QUIXIDAR
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Quixidar 1,5 mg/0,3 ml soluzione iniettabile, siringa preriempita.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni siringa preriempita (0,3 ml) contiene 1,5 mg di fondaparinux sodico. Eccipienti: contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, e di conseguenza, esso � essenzialmente privo di sodio. Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione iniettabile. La soluzione � un liquido trasparente e incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Prevenzione di Episodi Tromboembolici Venosi (TEV) in pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore degli arti inferiori quali frattura dell�anca, chirurgia maggiore del ginocchio o chirurgia sostitutiva dell�anca. Prevenzione degli Episodi Tromboembolici Venosi (TEV) in pazienti sottoposti a chirurgia addominale considerati ad alto rischio di complicazioni tromboemboliche, quali pazienti sottoposti a chirurgia addominale per patologie tumorali (vedere paragrafo 5.1). Prevenzione degli Episodi Tromboembolici Venosi (TEV) in pazienti di pertinenza medica considerati ad alto rischio di TEV e che sono immobilizzati a causa di una patologia acuta quale insufficienza cardiaca e/o disturbi respiratori acuti e/o infezioni o patologie infiammatorie acute.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore o addominale La dose raccomandata di fondaparinux � 2,5 mg somministrata una volta al giorno dopo l�intervento chirurgico tramite iniezione sottocutanea. La dose iniziale deve essere somministrata 6 ore dopo la fine dell�intervento chirurgico, una volta che � stata assicurata l�emostasi. Il trattamento deve essere continuato finch� non diminuisce il rischio di tromboembolismo venoso, di solito finch� il paziente non riprende la deambulazione, almeno 5.9 giorni dopo l�intervento chirurgico.
Nella chirurgia dell�anca il trattamento con fondaparinux deve essere prolungato fino a ulteriori 24 giorni.
L�esperienza dimostra che nei pazienti sottoposti a chirurgia per frattura d�anca il rischio di TEV persiste oltre 9 giorni dopo l�intervento chirurgico.
In questi pazienti l�uso di una profilassi prolungata con fondaparinux dovrebbe essere presa in considerazione fino a ulteriori 24 giorni (vedere paragrafo 5.1). Pazienti di pertinenza medica che sono ad alto rischio di complicanze tromboemboliche sulla base di una valutazione di rischio individuale La dose raccomandata di fondaparinux � di 2,5 mg una volta al giorno somministrata tramite iniezione sottocutanea.
Nei pazienti di pertinenza medica � stato clinicamente studiato un trattamento della durata di 6.14 giorni (vedere paragrafo 5.1) Categorie particolari di pazienti Nei pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore, il tempo di somministrazione della prima iniezione di fondaparinux richiede un rigido rispetto nei pazienti di et�  75 anni e/o di peso < 50 kg e/o con insufficienza renale con una clearance della creatinina compresa tra 20 e 50 ml/min. La prima somministrazione di fondaparinux deve essere fatta non prima di 6 ore dopo la fine dell�intervento chirurgico.
L�iniezione non deve essere somministrata senza che sia stata stabilita l�emostasi (vedere paragrafo 4.4). Insufficienza renale: fondaparinux non deve essere usato in pazienti con clearance della creatinina < 20 ml/min.
Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 20 e 30 ml/min, si raccomanda l�uso di fondaparinux alla dose di 1,5 mg. Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 50 ml/min, l�uso di fondaparinux alla dose di 1,5 mg pu� essere presa in considerazione per la profilassi a breve termine, sulla base dei risultati di modelli farmacocinetici.
Per la profilassi a lungo termine, la dose di 1,5 mg deve essere considerata come un�alternativa alla dose di 2,5 mg (vedere paragrafo 4.4). Insufficienza epatica: non � necessario alcun aggiustamento della dose.
Nei pazienti con insufficienza epatica grave, Quixidarfondaparinux deve essere usato con cautela (vedere paragrafo 4.4). Pazienti pediatrici - L�uso di fondaparinux non � raccomandato nei bambini al di sotto di 17 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia (vedere paragrafo 4.3). Modo di somministrazione Fondaparinux � da somministrarsi tramite iniezione sottocutanea profonda, con il paziente in posizione supina.
Il sito di iniezione si deve alternare tra il lato sinistro e destro anterolaterale e tra il lato sinistro e destro posterolaterale della parete addominale.
Per evitare la perdita di medicinale quando si usa la siringa preriempita non espellere le bolle d�aria dalla siringa prima dell�iniezione.
L�intera lunghezza dell�ago deve essere inserita perpendicolarmente in una plica cutanea tenuta tra pollice e indice; la plica cutanea deve essere mantenuta per tutta la durata dell�iniezione. Per ulteriori istruzioni sull�impiego e lo smaltimento vedere paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

- ipersensibilit� nota al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti; - sanguinamenti in atto, clinicamente significativi; - endocardite batterica acuta; - grave insufficienza renale caratterizzata da clearance della creatinina < 20 ml/min.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Fondaparinux � destinato solo all�uso sottocutaneo.
Da non somministrare per via intramuscolare. Emorragie Fondaparinux deve essere usato con cautela nei pazienti che hanno un aumentato rischio di emorragie, come quelli con disordini emorragici congeniti o acquisiti (per esempio conta piastrinica <50.000/mm3), patologia gastrointestinale ulcerativa in fase attiva ed emorragia intracranica recente o poco dopo chirurgia cerebrale, spinale od oftalmica e in gruppi di pazienti speciali come indicato di seguito. Sostanze che possono aumentare il rischio di emorragia non devono essere somministrate in concomitanza a fondaparinux.
Tali sostanze comprendono desirudina, agenti fibrinolitici, antagonisti del recettore GP IIb/IIIa, eparina, eparinoidi o Eparine a Basso Peso Molecolare (EBPM).
Se richiesta, una terapia concomitante con antagonisti della vitamina K deve essere somministrata secondo le indicazioni del paragrafo 4.5.
Altri farmaci antiaggreganti piastrinici (acido acetilsalicilico, dipiridamolo, sulfinpirazone, ticlopidina o clopidogrel) e FANS devono essere usati con cautela.
Se la co-somministrazione � essenziale, � necessario uno stretto monitoraggio. Anestesia spinale/epidurale Nei pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore, con l�uso concomitante di fondaparinux e anestesie spinali/epidurali o punture spinali non pu� essere esclusa la comparsa di ematomi epidurali o spinali che possono dare luogo a paralisi prolungate o permanenti.
Il rischio di questi rari eventi pu� aumentare con l�uso post-operatorio di cateteri epidurali permanenti o con l�uso concomitante di altri farmaci che agiscono sull�emostasi. Pazienti anziani La popolazione anziana ha un aumentato rischio di sanguinamento.
Dato che la funzione renale generalmente diminuisce con l�et�, i pazienti anziani possono mostrare una ridotta eliminazione e una aumentata esposizione a fondaparinux (vedere paragrafo 5.2).
Fondaparinux deve essere usato con cautela nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2). Basso peso corporeo I pazienti con peso corporeo <50 kg hanno un aumentato rischio di sanguinamento.
L�eliminazione di fondaparinux diminuisce con il peso.
Fondaparinux deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2 ). Insufficienza renale E� noto che fondaparinux viene escreto principalmente dai reni.
I pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min hanno un aumentato rischio di sanguinamento e dovrebbero essere trattati con cautela (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.3). Insufficienza epatica grave Non � necessario alcun aggiustamento della dose di fondaparinux .Tuttavia l�uso di fondaparinux in pazienti con insufficienza epatica grave deve essere considerato con cautela a causa di un aumentato rischio di sanguinamento dovuto alla carenza dei fattori della coagulazione nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4.2 ). Pazienti con trombocitopenia indotta da eparina Fondaparinux non si lega al fattore piastrinico 4 e non reagisce in modo crociato con il siero di pazienti con trombocitopenia indotta da eparina (HIT) tipo II.
L�efficacia e la sicurezza di fondaparinux nei pazienti con HIT tipo II non sono state studiate in modo formale.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

La somministrazione concomitante di fondaparinux e di sostanze che possono accrescere il rischio di emorragia aumenta il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). Anticoagulanti orali (warfarin), inibitori piastrinici (acido acetilsalicilico), FANS (piroxicam) e digossina non hanno interagito con la farmacocinetica di fondaparinux.
La dose di fondaparinux (10 mg) negli studi di interazione era pi� alta della dose raccomandata per le attuali indicazioni.
Fondaparinux non influenza n� l�attivit� INR di warfarin, n� il tempo di sanguinamento sotto trattamento con acido acetilsalicilico o piroxicam, n� la farmacocinetica della digossina allo steady state. Prosecuzione del trattamento con un altro farmaco anticoagulante Se la prosecuzione del trattamento deve essere iniziata con una eparina o con una EBPM, come regola generale la prima iniezione deve essere somministrata 1 giorno dopo l�ultima iniezione di fondaparinux. Se � richiesta la prosecuzione del trattamento con un antagonista della vitamina K, il trattamento con fondaparinux deve essere continuato finch� non viene raggiunto il valore stabilito di INR.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non esistono dati sufficienti provenienti dall�uso di fondaparinux in gravidanza.
Gli studi sull�animale sono insufficienti per quanto riguarda gli effetti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto e sviluppo post-natale a causa dell�esposizione limitata.
Fondaparinux non deve essere prescritto a donne gravide a meno che non sia strettamente necessario. Fondaparinux � escreto nel latte del ratto ma non � noto se fondaparinux venga escreto nel latte umano.
L�allattamento al seno non � consigliato durante il trattamento con fondaparinux.
L�assorbimento orale da parte del bambino � comunque improbabile.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 La sicurezza di fondaparinux 2,5 mg � stata valutata su 3-595 pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore degli arti inferiori trattati fino a 9 giorni, in 327 pazienti sottoposti a chirurgia per frattura d�anca trattati per 3 settimane successive a una profilassi iniziale di 1 settimana, in 1-407 pazienti sottoposti a chirurgia addominale trattati fino a 9 giorni, e in 425 pazienti di pertinenza medica arischio di complicanze tromboemboliche trattati fino a 14 giorni. Le reazioni avverse segnalate dagli sperimentatori come almeno possibilmente correlate confondaparinux sono presentate all'interno di ciascun gruppo di frequenza (molto comuni ≥1/10; comuni: 1/100, < 1/10; non comuni:  1/1-000, < 1/100; raro:  1/10-000, < 1/1-000; molto raro: <1/10-000) e classificate per organo in ordine decrescente di gravit�; tali reazioni avverse devono essere interpretatenel contesto chirurgico e medico. 

