della remissione ed anche in seguito i pazienti vanno controllati con molta attenzione. Il trattamento con la 6.mercaptopurina provoca soppressione midollare con conseguente leucopenia e trombocitopenia e, meno frequentemente, anemia.
Il quadro ematico completo deve essere controllato giornalmente durante l'induzione della remissione e un attento monitoraggio dei parametri ematologici 1 - 5 deve essere condotto durante la terapia di mantenimento. Il numero di leucociti e piastrine continua a ridursi anche dopo aver sospeso la somministrazione, si deve quindi sospendere il trattamento al primo segno di forte caduta dei leucociti e delle piastrine.
La soppressione midollare è reversibile purché PURINETHOL sia sospeso in tempo. Durante l'induzione della remissione nella leucemia mieloide acuta, il paziente va incontro a un periodo di aplasia midollare relativa e necessita di adeguata terapia di supporto. PURINETHOL è epatotossico per cui è necessario eseguire prove di funzionalità epatica settimanalmente durante la terapia.
Nei pazienti con preesistenti malattie epatiche o trattati con altri farmaci epatotossici può essere consigliabile saggiare la funzionalità epatica più frequentemente.
Si deve avvertire il paziente di sospendere immediatamente la terapia nel caso si renda evidente un ittero.
Durante l'induzione della remissione, la rapida lisi cellulare può provocare iperuricemia e/o, iperuricosuria col rischio di nefropatia uratica.
E' necessario quindi sorvegliare i livelli di acido urico nel plasma e nell'urina. Esistono individui con deficienza ereditaria dell'enzima tiopurina metiltransferasi (TPMT) che possono essere sensibili in modo non usuale all'effetto mielosoppressivo della 6.mercaptopurina e portati a sviluppare una rapida depressione midollare a seguito del trattamento iniziale con PURINETHOL. Questo problema può essere esacerbato dalla somministrazione contemporanea di farmaci che inibiscono il TPMT, quali l'olsalazina, la mesalazina o la sulfasalazina. E’ stata anche riportata una possibile associazione tra una riduzione dell’attività del TPMT e l’insorgenza di leucemie secondarie e mielodisplasia negli individui ai quali è stata somministrata 6.mercaptopurina in combinazione con altri citotossici (vedere sez.4.8). Generalmente esiste una resistenza crociata tra la 6.mercaptopurina e la 6.tioguanina. Può essere necessario ridurre il dosaggio della 6.mercaptopurina nel caso venga associata ad altri farmaci la cui tossicità primaria o secondaria sia la mielosoppressione. Mutagenesi e cancerogenesi Sono stati osservati incrementi delle aberrazioni cromosomiche nei linfociti periferici di pazienti leucemici, in un paziente con ipernefroma che riceveva una dose non stabilita di 6.mercaptopurina e in pazienti con malattia cronica renale trattati con dosi di 0,4.1,0 mg/kg/al giorno. Sono stati documentati due casi di leucemia non linfocitica acuta in pazienti che ricevevano 6.
mercaptopurina, in associazione con altri farmaci, per patologie non neoplastiche.
E' stato riportato un solo caso di un paziente, trattato con 6.mercaptopurina per pioderma gangrenoso, che in seguito ha sviluppato leucemia non linfocitica acuta, ma non è chiaro se questo sia stato parte della storia naturale della malattia o se la 6.mercaptopurina ha avuto un ruolo causale. Un paziente con malattia di Hodgkin trattato con 6.mercaptopurina e altri agenti citotossici addizionali ha sviluppato leucemia mieloide acuta. Una paziente ha sviluppato leucemia mieloide cronica docici anni e mezzo dopo il trattamento con 6.
mercaptopurina per miastenia grave. Medicinale contenente lattosio quindi non adatto per i soggetti con deficit di lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Le vaccinazioni con vaccini derivanti da organismi vivi non sono raccomandate negli individui immunocompromessi (vedere sez.
4.4). Quando la 6.mercaptopurina è somministrata in associazione all'allopurinolo, la dose abituale va ridotta ad un quarto perché l'allopurinolo rallenta il catabolismo della 6.mercaptopurina. E' stata riferita inibizione dell'effetto anticoagulante del warfarin in concomitanza all'assunzione della 6.
mercaptopurina. Poichè vi sono evidenze in vitro che i derivati aminosalicilati (per esempio olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inibiscono l'enzima TPMT, questi devono essere somministrati con cautela ai pazienti che sono contemporaneamente in terapia con PURINETHOL (vedere sez.
4.4).