Organi/ApparatiClassificazioneMedDRA Effetti indesiderati in pazientisottoposti a chirurgia ortopedica maggiore degli arti inferiori e/o chirurgia addominale Effetti indesiderati inpazienti di pertinenza medica
Infezioni ed infestazioni Rari: infezione della feritachirurgica -
Patologie del sistemaemolinfopoietico Comuni: emorragia post-operatoria, anemiaNon comuni: sanguinamento (epistassi, gastrointestinale, emottisi, ematuria, ematomi) trombocitopenia, porpora, trombocitemia, anomalie piastriniche, alterazioni della coagulazione Comuni: sanguinamento(ematomi, ematuria, emottisi, sanguinamento gengivale) Non comuni: anemia
Disturbi del sistemaimmunitario Rari: reazioni allergiche  
Disturbi del metabolismoe della nutrizione Rari: ipopotassiemia  
Patologie del sistemanervoso Rari: ansia, sonnolenza, vertigini,capogiri, cefalea, confusione  


 

Patologie vascolari Rari: ipotensione  
Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche Rari: dispnea, tosse Non comuni: dispnea
Patologiegastrointestinali Non comuni: nausea, vomitoRari: dolore addominale, dispepsia, gastrite, stipsi, diarrea  
Patologie epatobiliari Non comuni: aumento degli enzimiepatici, alterazione della funzionalit� epaticaRari: bilirubinemia  
Patologie della cute e deltessuto sottocutaneo Non comuni: rash, prurito Non comuni: rash, prurito
Patologie sistemiche econdizioni relative alla sede di somministrazione Non comuni: edema, edemaperiferico, febbre, secrezione della feritaRari: dolore toracico, affaticamento, vampate di calore,dolore alle gambe, edema genitale, arrossamenti, sincope Non comuni: dolore toracico

  In altri studi o nel corso dell'esperienza post-marketing, sono stati segnalati rari casi di sanguinamentiintracranici/intracerebrali e retroperitoneali. 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Dosi di fondaparinux superiori al regime raccomandato possono portare a un aumentato rischio di sanguinamento.
Non vi sono antidoti noti al fondaparinux. Il sovradosaggio associato a complicazioni emorragiche deve comportare l�interruzione del trattamento e la ricerca della causa primaria.
Deve essere preso in considerazione l�avvio di una terapia appropriata quali emostasi chirurgica, trasfusione di sangue, trasfusione di plasma fresco, plasmaferesi.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici.
Codice ATC: B01AX05. Effetti farmacodinamici Fondaparinux � un inibitore sintetico e selettivo del Fattore X attivato (Xa).
L�attivit� antitrombotica di fondaparinux � il risultato dell�inibizione selettiva del Fattore Xa mediata dall�antitrombina III (ATIII).
Tramite il legame selettivo con ATIII, fondaparinux potenzia (circa 300 volte) la neutralizzazione naturale del fattore Xa tramite ATIII.
La neutralizzazione del Fattore Xa interrompe la cascata della coagulazione ematica e inibisce sia la formazione di trombina che lo sviluppo del trombo.
Fondaparinux non inattiva la trombina (Fattore II attivato) e non ha effetto sulle piastrine. Alla dose di 2,5 mg, fondaparinux non influenza i test di routine della coagulazione quali il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), il tempo di coagulazione attivata (ACT) o il tempo di protrombina (PT)/International Normalised Ratio (INR) nel plasma n� il tempo di sanguinamento o l�attivit� fibrinolitica. Fondaparinux non reagisce in modo crociato con il siero di pazienti con trombocitopenia indotta da eparina. Studi clinici Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) in pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore degli arti inferiori trattati fino a 9 giorni: il piano clinico di fondaparinux � stato disegnato per dimostrare l�efficacia di fondaparinux nella prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV), cio� trombosi venosa profonda prossimale e distale (TVP) ed embolia polmonare (EP) in pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore degli arti inferiori quali frattura dell�anca, chirurgia maggiore del ginocchio o chirurgia sostitutiva dell�anca.
Negli studi clinici controllati di fase II e III sono stati studiati oltre 8.000 pazienti (frattura dell�anca - 1.711, sostituzione dell�anca - 5.829, chirurgia maggiore del ginocchio - 1.367).
Fondaparinux 2,5 mg in monosomministrazione giornaliera iniziata 6.8 ore dopo l�intervento chirurgico � stato confrontato con enoxaparina 40 mg in monosomministrazione giornaliera iniziata 12 ore prima dell�intervento chirurgico, o 30 mg due volte al giorno iniziata 12.24 ore dopo l�intervento chirurgico. In un�analisi aggregata di tali studi, il regime di dose raccomandato di fondaparinux versus enoxaparina � stato associato a una diminuzione significativa (54%-95% IC, 44%; 63%) nell�incidenza di TEV valutata fino all�11� giorno dopo l�intervento chirurgico, indipendentemente dal tipo di intervento effettuato.
La maggioranza degli eventi �end-point� � stata diagnosticata con una venografia prefissata e risult� composta principalmente da TVP distale, ma anche l�incidenza di TVP prossimale risult� significativamente ridotta.
L�incidenza di TEV sintomatico, inclusa EP, non risult� significativamente diversa tra i gruppi di trattamento. Negli studi versus enoxaparina 40 mg in monosomministrazione giornaliera iniziata 12 ore prima dell�intervento chirurgico, sanguinamenti gravi sono stati osservati nel 2,8% dei pazienti trattati con fondaparinux alla dose raccomandata in confronto a 2,6% con enoxaparina. Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) in pazienti sottoposti a chirurgia per frattura d�anca trattati fino a 24 giorni successivi a una profilassi iniziale di 1 settimana: in uno studio clinico randomizzato in doppio cieco, 737 pazienti sono stati trattati con fondaparinux 2,5 mg in monosomministrazione giornaliera per 7�1 giorni dopo chirurgia per frattura d�anca.
Alla fine di questo periodo, 656 pazienti sono stati randomizzati per ricevere fondaparinux 2,5 mg in monosomministrazione giornaliera o placebo per ulteriori 21 �2 giorni.
Fondaparinux ha dato una riduzione significativa dell�incidenza globale del TEV in confronto a placebo [3 pazienti (1,4%) vs 77 pazienti (35%), rispettivamente].
La maggioranza (70/80) degli episodi di TEV riportati erano casi di TVP asintomatica rilevati flebograficamente.
Fondaparinux ha dato anche una riduzione significativa dell�incidenza del TEV sintomatico (TVP e/o EP) [1 (0,3%) vs 9 (2,7%) pazienti, rispettivamente] comprese 2 EP fatali riportate nel gruppo placebo.
I sanguinamenti gravi, tutti in sede di intervento chirurgico e nessuno fatale, sono stati osservati in 8 pazienti (2,4%) trattati con fondaparinux 2,5 mg in confronto a 2 (0,6%) con placebo. Prevenzione degli Episodi Tromboembolici Venosi (TEV) in pazienti sottoposti a chirurgia addominale considerati ad alto rischio di complicazioni tromboemboliche, quali pazienti sottoposti a chirurgia addominale per patologie tumorali: in uno studio clinico in doppio cieco, 2.927 pazienti sono stati randomizzati per ricevere fondaparinux 2,5 mg una volta al giorno o dalteparina 5000 UI una volta al giorno, mediante una iniezione pre-operatoria di 2500 UI ed una prima iniezione post-operatoria di 2500 UI, per 7+2 giorni.
I siti principali dell�intervento chirurgico sono stati colon-rettali, gastrici, epatici, colecistectomia o altri interventi biliari.
Il sessantanove percento dei pazienti sono stati sottoposti a chirurgia oncologica.
I pazienti sottoposti ad interventi chirurgici urologici (esclusi quelli sul rene) o ginecologici, a chirurgia laparoscopica o vascolare non sono stati inclusi nello studio. In questo studio, l�incidenza di TEV totali � stata del 4,6% (47/1027) con fondaparinux, in confronto al 6,1% (62/1021) con dalteparina: riduzione odd ratio (95%CI) = -25,8% (-49,7%, 9,5%).
La differenza nella frequenza di TEV totali tra i gruppi di trattamento, che non � stata statisticamente significativa, era principalmente dovuta alla riduzione di TVP distale.
L�incidenza di TVP sintomatica � risultata simile tra i due gruppi di trattamento: 6 pazienti (0,4%) nel gruppo di fondaparinux verso 5 pazienti (0,3%) nel gruppo di dalteparina.
Nell�ampio sottogruppo di pazienti sottoposti a chirurgia per patologie tumorali (69% della popolazione dei pazienti), la frequenza di TEV � stata del 4,7% nel gruppo di fondaparinux, in confronto al 7,7% del gruppo di dalteparina. Sanguinamenti gravi sono stati osservati nel 3,4% dei pazienti trattati con fondaparinux e nel 2,4% del gruppo trattato con dalteparina. Prevenzione degli Episodi Tromboembolici Venosi (TEV) in pazienti di pertinenza medica ad alto rischio di complicanze tromboemboliche a causa di una ridotta mobilit� nel corso di patologie acute: In uno studio clinico randomizzato in doppio cieco, 839 pazienti sono stati trattati da 6 a 14 giorni con fondaparinux 2,5 mg una volta al giorno o con placebo.
In questo studio sono stati inclusi pazienti di pertinenza medica in fase acuta, con et�  60 anni, per i quali si prevedeva che fossero allettati per almeno quattro giorni, e ospedalizzati per insufficienza cardiaca congestizia classe III/IV NYHA e/o patologia respiratoria acuta e/o patologia acuta infettiva o infiammatoria. Fondaparinux in confronto a placebo ha ridotto significativamente l�incidenza complessiva di TEV [18 pazienti (5,6%) vs 34 pazienti (10,5%), rispettivamente].
La maggioranza degli eventi sono stati TVP distale asintomatica.
Fondaparinux ha anche ridotto significativamente l�incidenza di EP considerata fatale [0 pazienti (0,0%) vs 5 pazienti (1,2%), rispettivamente].
Sanguinamenti gravi sono stati osservati in 1 paziente (0,2%) di ciascun gruppo.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento Dopo somministrazione sottocutanea, fondaparinux viene completamente e rapidamente assorbito (biodisponibilit� assoluta del 100%).
In seguito a una singola iniezione sottocutanea di fondaparinux 2,5 mg a soggetti giovani sani, il picco della concentrazione plasmatica (Cmax media = 0,34 mg/l) si ottiene 2 ore dopo la somministrazione.
Le concentrazioni plasmatiche pari alla met� dei valori medi di Cmax vengono raggiunte 25 minuti dopo la somministrazione. Nei soggetti anziani sani la farmacocinetica di fondaparinux � lineare in un range di dosi da 2 a 8 mg per via sottocutanea.
Dopo una dose singola giornaliera lo steady state dei livelli plasmatici si ottiene da 3 a 4 giorni dopo, con un aumento di Cmax e AUC di 1,3 volte. La media (CV%) dei parametri stimati di fondaparinux allo steady state in pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva dell�anca che hanno ricevuto fondaparinux 2,5 mg una volta al giorno sono: Cmax (mg/l) - 0,39 (31%), Tmax (h) - 2,8 (18%) e Cmin (mg/l) - 0,14 (56%).
Nei pazienti con frattura dell�anca, associata all�et� avanzata, le concentrazioni plasmatiche di fondaparinux allo steady state sono: Cmax (mg/l) - 0,50 (32%), Cmin (mg/l) - 0,19 (58%). Distribuzione Il volume di distribuzione di fondaparinux � limitato (7 - 11 litri).
In vitro, fondaparinux � altamente e specificamente legato alla proteina antitrombina con un legame dose-dipendente dalla concentrazione plasmatica (da 98,6% a 97,0% in un intervallo di concentrazioni da 0,5 a 2 mg/l).
Fondaparinux non si lega significativamente ad altre proteine plasmatiche, compreso il fattore piastrinico 4 (PF4). Dato che fondaparinux non si lega significativamente alle proteine del plasma salvo che a ATIII, non � attesa nessuna interazione con altri farmaci mediante lo spostamento del legame proteico. Metabolismo Sebbene non completamente valutato, non c�� evidenza del metabolismo di fondaparinux e in particolare di formazione di metaboliti attivi. Fondaparinux non inibisce in vitro il sistema CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4).
Pertanto non si ritiene che fondaparinux interagisca in vivo con altri farmaci tramite l�inibizione del metabolismo mediato da CYP. Escrezione/eliminazione L�emivita di eliminazione (t�) � di circa 17 ore nei soggetti sani giovani e di circa 21 ore nei soggetti sani anziani.
Fondaparinux � escreto dal 64 al 77% dai reni come composto immodificato. Categorie particolari di pazienti: Pazienti pediatrici - Fondaparinux non � stato studiato in questa classe di pazienti. Pazienti anziani - La funzione renale pu� diminuire con l�et� e pertanto la capacit� di eliminazione di fondaparinux pu� essere ridotta nell�anziano.
In pazienti di et� > 75 anni sottoposti a intervento chirurgico, la clearance plasmatica stimata � risultata da 1,2 a 1,4 volte pi� bassa rispetto ai pazienti con et� < 65 anni. Insufficienza renale - Confrontata con pazienti con funzioni renali normali (clearance della creatinina >80 ml/min), la clearance plasmatica � da 1,2 a 1,4 volte pi� bassa nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min) e in media 2 volte pi� bassa in pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 50 ml/min).
Nell�insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min), la clearance plasmatica � approssimativamente 5 volte pi� bassa rispetto ai pazienti con funzione renale normale.
I relativi valori terminali di emivita sono stati 29 h nei pazienti con insufficienza renale moderata e 72 h in quelli con insufficienza renale grave. Sesso - Non � stata riscontrata alcuna differenza tra i sessi dopo aggiustamento in base al peso corporeo. Razza - Le differenze farmacocinetiche dovute alla razza non sono state studiate in maniera prospettica.
Tuttavia, studi effettuati su soggetti sani asiatici (giapponesi) non hanno rivelato un profilo farmacocinetico diverso in confronto ai soggetti sani caucasici.
Similmente, nessuna differenza della clearance plasmatica � stata osservata tra pazienti neri e caucasici sottoposti a interventi ortopedici. Peso corporeo - La clearance plasmatica di fondaparinux aumenta con il peso corporeo (9% di aumento ogni 10 kg). Insufficienza epatica - La farmacocinetica di fondaparinux non � stata studiata nell�insufficienza epatica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l�uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicit� a dosi ripetute egenotossicit�.
Gli studi sull�animale sono insufficienti per quanto riguarda effetti di tossicit� sulla riproduzione a causa dell�esposizione limitata.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Sodio cloruro Acqua per preparazioni iniettabili Acido cloridrico Sodio idrossido