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza L'uso di PURINETHOL deve essere evitato, ove possibile, durante la gravidanza, particolarmente durante il primo trimestre.
In ciascun caso individuale il rischio potenziale per il feto deve essere bilanciato con il beneficio atteso per la madre. Come nel caso di tutti gli altri trattamenti chemioterapici citotossici, adeguate precauzioni contraccettive devono essere impiegate quando ad uno dei partner venga somministrato PURINETHOL 50 mg Compresse. Esposizione materna: in seguito alla terapia con 6.mercaptopurina somministrata come singolo agente chemioterapico durante la gravidanza umana, particolarmente quando somministrata prima del 2 - 5 concepimento o dopo il primo trimestre, è nata prole normale.
Sono stati riportati aborti e nascite premature in seguito a esposizione materna.
A seguito del trattamento della madre con 6.
mercaptopurina, in associazione con altri agenti chemioterapici, sono state riferite anomalie congenite multiple. Esposizione paterna: in seguito alla esposizione paterna alla 6.mercaptopurina sono state riportate anomalie congenite e aborti spontanei. Studi con la 6.mercaptopurina nell'animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere sez.
5.3).
Il potenziale rischio per l'uomo è in gran parte sconosciuto. Allattamento La 6.mercaptopurina è stata rilevata nel latte di pazienti sottoposte a trapianto renale alle quali veniva somministrata una terapia immunosoppressiva con azatioprina, un pro-farmaco della 6.mercaptopurina, pertanto le madri che assumono PURINETHOL non devono allattare al seno.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non esistono dati sugli effetti della 6.mercaptopurina sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Per la 6.mercaptopurina c’è una carenza di documentazione clinica moderna che possa servire a supporto per la determinazione accurata della frequenza degli effetti indesiderati. La seguente convenzione è stata utilizzata per la classificazione degli effetti indesiderati: molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100, < 1/10), non comuni (≥1/1000 e <1/100), rari (≥1/10.000 e <1/1000), molto rari (<1/10.000). Neoplasie benigne, maligne e non specificate (compresi cisti e polipi) Molto rari Leucemia secondaria e mielodisplasia (vedere sez.
4.4) Disturbi ematologici e del sistema linfatico Molto comuni Mielosoppressione; leucopenia e trombocitopenia Il principale effetto collaterale del trattamento con 6.mercaptopurina è la mielosoppressione con conseguente leucopenia e trombocitopenia. Disturbi del sistema immunitario Sono state riportate reazioni di ipersensibilità con le seguenti manifestazioni: Rari Artralgia; rash cutaneo; febbre da farmaco Molto rari Edema facciale Disturbi del metabolismo e dell’alimentazione Non comuni Anoressia Disturbi gastrointestinali Comuni Nausea; vomito; pancreatiti nella popolazione affetta da sindrome dell’intestino irritabile (come indicazione non autorizzata) Rari Ulcerazioni del cavo orale; pancreatite (nelle indicazioni autorizzate) Molto rari Ulcere a livello intestinale Disturbi epatobiliari Comuni Stasi biliare; epatotossicità Rari Necrosi epatica La 6.mercaptopurina è epatotossica sia nell'animale che nell'uomo.
I reperti istologici nell'uomo hanno mostrato necrosi epatica e stasi biliare.
L'incidenza di fenomeni tossici a carico del fegato è molto variabile e può verificarsi a qualsiasi dose, ma più frequentemente quando si supera la dose raccomandata di 2,5 mg/kg di peso corporeo al giorno, o 75 mg/m2 di superficie corporea al giorno.
Il monitoraggio della funzionalità epatica può permettere di scoprire precocemente l'insorgenza di tossicità epatica che è comunque reversibile se viene subito sospesa la somministrazione della 6.mercaptopurina. Si sono tuttavia verificati casi di danno epatico irreversibile con esito letale.
Disturbi dermatologici e dei tessuti sottocutanei Rari Alopecia Disturbi dell’apparato riproduttivo e mammari Molto rari Oligospermia transitoria

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Sintomi e segni I primi sintomi di avvenuto sovradosaggio possono essere effetti gastrointestinali, comprendenti nausea, vomito e diarrea, e anoressia. L'effetto tossico principale è sul midollo osseo, che comporta mielosoppressione.
La tossicità ematica è probabilmente più intensa per il sovradosaggio cronico che non dopo somministrazione singola.
Possono anche comparire disfunzione epatica e gastroenterite. Il rischio di sovradosaggio aumenta anche quando PURINETHOL si somministra insieme all'allopurinolo 3 - 5 (vedere sez.
4.5). Trattamento Non essendo conosciuto alcun antidoto, si deve monitorare attentamente il quadro ematico ed attuare misure di supporto generali insieme a opportune trasfusioni ematiche se ritenute necessarie. Nel caso di sovradosaggio con 6.mercaptopurina, misure attive (quali l'uso di carbone attivato o lavanda gastrica) possono non essere efficaci, a meno che le procedure non siano iniziate entro 60 minuti dalla ingestione.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: antimetaboliti - analoghi della purina Codice ATC: L01BB02 Gruppo farmacoterapeutico La 6.mercaptopurina è l'analogo sulfidrilico della base purinica ipoxantina ed agisce come un antimetabolita citotossico. Meccanismo di azione La 6.mercaptopurina è un pro-farmaco inattivo che agisce come antagonista della purina, ma per dar luogo a citotossicità richiede l'uptake cellulare e l'anabolismo intracellulare ai nucleotidi della tioguanina.
I metaboliti della 6.mercaptopurina inibiscono de novo la sintesi della purina e le interconversioni dei nucleotidi della purina.
I nucleotidi della tioguanina sono anche incorporati negli acidi nucleici e questo contribuisce agli effetti citotossici del farmaco. La 6.mercaptopurina per mezzo dell'enzima ipoxantinaguanina fosforibosiltransferasi è convertita nei nucleotidi attivi della tioguanina.
La conversione della 6.mercaptopurina nei nucleotidi attivi della tioguanina è un processo a tappe successive, per mezzo dell'acido tioinosinico.
La 6.mercaptopurina può anche andare incontro a metilazione, per mezzo dell'enzima tiopurina metiltransferasi, formando nucleotidi S-metilati, anch'essi citotossici.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