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

In assenza di studi di compatibilit�, questo farmaco non deve essere miscelato con altri medicinali.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non congelare.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Vetro tipo I (1 ml) munito di un ago 27 gauge x 12,7 mm e sono bloccate da un sistema di bloccaggio del pistone in elastomero bromobutilico o clorobutilico. Quixidar � disponibile in confezioni da 2, 7, 10 e 20 siringhe preriempite con un sistema di sicurezza automatico di colore giallo.
E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

L�iniezione sottocutanea viene somministrata come con una siringa classica. Le soluzioni parenterali devono essere esaminate visivamente prima della somministrazione per particelle e colorazione anomale. Le istruzioni per l�autosomministrazione sono riportate nel foglio illustrativo. Il sistema di protezione dell�ago della siringa preriempita di Quixidar � stato disegnato con un sistema di sicurezza automatico per proteggere dalle punture accidentali da ago in seguito all�iniezione. Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit� ai requisiti di legge locali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Regno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/02/207/005.008

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

Data di prima autorizzazione: 21 marzo 2002 Data dell�ultimo rinnovo: 21 marzo 2007

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

ND

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

1.    DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Quixidar 2,5 mg/0,5 ml soluzione iniettabile, siringa preriempita.2.    COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni siringa preriempita (0,5 ml) contiene 2,5 mg di fondaparinux sodico. Eccipienti: contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose e, di conseguenza, esso � essenzialmente privo di sodio.Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6-1-3.    FORMA FARMACEUTICA Soluzione iniettabile.La soluzione � un liquido trasparente e incolore.4.    INFORMAZIONI CLINICHE 4.1   Indicazioni terapeutiche Prevenzione di Episodi Tromboembolici Venosi (TEV) in pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore degli arti inferiori quali frattura dell�anca, chirurgia maggiore del ginocchio o chirurgia sostitutiva dell�anca. Prevenzione degli Episodi Tromboembolici Venosi (TEV) in pazienti sottoposti a chirurgiaaddominale considerati ad alto rischio di complicazioni tromboemboliche, quali pazienti sottoposti a chirurgia addominale per patologie tumorali (vedere paragrafo 5-1). Prevenzione degli Episodi Tromboembolici Venosi (TEV) in pazienti di pertinenza medica consideratiad alto rischio di TEV e che sono immobilizzati a causa di una patologia acuta quale insufficienza cardiaca e/o disturbi respiratori acuti e/o infezioni o patologie infiammatorie acute. 4.2   Posologia e modo di somministrazione Pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore o addominaleLa dose raccomandata di fondaparinux � 2,5 mg somministrata una volta al giorno dopo l�intervento chirurgico tramite iniezione sottocutanea. La dose iniziale deve essere somministrata 6 ore dopo la fine dell�intervento chirurgico, una volta che� stata assicurata l�emostasi. Il trattamento deve essere continuato finch� non diminuisce il rischio di tromboembolismo venoso, di solito finch� il paziente non riprende la deambulazione, almeno 5-9 giorni dopo l�interventochirurgico.
Nella chirurgia dell�anca il trattamento con fondaparinux deve essere prolungato fino a ulteriori 24 giorni.
L�esperienza dimostra che nei pazienti sottoposti a chirurgia per frattura d�anca il rischio di TEV persiste oltre 9 giorni dopo l�intervento chirurgico.
In questi pazienti l�uso di una profilassi prolungata con fondaparinux dovrebbe essere presa in considerazione fino a ulteriori 24 giorni (vedere paragrafo 5-1).Pazienti di pertinenza medica che sono ad alto rischio di complicanze tromboemboliche sulla base di una valutazione di rischio individualeLa dose raccomandata di fondaparinux � di 2,5 mg una volta al giorno somministrata tramite iniezione sottocutanea.
Nei pazienti di pertinenza medica � stato clinicamente studiato un trattamento delladurata di 6-14 giorni (vedere paragrafo 5-1) Categorie particolari di pazientiNei pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore, il tempo di somministrazione della prima iniezione di fondaparinux richiede un rigido rispetto nei pazienti di et� 75 anni e/o di peso <50 kg e/o con insufficienza renale con una clearance della creatinina compresa tra 20 e 50 ml/min. La prima somministrazione di fondaparinux deve essere fatta non prima di 6 ore dopo la fine dell�intervento chirurgico.
L�iniezione non deve essere somministrata senza che sia stata stabilita l�emostasi (vedere paragrafo 4-4). Insufficienza renaleFondaparinux non dovrebbe essere usato in pazienti con clearance della creatinina < 20ml/min.
Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 20 e 30 ml/min, si raccomanda l�uso di fondaparinux alla dose di 1,5 mg. Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 50 ml/min, l�uso di fondaparinux alla dose di 1,5 mg pu� essere presa in considerazione per la profilassi a breve termine, sulla base deirisultati di modelli farmacocinetici.
Per la profilassi a lungo termine, la dose di 1,5 mg dovrebbe essere considerata come un�alternativa alla dose di 2,5 mg (vedere paragrafo 4-4). Insufficienza epaticaNon � necessario alcun aggiustamento della dose.
Nei pazienti con insufficienza epatica grave, fondaparinux deve essere usato con cautela (vedere paragrafo 4-4). Pazienti pediatriciL�uso di fondaparinux non � raccomandato nei bambini al di sotto di 17 anni a causa della mancanzadi dati sulla sicurezza ed efficacia (vedere paragrafo 4-3) Modo di somministrazioneFondaparinux � da somministrarsi tramite iniezione sottocutanea profonda, con il paziente in posizione supina.
Il sito di iniezione si deve alternare tra il lato sinistro e destro anterolaterale e tra il lato sinistroe destro posterolaterale della parete addominale.
Per evitare la perdita di medicinale quando si usa la siringa preriempita non espellere le bolle d�aria dalla siringa prima dell�iniezione.
L�intera lunghezza dell�ago deve essere inserita perpendicolarmente in una plica cutanea tenuta tra pollice e indice; laplica cutanea deve essere mantenuta per tutta la durata dell�iniezione. Per ulteriori istruzioni sull�impiego e lo smaltimento vedere paragrafo 6-6- 4.3   Controindicazioni - ipersensibilit� nota al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti;- sanguinamenti in atto, clinicamente significativi;- endocardite batterica acuta;- grave insufficienza renale caratterizzata da clearance della creatinina < 20 ml/min. 4.4   Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego Fondaparinux � destinato solo all�uso sottocutaneo.
Da non somministrare per via intramuscolare. EmorragieFondaparinux deve essere usato con cautela nei pazienti che hanno un aumentato rischio di emorragie, come quelli con disordini emorragici congeniti o acquisiti (per esempio conta piastrinica<50.000/mm3), patologia gastrointestinale ulcerativa in fase attiva ed emorragia intracranica recente o poco dopo chirurgia cerebrale, spinale od oftalmica e in gruppi di pazienti speciali come indicato di seguito. Sostanze che possono aumentare il rischio di emorragia non devono essere somministrate in concomitanza a fondaparinux.
Tali sostanze comprendono desirudina, agenti fibrinolitici, antagonistidel recettore GP IIb/IIIa, eparina, eparinoidi o Eparine a Basso Peso Molecolare (EBPM).
Se richiesta, una terapia concomitante con antagonisti della vitamina K deve essere somministrata secondo le indicazioni del paragrafo 4-5- Altri farmaci antiaggreganti piastrinici (acido acetilsalicilico,dipiridamolo, sulfinpirazone, ticlopidina o clopidogrel) e FANS devono essere usati con cautela.
Se laco-somministrazione � essenziale, � necessario uno stretto monitoraggio. Anestesia spinale/epiduraleNei pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore, con l�uso concomitante di fondaparinux e anestesie spinali/epidurali o punture spinali non pu� essere esclusa la comparsa di ematomi epidurali o spinali che possono dare luogo a paralisi prolungate o permanenti.
Il rischio di questi rari eventi pu� aumentare con l�uso post-operatorio di cateteri epidurali permanenti o con l�uso concomitante di altri farmaci che agiscono sull�emostasi. Pazienti anzianiLa popolazione anziana ha un aumentato rischio di sanguinamento.
Dato che la funzione renale generalmente diminuisce con l�et�, i pazienti anziani possono mostrare una ridotta eliminazione e una aumentata esposizione a fondaparinux (vedere paragrafo 5-2).
Fondaparinux deve essere usato con cautela nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4-2). Basso peso corporeoI pazienti con peso corporeo < 50 kg hanno un aumentato rischio di sanguinamento.
L�eliminazione di fondaparinux diminuisce con il peso.
Fondaparinux deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4-2). Insufficienza renaleE� noto che fondaparinux viene escreto principalmente dai reni.
I pazienti con clearance dellacreatinina <50 ml/min hanno un aumentato rischio di sanguinamento e dovrebbero essere trattati con cautela (vedere paragrafo 4-2 e paragrafo 4-3). Insufficienza epatica graveNon � necessario alcun aggiustamento della dose di fondaparinux.
Tuttavia l�uso di fondaparinux in pazienti con insufficienza epatica grave deve essere considerato con cautela a causa di un aumentato rischio di sanguinamento dovuto alla carenza dei fattori della coagulazione nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4-2). Pazienti con trombocitopenia indotta da eparinaFondaparinux non si lega al fattore piastrinico 4 e non reagisce in modo crociato con il siero di pazienti con trombocitopenia indotta da eparina (HIT) tipo II.
L�efficacia e la sicurezza di fondaparinux nei pazienti con HIT tipo II non sono state studiate in modo formale. 4.5   Interazioni con altri medicinali ed altre forme d�interazione La somministrazione concomitante di fondaparinux e di sostanze che possono accrescere il rischio di emorragia aumenta il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4-4). Anticoagulanti orali (warfarin), inibitori piastrinici (acido acetilsalicilico), FANS (piroxicam) e digossina non hanno interagito con la farmacocinetica di fondaparinux.
La dose di fondaparinux (10 mg) negli studi di interazione era pi� alta della dose raccomandata per le attuali indicazioni.
Fondaparinux non influenza n� l�attivit� INR di warfarin, n� il tempo di sanguinamento sotto trattamento con acido acetilsalicilico o piroxicam, n� la farmacocinetica della digossina allo steady state.Prosecuzione del trattamento con un altro farmaco anticoagulanteSe la prosecuzione del trattamento deve essere iniziata con una eparina o con una EBPM, come regola generale la prima iniezione deve essere somministrata 1 giorno dopo l�ultima iniezione difondaparinux.Se � richiesta la prosecuzione del trattamento con un antagonista della vitamina K, il trattamento con fondaparinux deve essere continuato finch� non viene raggiunto il valore stabilito di INR. 4.6   Gravidanza ed allattamento Non esistono dati sufficienti provenienti dall�uso di fondaparinux in gravidanza.
Non sono disponibili dati clinici sull�esposizione in gravidanza.
Gli studi sull�animale sono insufficienti per quanto riguardagli effetti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto e sviluppo post-natale a causadell�esposizione limitata.
Fondaparinux non deve essere prescritto a donne gravide a meno che non sia strettamente necessario. Fondaparinux � escreto nel latte del ratto ma non � noto se fondaparinux venga escreto nel latte umano.
L�allattamento al seno non � consigliato durante il trattamento con fondaparinux.
L�assorbimento orale da parte del bambino � comunque improbabile. 4.7   Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari. 4.8   Effetti indesiderati La sicurezza di fondaparinux 2,5 mg � stata valutata su 3-595 pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore degli arti inferiori trattati fino a 9 giorni, in 327 pazienti sottoposti a chirurgia per frattura d�anca trattati per 3 settimane successive a una profilassi iniziale di 1 settimana, in 1-407 pazienti sottoposti a chirurgia addominale trattati fino a 9 giorni, e in 425 pazienti di pertinenza medica arischio di complicanze tromboemboliche trattati fino a 14 giorni. Le reazioni avverse segnalate dagli sperimentatori come almeno possibilmente correlate con fondaparinux sono presentate all'interno di ciascun gruppo di frequenza (molto comuni: 1/10; comuni:≥1/100, <1/10; non comuni: 1/1-000, <1/100; raro: 1/10-000, <1/1-000; molto raro:<1/10-000) e classificate per organo in ordine decrescente di gravit�; tali reazioni avverse devono essere interpretate nel contesto chirurgico e medico. 

Organi/ApparatiClassificazione MeDRA Effetti indesiderati in pazientisottoposti a chirurgia ortopedica maggiore degli arti inferiori e/o chirurgia addominale Effetti indesiderati inpazienti di pertinenza medica
Infezioni ed infestazioni Rari: infezione della feritachirurgica  
Patologie del sistemaemolinfopoietico Comuni: emorragia post-operatoria, anemiaNon comuni: sangunamento (epistassi, gastrointestinale, emottisi, ematuria, ematomi) trombocitopenia, porpora, trombocitemia, anomalie piastriniche, alterazioni della coagulazione Comuni: sanguinamento(ematomi, ematuria, emottisi, sanguinamento gengivale) Non comuni: anemia
Disturbi del sistemaimmunitario Rari: reazioni allergiche  


 

Disturbi del metabolismoe della nutrizione Rari: ipopotassiemia  
Patologie del sistemanervoso Rari: ansia, sonnolenza, vertigini,capogiri, cefalea, confusione  
Patologie vascolari Rari: ipotensione  
Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche Rari: dispnea, tosse Non comuni: dispnea
Patologiegastrointestinali Non comuni: nausea, vomitoRari: dolore addominale, dispepsia, gastrite, stipsi, diarrea  
Patologie epatobiliari Non comuni: aumento degli enzimiepatici, alterazione della funzionalit� epaticaRari: bilirubinemia  
Patologie della cute e deltessuto sottocutaneo Non comuni: rash, prurito, Non comuni: rash, prurito
Patologie sistemiche econdizioni relative alla sede di somministrazione Non comuni: edema, edemaperiferico, febbre, secrezione della feritaRari: dolore toracico, affaticamento, vampate di calore,dolore alle gambe, edema genitale, arrossamenti, sincope Non comuni: dolore toracico

  In altri studi o nel corso dell'esperienza post-marketing, sono stati segnalati rari casi di sanguinamentiintracranici/intracerebrali e retroperitoneali. 4.9   Sovradosaggio Dosi di fondaparinux superiori al regime raccomandato possono portare a un aumentato rischio di sanguinamento.
Non vi sono antidoti noti al fondaparinux. Sovradosaggio associato a complicazioni emorragiche deve comportare l�interruzione del trattamentoe la ricerca della causa primaria.
Deve essere preso in considerazione l�avvio di una terapia appropriata quali emostasi chirurgica, trasfusione di sangue, trasfusione di plasma fresco, plasmaferesi.5.    PROPRIET� FARMACOLOGICHE 5.1   Propriet� farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici.
Codice ATC: B01AX05. Effetti farmacodinamiciFondaparinux � un inibitore sintetico e selettivo del Fattore X attivato (Xa).
L�attivit� antitromboticadi fondaparinux � il risultato dell�inibizione selettiva del Fattore Xa mediata dall�antitrombina III (ATIII).
Tramite il legame selettivo con ATIII, fondaparinux potenzia (circa 300 volte) la neutralizzazione naturale del fattore Xa tramite ATIII.
La neutralizzazione del Fattore Xa interrompela cascata della coagulazione ematica e inibisce sia la formazione di trombina che lo sviluppo del trombo.
Fondaparinux non inattiva la trombina (Fattore II attivato) e non ha effetto sulle piastrine. Alla dose di 2,5 mg, fondaparinux non influenza i test di routine della coagulazione quali il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), il tempo di coagulazione attivata (ACT) o il tempo diprotrombina (PT)/International Normalised Ratio (INR) nel plasma n� il tempo di sanguinamento o l�attivit� fibrinolitica. Fondaparinux non reagisce in modo crociato con il siero di pazienti con trombocitopenia indotta da eparina. Studi cliniciPrevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) in pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore degli arti inferiori trattati fino a 9 giorni: il piano clinico di fondaparinux � stato disegnato per dimostrare l�efficacia di fondaparinux nella prevenzione degli eventi tromboembolicivenosi (TEV), cio� trombosi venosa profonda prossimale e distale (TVP) ed embolia polmonare (EP)in pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore degli arti inferiori quali frattura dell�anca,chirurgia maggiore del ginocchio o chirurgia sostitutiva dell�anca.
Negli studi clinici controllati di faseII e III sono stati studiati oltre 8-000 pazienti (frattura dell�anca - 1-711, sostituzione dell�anca - 5-829, chirurgia maggiore del ginocchio - 1-367).
Fondaparinux 2,5 mg in monosomministrazione giornaliera iniziata 6-8 ore dopo l�intervento chirurgico � stato confrontato con enoxaparina 40 mg in monosomministrazione giornaliera iniziata 12 ore prima dell�intervento chirurgico, o 30 mg due volteal giorno iniziata 12-24 ore dopo l�intervento chirurgico. In un�analisi aggregata di tali studi, il regime di dose raccomandato di fondaparinux versusenoxaparina � stato associato a una diminuzione significativa (54%-95% IC, 44%; 63%) nell�incidenzadi TEV valutata fino all�11� giorno dopo l�intervento chirurgico, indipendentemente dal tipo diintervento effettuato.
La maggioranza degli eventi �end-point� � stata diagnosticata con una venografia prefissata e risult� composta principalmente da TVP distale, ma anche l�incidenza di TVP prossimale risult� significativamente ridotta.
L�incidenza di TEV sintomatico, inclusa EP, non risult� significativamente diversa tra i gruppi di trattamento. Negli studi versus enoxaparina 40 mg in monosomministrazione giornaliera iniziata 12 ore prima dell�intervento chirurgico, sanguinamenti gravi sono stati osservati nel 2,8% dei pazienti trattati con fondaparinux alla dose raccomandata in confronto a 2,6% con enoxaparina. Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) in pazienti sottoposti a chirurgia per frattura d�anca trattati fino a 24 giorni successivi a una profilassi iniziale di 1 settimana: in uno studio clinico randomizzato in doppio cieco, 737 pazienti sono stati trattati con fondaparinux 2,5 mg in monosomministrazione giornaliera per 7�1 giorni dopo chirurgia per frattura d�anca.
Alla fine diquesto periodo, 656 pazienti sono stati randomizzati per ricevere fondaparinux 2,5 mg in monosomministrazione giornaliera o placebo per ulteriori 21 �2 giorni.
Fondaparinux ha dato una riduzione significativa dell�incidenza globale del TEV in confronto a placebo [3 pazienti (1,4%) vs 77 pazienti (35%), rispettivamente].
La maggioranza (70/80) degli episodi di TEV riportati erano casi di TVP asintomatica rilevati flebograficamente.
Fondaparinux ha dato anche una riduzione significativa dell�incidenza del TEV sintomatico (TVP e/o EP) [1 (0,3%) vs 9 (2,7%) pazienti, rispettivamente] comprese 2 EP fatali riportate nel gruppo placebo.
I sanguinamenti gravi, tutti in sede di interventochirurgico e nessuno fatale, sono stati osservati in 8 pazienti (2,4%) trattati con fondaparinux 2,5 mg in confronto a 2 (0,6%) con placebo. Prevenzione degli Episodi Tromboembolici Venosi (TEV) in pazienti sottoposti a chirurgia addominale considerati ad alto rischio di complicazioni tromboemboliche, quali pazienti sottoposti a chirurgia addominale per patologie tumorali: in uno studio clinico in doppio cieco,2.927 pazienti sono stati randomizzati per ricevere fondaparinux 2,5 mg una volta al giorno odalteparina 5000 UI una volta al giorno, mediante una iniezione pre-operatoria di 2500 UI ed unaprima iniezione post-operatoria di 2500 UI, per 7+2 giorni.
I siti principali dell�intervento chirurgico sono stati colon-rettali, gastrici, epatici, colecistectomia o altri interventi biliari.
Il sessantanove percento dei pazienti sono stati sottoposti a chirurgia oncologica.
I pazienti sottoposti ad interventichirurgici urologici (esclusi quelli sul rene) o ginecologici, a chirurgia laparoscopica o vascolare non sono stati inclusi nello studio.In questo studio, l�incidenza di TEV totali � stata del 4,6% (47/1027) con fondaparinux, in confrontoal 6,1% (62/1021) con dalteparina: riduzione odd ratio (95%CI) = -25,8% (-49,7%, 9,5%).
La differenza nella frequenza di TEV totali tra i gruppi di trattamento, che non � stata statisticamentesignificativa, era principalmente dovuta alla riduzione di TVP distale.
L�incidenza di TVP sintomatica� risultata simile tra i due gruppi di trattamento: 6 pazienti (0,4%) nel gruppo di fondaparinux verso 5 pazienti (0,3%) nel gruppo di dalteparina.
Nell�ampio sottogruppo di pazienti sottoposti a chirurgia per patologie tumorali (69% della popolazione dei pazienti), la frequenza di TEV � stata del 4,7% nelgruppo di fondaparinux, in confronto al 7,7% del gruppo di dalteparina. Sanguinamenti gravi sono stati osservati nel 3,4% dei pazienti trattati con fondaparinux e nel 2,4% del gruppo trattato con dalteparina. Prevenzione degli Episodi Tromboembolici Venosi (TEV) in pazienti di pertinenza medica ad alto rischio di complicanze tromboemboliche a causa di una ridotta mobilit� nel corso dipatologie acute: In uno studio clinico randomizzato in doppio cieco, 839 pazienti sono stati trattati da6 a 14 giorni con fondaparinux 2,5 mg una volta al giorno o con placebo.
In questo studio sono stati inclusi pazienti di pertinenza medica in fase acuta, con et�  60 anni, per i quali si prevedeva chefossero allettati per almeno quattro giorni, e ospedalizzati per insufficienza cardiaca congestizia classeIII/IV NYHA e/o patologia respiratoria acuta e/o patologia acuta infettiva o infiammatoria.fondaparinux in confronto a placebo ha ridotto significativamente l�incidenza complessiva di TEV [18 pazienti (5,6%) vs 34 pazienti (10,5%), rispettivamente].
La maggioranza degli eventi sono stati TVP distale asintomatica.
fondaparinux ha anche ridotto significativamente l�incidenza di EP consideratafatale [0 pazienti (0,0%) vs 5 pazienti (1,2%), rispettivamente].
Sanguinamenti gravi sono stati osservati in 1 paziente (0,2%) di ciascun gruppo. 5.2   Propriet� farmacocinetiche AssorbimentoDopo somministrazione sottocutanea, fondaparinux viene completamente e rapidamente assorbito(biodisponibilit� assoluta del 100%).
In seguito a una singola iniezione sottocutanea di fondaparinux2,5 mg a soggetti giovani sani, il picco della concentrazione plasmatica (Cmax  media = 0,34 mg/l) si ottiene 2 ore dopo la somministrazione.
Le concentrazioni plasmatiche pari alla met� dei valori medidi Cmax  vengono raggiunte 25 minuti dopo la somministrazione. Nei soggetti anziani sani la farmacocinetica di fondaparinux � lineare in un range di dosi da 2 a 8 mgper via sottocutanea.