La biodisponibilità della 6.mercaptopurina orale mostra una considerevole variabilità inter-individuale.
In seguito alla somministrazione di una dose di 75 mg/m2 a 7 pazienti pediatrici, la biodisponibilità è stata in media il 16% della dose somministrata, con un range dal 5 al 37%.
La variabilità della biodisponibilità probabilmente è determinata dal metabolismo di una significativa parte della 6.mercaptopurina durante il metabolismo epatico di first-pass. Il tempo medio per la concentrazione plasmatica al picco in 14 pazienti pediatrici è stato di 2.2 ore, con un range da 0.5 a 4 ore.
In 7 pazienti pediatrici l'emivita di eliminazione della 6.mercaptopurina è stata di 90+30 minuti, ma i metaboliti attivi hanno una emivita più lunga (approssimativamente 5 ore), e la clearance totale è di 719+610 ml/min/m2.
Da una a quattro ore dopo la somministrazione endovenosa di 6.mercaptopurina (100 mg/m2/ora), i livelli nel liquido cerebrospinale sono tra il 10 e 25% dei corrispondenti livelli plasmatici.
In seguito a somministrazione orale di dosi tra 50 e 165 mg/m2 i livelli nel liquido cerebrospinale non sono rilevabili (<0,18 micromol/litro).
Il passaggio della 6.mercaptopurina nel liquido cerebrospinale è scarso. L'effetto citotossico della 6.mercaptopurina può essere correlato ai livelli delle emazie derivate dalla 6.
mercaptopurina come nucleotidi della tioguanina, ma non alla concentrazione plasmatica della 6.
mercaptopurina. Il principale metodo di eliminazione della 6.mercaptopurina è la trasformazione metabolica (vedere anche sezione 5.1).
I reni eliminano approssimativamente il 7% della 6.mercaptopurina inalterata entro 12 ore dalla somministrazione del farmaco.
La xantina ossidasi catalizza la conversione della 6.
mercaptopurina nel metabolita inattivo, l'acido 6.tiourico, che viene escreto nelle urine.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Mutagenesi e cancerogenesi Come gli altri antimetaboliti, la 6.mercaptopurina è potenzialmente mutagena nell'uomo e sono stati riportati danni cromosomici nel topo, nel ratto e nell'uomo. In considerazione della sua azione sull'acido desossiribonucleico cellulare (DNA), la 6.mercaptopurina è potenzialmente cancerogena e si deve tener conto del rischio teorico di cancerogenesi con il trattamento. Teratogenesi La 6.mercaptopurina, a dosi non tossiche per la madre, causa embrioletalità e gravi effetti teratogeni nel topo, ratto, criceto e coniglio.
In tutte le specie il grado di embriotossicità e il tipo di malformazioni dipendono dalla dose e dal periodo di gestazione al momento della somministrazione.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

4 - 5 Lattosio, amido di mais, amido di mais idrolizzato, acido stearico, magnesio stearato

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non sono note incompatibilità con altri farmaci.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

5 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in luogo asciutto ed al riparo dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flacone da 25 compresse

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Manipolazione sicura Si raccomanda che la manipolazione di PURINETHOL Compresse segua le linee guida che si riferiscono ai farmaci citotossici, in accordo con le normative locali. Se è richiesta la suddivisione a metà di una compressa, deve essere prestata attenzione a non contaminare le mani ed a non inalare il farmaco. Eliminazione Le rimanenze di PURINETHOL Compresse devono essere distrutte in conformità alle normative locali per la distruzione delle sostanze pericolose.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

The Wellcome Foundation Ltd.
- Greenford - Gran Bretagna Rappresentante legale e di vendita: Glaxo SmithKline S.p.A.
- Via A.
Fleming, 2 - Verona

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

PURINETHOL 50 mg compresse – flacone da 25 compresse A.I.C.: 010344012

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

27 Agosto 1955/Maggio 2005

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Maggio 2006 w

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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