Dopo una dose singola giornaliera lo steady state dei livelli plasmatici si ottieneda 3 a 4 giorni dopo, con un aumento di Cmax  e AUC di 1,3 volte. La media (CV%) dei parametri stimati di fondaparinux allo steady state in pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva dell�anca che hanno ricevuto fondaparinux 2,5 mg una volta al giorno sono:Cmax  (mg/l) - 0,39 (31%), Tmax  (h) - 2,8 (18%) e Cmin  (mg/l) - 0,14 (56%).
Nei pazienti con frattura dell�anca, associata all�et� avanzata, le concentrazioni plasmatiche di fondaparinux allo steady state sono: Cmax  (mg/l) - 0,50 (32%), Cmin  (mg/l) - 0,19 (58%). DistribuzioneIl volume di distribuzione di fondaparinux � limitato (7 - 11 litri).
In vitro, fondaparinux � altamente e specificamente legato alla proteina antitrombina con un legame dose-dipendente dalla concentrazione plasmatica (da 98,6% a 97,0% in un intervallo di concentrazioni da 0,5 a 2 mg/l).
Fondaparinux non si lega significativamente ad altre proteine plasmatiche, compreso il fattore piastrinico 4 (PF4). Dato che fondaparinux non si lega significativamente alle proteine del plasma salvo che a ATIII, non � attesa nessuna interazione con altri farmaci mediante lo spostamento del legame proteico. MetabolismoSebbene non completamente valutato, non c�� evidenza del metabolismo di fondaparinux e in particolare di formazione di metaboliti attivi.Fondaparinux non inibisce in vitro il sistema CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4).
Pertanto non si ritiene che fondaparinux interagisca in vivo con altri farmaci tramite l�inibizione del metabolismo mediato da CYP. Escrezione/eliminazioneL�emivita di eliminazione (t�) � di circa 17 ore nei soggetti sani giovani e di circa 21 ore nei soggetti sani anziani.
Fondaparinux � escreto dal 64 al 77% dai reni come composto immodificato. Categorie particolari di pazienti: Pazienti pediatrici - Fondaparinux non � stato studiato in questa classe di pazienti. Pazienti anziani - La funzione renale pu� diminuire con l�et� e pertanto la capacit� di eliminazione di fondaparinux pu� essere ridotta nell�anziano.
In pazienti di et� >75 anni sottoposti a intervento chirurgico, la clearance plasmatica stimata � risultata da 1,2 a 1,4 volte pi� bassa rispetto ai pazienticon et� <65 anni. Insufficienza renale - Confrontata con pazienti con funzioni renali normali (clearance della creatinina>80 ml/min), la clearance plasmatica � da 1,2 a 1,4 volte pi� bassa nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min) e in media 2 volte pi� bassa in pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 50 ml/min).
Nell�insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min), la clearance plasmatica � approssimativamente 5 voltepi� bassa rispetto ai pazienti con funzione renale normale.
I relativi valori terminali di emivita sonostati 29 h nei pazienti con insufficienza renale moderata e 72 h in quelli con insufficienza renale grave. Sesso Non � stata riscontrata alcuna differenza tra i sessi dopo aggiustamento in base al peso corporeo. Razza -Le differenze farmacocinetiche dovute alla razza non sono state studiate in maniera prospettica.
Tuttavia, studi effettuati su soggetti sani asiatici (giapponesi) non hanno rivelato un profilo farmacocinetico diverso in confronto ai soggetti sani caucasici.
Similmente, nessuna differenza della clearance plasmatica � stata osservata tra pazienti neri e caucasici sottoposti a interventi ortopedici. Peso corporeo- La clearance plasmatica di fondaparinux aumenta con il peso corporeo (9% di aumento ogni 10 kg). Insufficienza epatica - La farmacocinetica di fondaparinux non � stata studiata nell�insufficienza epatica. 5.3   Dati preclinici di sicurezza I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l�uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicit� a dosi ripetute e genotossicit�.
Gli studi sull�animale sonoinsufficienti per quanto riguarda effetti di tossicit� sulla riproduzione a causa dell�esposizione limitata.6.    INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1   Elenco degli eccipienti Sodio cloruroAcqua per preparazioni iniettabiliAcido cloridricoSodio idrossido 6.2   Incompatibilit� In assenza di studi di compatibilit�, questo farmaco non deve essere miscelato con altri medicinali.6.3   Periodo di validit� 3 anni. 6.4   Speciali precauzioni per la conservazione Non congelare. 6.5   Natura e contenuto del contenitore Vetro tipo I (1 ml) munito di un ago 27 gauge x 12,7 mm e sono bloccate da un sistema di bloccaggio del pistone in elastomero bromobutilico o clorobutilico. Quixidar � disponibile in confezioni da 2, 7, 10 e 20 siringhe preriempite con un sistema di sicurezza automatico di colore blu.
E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6   Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione L�iniezione sottocutanea viene somministrata come con una siringa classica. Le soluzioni parenterali devono essere esaminate visivamente prima della somministrazione per particelle e colorazione anomale. Le istruzioni per l�autosomministrazione sono riportate nel foglio illustrativo. Il sistema di protezione dell�ago della siringa preriempita di Quixidar � stato disegnato con un sistemadi sicurezza automatico per proteggere dalle punture accidentali da ago in seguito all�iniezione. Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit� ai requisiti di legge locali.7.    TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Glaxo Group Ltd Greenford MiddlesexUB6 0NN Regno Unito8.    NUMERO(I) DELL� AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI) ALL�IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/02/207/001.0049.    DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL� AUTORIZZAZIONE Data di prima autorizzazione: 21 marzo 2002Data dell�ultimo rinnovo: 21 marzo 200710.   DATA DI REVISIONE DEL TESTO Informazioni pi� dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu1.    DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Quixidar 5 mg/0,4 ml soluzione iniettabile, siringa preriempita.2.    COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni siringa preriempita contiene 5 mg di fondaparinux sodico in 0,4 ml di soluzione iniettabile Eccipienti: contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose e, di conseguenza, esso � essenzialmente privo di sodio. Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6-1-3.    FORMA FARMACEUTICA Soluzione iniettabile.La soluzione � un liquido trasparente e incolore o giallo chiaro.4.    INFORMAZIONI CLINICHE 4.1   Indicazioni terapeutiche Trattamento della Trombosi venosa profonda (TVP) e dell�Embolia Polmonare (EP) acuta, eccetto nei pazienti emodinamicamente instabili o che richiedono trombolisi o embolectomia polmonare. 4.2   Posologia e modo di somministrazione La dose raccomandata di fondaparinux � 7,5 mg (per pazienti con peso corporeo  50,  100 kg) una volta al giorno somministrata tramite iniezione sottocutanea.
Per i pazienti con peso corporeo < 50 kgla dose raccomandata � 5 mg.
Per i pazienti con peso corporeo > 100 kg, la dose raccomandata � 10mg. Il trattamento deve essere continuato per almeno 5 giorni finch� non viene instaurata una adeguata anticoagulazione orale (INR compreso tra 2 e 3).
Un trattamento anticoagulante orale concomitante deve essere iniziato appena possibile e di solito entro 72 ore.
La durata media del trattamento neglistudi clinici � stata di 7 giorni, e l�esperienza clinica per un trattamento superiore a 10 giorni � limitata. Categorie particolari di pazienti Pazienti anziani - Non � necessario alcun aggiustamento del dosaggio.
Nei pazienti di et�  75 annifondaparinux deve essere usato con cautela, in quanto la funzione renale diminuisce con l�et� (vedere paragrafo 4-4). Insufficienza renale -  Fondaparinux deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale moderata (vedere paragrafo 4-4). Non c�� esperienza in sottopopolazioni di pazienti che abbiano sia un elevato peso corporeo (> 100 kg)che un�insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min) In questa sottopopolazione, dopo un�iniziale dose giornaliera di 10 mg, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose giornaliera fino a 7,5 mg, sulla base di modelli farmacocinetici (vedere paragrafo4.4).Fondaparinux non deve essere usato in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4-3).Insufficienza epatica: non � necessario alcun aggiustamento della dose.
Nei pazienti con insufficienza epatica grave, fondaparinux deve essere usato con cautela (vedere paragrafo 4-4 ). Pazienti pediatrici - L�uso di fondaparinux non � raccomandato nei bambini al di sotto di 17 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia (vedere paragrafo 4-3). Modo di somministrazioneFondaparinux � da somministrarsi tramite iniezione sottocutanea profonda, con il paziente in posizione supina.
Il sito di iniezione si deve alternare tra il lato sinistro e destro anterolaterale e tra il lato sinistroe destro posterolaterale della parete addominale.
Per evitare la perdita di medicinale quando si usa la siringa preriempita non espellere le bolle d�aria dalla siringa prima dell�iniezione.
L�intera lunghezza dell�ago deve essere inserita perpendicolarmente in una plica cutanea tenuta tra pollice e indice; laplica cutanea deve essere mantenuta per tutta la durata dell�iniezione. Per ulteriori istruzioni sull�impiego e lo smaltimento vedere paragrafo 6-6- 4.3   Controindicazioni - ipersensibilit� nota al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti;- sanguinamenti in atto, clinicamente significativi;- endocardite batterica acuta;- grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). 4.4   Avvertenze speciali e precauzioni d'impiegoFondaparinux � destinato solo all�uso sottocutaneo.
Da non somministrare per via intramuscolare.
L�esperienza del trattamento con fondaparinux di pazienti emodinamicamente instabili � limitata e nonc�� alcuna esperienza nei pazienti che richiedono trombolisi, embolectomia o inserimento di filtricavali. EmorragieFondaparinux deve essere usato con cautela nei pazienti che hanno un aumentato rischio di emorragie, come quelli con disordini emorragici congeniti o acquisiti (per esempio conta piastrinica< 50.000/mm3), patologia gastrointestinale ulcerativa in fase attiva ed emorragia intracranica recente o poco dopo chirurgia cerebrale, spinale od oftalmica e in gruppi di pazienti speciali come indicato di seguito. Come per altri anticoagulanti, fondaparinux deve essere usato con cautela nei pazienti che sono stati sottoposti a recente intervento chirurgico (< 3 giorni) e soltanto una volta ristabilita l�emostasi chirurgica. Sostanze che possono aumentare il rischio di emorragia non devono essere somministrate in concomitanza a fondaparinux.
Tali sostanze comprendono desirudina, agenti fibrinolitici, antagonistidel recettore GP IIb/IIIa, eparina, eparinoidi o Eparine a Basso Peso Molecolare (EBPM).
Durante il trattamento del TEV, una terapia concomitante con antagonisti della vitamina K deve essere somministrata secondo le indicazioni del paragrafo 4-5- Altri farmaci antiaggreganti piastrinici (acido acetilsalicilico, dipiridamolo, sulfinpirazone, ticlopidina o clopidogrel) e FANS devono essere usaticon cautela.
Se una loro contemporanea somministrazione � essenziale, � necessario uno stretto monitoraggio. Anestesia spinale/epiduraleNei pazienti che ricevono fondaparinux per il trattamento del TEV, anzich� per la profilassi, non deve essere usata l�anestesia spinale/epidurale in caso di intervento chirurgico. Pazienti anzianiLa popolazione anziana ha un aumentato rischio di sanguinamento.
Dato che la funzione renale generalmente diminuisce con l�et�, i pazienti anziani possono mostrare una ridotta eliminazione e una aumentata esposizione a fondaparinux (vedere paragrafo 5-2).
L�incidenza di emorragia nei pazientiche hanno ricevuto i dosaggi raccomandati per il trattamento della TVP o EP e di et� < 65 anni, 65-75e > 75 anni � stata del 3,0%, 4,5% e 6,5%, rispettivamente.
Le corrispondenti incidenze nei pazientiche hanno ricevuto i dosaggi raccomandati di enoxaparina per il trattamento della TVP sono state del2,5%, 3,6% e 8,3% rispettivamente, mentre le incidenze nei pazienti che hanno ricevuto i dosaggi raccomandati di ENF per il trattamento dell�EP sono state del 5,5%, 6,6%e 7,4%, rispettivamente.
fondaparinux deve essere usato con cautela nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4-2). Basso peso corporeoL�esperienza clinica in pazienti con peso corporeo < 50 kg � limitata.
In questi pazienti fondaparinux deve essere usato con cautela  alla dose giornaliera di 5 mg.
(vedere paragrafo 4-2 e 5-2) Insufficienza renaleIl rischio di emorragia aumenta con l�aumentare dell�insufficienza renale.
E� noto che fondaparinuxviene escreto principalmente per via renale.
L�incidenza di emorragie nei pazienti che hanno ricevuto i dosaggi raccomandati per il trattamento di TVP o EP con funzione renale normale, lieve insufficienza renale, moderata insufficienza renale e grave insufficienza renale sono state del 3,0% (34/1132), 4,4% (32/733), 6,6% (21/318) e 14,5% (8/55) rispettivamente.
Le corrispondenti incidenze nei pazienti che hanno ricevuto i dosaggi raccomandati di enoxaparina per il trattamento della TVP sono state del 2,3% (13/559), 4,6% (17/368), 9,7% (14/145) e 11,1% (2/18) rispettivamente, e nei pazienti che hannoricevuto i dosaggi raccomandati di eparina non frazionata per il trattamento dell�EP sono state del6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,1% (18/162) e 10,7% (3/28), rispettivamente.
Fondaparinux � controindicato nell�insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) e deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min).
La durata del trattamento non deve superare quella studiata nel corso dei trial clinici (inmedia 7 giorni) (vedere paragrafi 4-2, 4-3 e 5-2).
Non c�� esperienza in sottopopolazioni di pazienti che abbiano sia elevato peso corporeo (> 100 kg) che insufficienza renale moderata (clearance dellacreatinina 30-50 ml/min).
Fondaparinux deve essere usato con attenzione in questi pazienti.
Dopo un�iniziale dose giornaliera di 10 mg, una riduzione della dose giornaliera fino a 7,5 mg pu� essere presa in considerazione, sulla base di modelli farmacocinetici (vedere paragrafo 4-2). Insufficienza epatica graveL�uso di fondaparinux deve essere considerato con cautela a causa di un aumentato rischio di sanguinamento dovuto alla carenza dei fattori della coagulazione nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4-2). Pazienti con trombocitopenia indotta da eparinaFondaparinux non si lega al fattore piastrinico 4 e non provoca reazioni crociate con il siero di pazienti affetti da trombocitopenia indotta da eparina (HIT) tipo II.
L�efficacia e la sicurezza di fondaparinuxnon sono state formalmente studiate nei pazienti con HIT tipo II. 4.5   Interazioni con altri medicinali ed altre forme d�interazione La somministrazione concomitante di fondaparinux e di sostanze che possono accrescere il rischio di emorragia aumenta il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4-4). Negli studi clinici effettuati con fondaparinux, gli anticoagulanti orali (warfarin) non hanno interagito con la farmacocinetica di fondaparinux; alla dose di 10 mg utilizzata negli studi di interazione fondaparinux non ha influenzato il monitoraggio (INR) dell�attivit� anticoagulante di warfarin. Inibitori piastrinici (acido acetilsalicilico), FANS (piroxicam) e la digossina non hanno interagito conla farmacocinetica di fondaparinux.
Alla dose di 10 mg utilizzata negli studi di interazione, fondaparinux non ha influenzato il tempo di sanguinamento durante il trattamento con acido acetilsalicilico o piroxicam, n� la farmacocinetica della digossina allo steady state.4.6   Gravidanza ed allattamento Non sono disponibili dati clinici sull�esposizione in gravidanza.
Gli studi su animali sono insufficienti per evidenziare gli effetti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto e sviluppo post-natale acausa dell�esposizione limitata.
fondaparinux non deve essere prescritto durante la gravidanza se nonin caso di assoluta necessit�. Fondaparinux � escreto nel latte del ratto ma non � noto se fondaparinux venga escreto nel latte umano.
L�allattamento al seno non � consigliato durante il trattamento con fondaparinux.
L�assorbimento orale da parte del bambino � comunque improbabile. 4.7   Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari. 4.8   Effetti indesiderati La sicurezza di fondaparinux � stata valutata in 2-517 pazienti trattati per tromboembolismo venoso e trattati con fondaparinux per una media di 7 giorni.
Le reazioni avverse pi� comuni sono state le complicanze emorragiche (vedere paragrafo 4-4). Le reazioni avverse segnalate dagli sperimentatori come almeno possibilmente correlate con fondaparinux sono presentate all'interno di ciascun gruppo di frequenza (molto comune: ≥1/10; comune:  1/100, < 1/10; non comune:  1/1-000, < 1/100; raro:  1/10-000, < 1/1-000; molto raro:<1/10-000) e classificate per organo in ordine decrescente di gravit�.

Organi/Apparati ClassificazioneMedDRA Effetti indesiderati in pazienti trattati per TVP(1)
Patologie del sistema emolinfopoietico Comuni: sanguinamento (gastrointestinale, ematuria,ematoma, epistassi, emottisi, emorragia utero-vaginale, emartrosi, oculare, porpora, lividi)Non comuni: anemia, trombocitopeniaRari: altri sanguinamenti (epatico, retroperitoneale, intracranico/intracerebrale), trombocitemia
Disturbi del sistema immunitario Rari: reazioni allergiche
Disturbi del metabolismo e dellanutrizione Rari: aumento dell�azoto non proteico (2)
Patologie del sistema nervoso Non comuni: cefaleaRari: capogiri
Patologie gastrointestinali Non comuni: nausea, vomito
Patologie epatobiliari Non comuni: alterazione della funzionalit� epatica
Patologie della cute e del tessutosottocutaneo Rari: rash eritematoso
Patologie sistemiche e condizionirelative alla sede di somministrazione Non comuni: dolore, edema Rari: reazione al sito di iniezione

 (1)     Reazioni avverse isolate non sono state considerate, a meno che non fossero clinicamente rilevanti.(2)     Con azoto non proteico si intende urea, acido urico, aminoacidi, ecc.... 4.9   Sovradosaggio Dosi di fondaparinux superiori al regime raccomandato possono portare a un aumentato rischio di sanguinamento.Non sono vi sono antidoti noti al fondaparinux.Il sovradosaggio associato a complicazioni emorragiche deve comportare l�interruzione deltrattamento e la ricerca della causa primaria.
Deve essere preso in considerazione l�avvio di una terapia appropriata quali emostasi chirurgica, trasfusione di sangue, trasfusione di plasma fresco, plasmaferesi.5.    PROPRIET� FARMACOLOGICHE 5.1   Propriet� farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici.
Codice ATC Proposto: B01AX05. Effetti farmacodinamici Fondaparinux � un inibitore sintetico e selettivo del Fattore X attivato (Xa).
L�attivit� antitromboticadi fondaparinux � il risultato dell�inibizione selettiva del Fattore Xa mediata dall�antitrombina III (antitrombina).
Tramite il legame selettivo con antitrombina, fondaparinux potenzia (circa 300 volte)la neutralizzazione naturale del fattore Xa tramite antitrombina.
La neutralizzazione del Fattore Xa interrompe la cascata della coagulazione ematica e inibisce sia la formazione di trombina che losviluppo del trombo.
Fondaparinux non inattiva la trombina (Fattore II attivato) e non ha effetto sulle piastrine. Alle dosi usate per il trattamento, fondaparinux non influenza, in misura clinicamente rilevante, i testdi routine della coagulazione quali il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), il tempo di coagulazione attivata (ACT) o il tempo di protrombina (PT)/International Normalised Ratio (INR) nel plasma n� il tempo di sanguinamento o l�attivit� fibrinolitica.
A dosi pi� alte possono verificarsimoderati cambiamenti dell�aPTT.
Alla dose di 10 mg usata negli studi di interazione, fondaparinux non ha influenzato significativamente l�attivit� anticoagulante (INR) di warfarin. Fondaparinux non reagisce in modo crociato con il siero di pazienti con trombocitopenia indotta da eparina. Studi cliniciIl programma clinico di fondaparinux nel trattamento del tromboembolismo venoso � stato disegnatoper dimostrare l�efficacia di fondaparinux nel trattamento della Trombosi Venosa Profonda (TVP) e l�Embolia Polmonare (EP).
Pi� di 4-874 pazienti sono stati studiati in studi clinici controllati di Fase IIe III. Trattamento della Trombosi Venosa ProfondaIn uno studio clinico randomizzato in doppio cieco condotto in pazienti con diagnosi confermata diTVP acuta sintomatica, fondaparinux alle dosi di 5 mg (peso corporeo < 50 kg), 7,5 mg (peso corporeo 50 kg,  100 kg) o 10 mg (peso corporeo > 100 kg) s.c.
una volta al giorno � stato confrontato con enoxaparina sodica 1 mg/kg s.c.
due volte al giorno.
Sono stati trattati 2-192 pazienti in totale; inentrambi i gruppi i pazienti sono stati trattati per almeno 5 giorni e fino a 26 giorni (in media 7 giorni).
Entrambi i gruppi di trattamento hanno ricevuto una terapia con un antagonista della vitamina K che di solito veniva iniziato entro 72 ore dalla prima somministrazione del farmaco in studio e continuata per90  7 giorni, con aggiustamenti regolari della dose per raggiungere valori di INR di 2�3- L�obiettivo primario di efficacia composito era la recidiva sintomatica confermata di TEV non fatale e TEV fatale riferita fino al giorno 97- Il trattamento con fondaparinux ha dimostrato di non essere inferiore a enoxaparina (incidenza di TEV del 3,9% e 4,1%, rispettivamente). Sanguinamenti gravi nel corso del periodo iniziale di trattamento sono stati osservati nell�1,1% dei pazienti con fondaparinux, rispetto all�1,2% con enoxaparina. Trattamento dell�Embolia PolmonareUno studio clinico randomizzato in aperto � stato condotto in pazienti con EP acuta sintomatica.
La diagnosi era stata confermata da test strumentali (scintigrafia polmonare, angiografia polmonare oTAC spirale).
I pazienti che richiedevano trombolisi o embolectomia o filtri cavali sono stati esclusi.
Ipazienti randomizzati potevano essere pretrattati con ENF durante la fase di screening ma i pazientitrattati con dosi terapeutiche di anticoagulanti per pi� di 24 ore o con ipertensione non controllata sono stati esclusi.
fondaparinux alle dosi di 5 mg (peso corporeo < 50 kg), 7,5 mg (peso corporeo  50 kg, 100 kg) o 10 mg (peso corporeo > 100 kg) s.c.
una volta al giorno � stato confrontato con eparinanon frazionata e.v.
in bolo (5-000 UI) seguito da infusione e.v.
continua aggiustata per mantenere 1,5 �2,5 volte il valore controllato di aPTT.
Sono stati trattati 2-184 pazienti in totale; in entrambi i gruppi i pazienti sono stati trattati per almeno 5 giorni e fino a 22 (in media 7 giorni).
Entrambi i gruppi di trattamento hanno ricevuto una terapia a base di antagonisti della vitamina K generalmente iniziataentro 72 ore dalla prima somministrazione del farmaco in studio e continuata per 90  7 giorni, con aggiustamenti regolari della dose per raggiungere valori di INR di 2�3- L�obiettivo primario diefficacia composito � stato la recidiva sintomatica confermata di TEV non fatale e TEV fatale riferitafino al giorno 97- Il trattamento con fondaparinux ha dimostrato di non essere inferiore all�eparina non frazionata (incidenza di TEV del 3,8% e 5,0%, rispettivamente). Sanguinamenti gravi nel corso del periodo iniziale di trattamento sono stati osservati nell�1,3% dei pazienti con fondaparinux, rispetto all�1,1% con eparina non frazionata. 5.2   Propriet� farmacocinetiche La farmacocinetica di fondaparinux sodico � ricavata dalle concentrazioni plasmatiche di fondaparinux quantificate attraverso l�attivit� anti fattore Xa.
Soltanto il fondaparinux pu� essere usato per calibrarei saggi anti-Xa (gli standard internazionali di eparina o EBPM non sono appropriati per questo uso).
Come risultato, la concentrazione di fondaparinux si esprime in milligrammi (mg). AssorbimentoDopo somministrazione sottocutanea, fondaparinux viene completamente e rapidamente assorbito(biodisponibilit� assoluta del 100%).
In seguito a una singola iniezione sottocutanea di fondaparinux2,5 mg a soggetti giovani sani, il picco della concentrazione plasmatica (Cmax  media = 0,34 mg/l) si ottiene 2 ore dopo la somministrazione.
Le concentrazioni plasmatiche pari alla met� dei valori medidi Cmax  vengono raggiunte 25 minuti dopo la somministrazione. Nei soggetti anziani sani la farmacocinetica di fondaparinux � lineare in un range di dosi da 2 a 8 mgper via sottocutanea.
Dopo una dose singola giornaliera lo steady state dei livelli plasmatici si ottieneda 3 a 4 giorni dopo, con un aumento di Cmax  e AUC di 1,3 volte. La media (CV%) dei parametri stimati di fondaparinux allo steady state in pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva dell�anca che hanno ricevuto fondaparinux 2,5 mg una volta al giorno sono:Cmax  (mg/l) - 0,39 (31%), Tmax  (h) - 2,8 (18%) e Cmin  (mg/l) - 0,14 (56%).
Nei pazienti con frattura dell�anca, associata all�et� avanzata, le concentrazioni plasmatiche di fondaparinux allo steady state sono: Cmax  (mg/l) - 0,50 (32%), Cmin  (mg/l) - 0,19 (58%). Nel trattamento della TVP e EP nei pazienti cui era stato somministrato fondaparinux alle dosi di 5 mg(peso corporeo < 50 kg), 7,5 mg (peso corporeo  50,  100 kg) o 10 mg (peso corporeo > 100 kg) s.c.
una volta al giorno, le dosi aggiustate in base al peso hanno fornito un�esposizione confrontabile tratutte le categorie di peso corporeo.
Le medie (CV%) dei parametri stimati di fondaparinux allo steady state in pazienti con TEV che hanno ricevuto fondaparinux al regime posologico proposto di 1 volta al giorno sono: Cmax  (mg/l) - 1,41 (23%), Tmax  (h) - 2,4 (8%) e Cmin  (mg/l) - 0,52 (45%).
Il 5� e il 95� percentile associati sono, rispettivamente, 0,97 e 1,92 per Cmax  (mg/l), e 0,24 e 0,95 per Cmin (mg/l). DistribuzioneIl volume di distribuzione di fondaparinux � limitato (7 - 11 litri).
In vitro, fondaparinux � altamente e specificamente legato alla proteina antitrombina con un legame dose-dipendente dalla concentrazione plasmatica (da 98,6% a 97,0% in un intervallo di concentrazioni da 0,5 a 2 mg/l).
Fondaparinux non si lega significativamente ad altre proteine plasmatiche, compreso il fattore piastrinico 4 (PF4).Dato che fondaparinux non si lega significativamente alle proteine del plasma salvo che aantitrombina, non � attesa nessuna interazione con altri farmaci mediante lo spostamento del legame proteico. MetabolismoSebbene non completamente valutato, non c�� evidenza del metabolismo di fondaparinux e in particolare di formazione di metaboliti attivi. Fondaparinux non inibisce in vitro il sistema CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4).
Pertanto non si ritiene che fondaparinux interagisca in vivo con altri farmaci tramite l�inibizione del metabolismo mediato da CYP. Escrezione/eliminazioneL�emivita di eliminazione (t�) � di circa 17 ore nei soggetti sani giovani e di circa 21 ore nei soggetti sani anziani.
Fondaparinux � escreto dal 64 al 77% dai reni come composto immodificato. Categorie particolari di pazienti: Pazienti pediatrici - Fondaparinux non � stato studiato in questa classe di pazienti. Pazienti anziani - La funzione renale pu� diminuire con l�et� e pertanto la capacit� di eliminazione di fondaparinux pu� essere ridotta nell�anziano.
In pazienti di et� > 75 anni sottoposti a chirurgia ortopedica che avevano ricevuto fondaparinux 2,5 mg 1 volta al giorno, la clearance plasmaticastimata � risultata da 1,2 a 1,4 volte pi� bassa rispetto ai pazienti con et� < 65 anni.
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Un modello simile � stato osservato nei pazienti trattati per TVP e EP. Insufficienza renale - Confrontata con pazienti con funzioni renali normali (clearance della creatinina> 80 ml/min) sottoposti a chirurgia ortopedica che avevano ricevuto fondaparinux 2,5 mg 1 volta al giorno, la clearance plasmatica � da 1,2 a 1,4 volte pi� bassa nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min) e in media 2 volte pi� bassa in pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 50 ml/min).
Nell�insufficienza renale grave(clearance della creatinina < 30 ml/min), la clearance plasmatica � approssimativamente 5 volte pi� bassa rispetto ai pazienti con funzione renale normale.
I relativi valori terminali di emivita sono stati29 h nei pazienti con insufficienza renale moderata e 72 h in quelli con insufficienza renale grave.
Un modello simile � stato osservato nei pazienti trattati per TVP e EP. Peso corporeo - La clearance plasmatica di fondaparinux aumenta con il peso corporeo (9% di aumento ogni 10 kg). Sesso - Non � stata riscontrata nessuna differenza tra i sessi dopo aggiustamento in base al peso corporeo. Razza - Le differenze farmacocinetiche dovute alla razza non sono state studiate in manieraprospettica.
Tuttavia, studi effettuati su soggetti sani asiatici (giapponesi) non hanno rivelato un profilo farmacocinetico diverso in confronto ai soggetti sani caucasici.
Similmente, nessuna differenza della clearance plasmatica � stata osservata tra pazienti neri e caucasici sottoposti a interventi ortopedici. Insufficienza epatica - La farmacocinetica di fondaparinux non � stata studiata nell�insufficienza epatica. 5.3   Dati preclinici di sicurezza I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l�uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza e genotossicit�.
Gli studi per dosi ripetute e tossicit� della riproduzione non hanno rivelato particolari rischi ma non hanno fornito adeguata documentazione sui margini disicurezza a causa della limitata esposizione nell�animale.6.    INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1   Elenco degli eccipienti Sodio cloruroAcqua per preparazioni iniettabiliAcido cloridricoSodio idrossido 6.2   Incompatibilit� In assenza di studi di compatibilit�, questo farmaco non deve essere miscelato con altri medicinali. 6.3   Periodo di validit� 3 anni. 6.4   Speciali precauzioni per la conservazione Non congelare. 6.5   Natura e contenuto del contenitore Vetro tipo I (1 ml) munito di un ago calibro 27 x 12,7 mm e sono bloccate da un sistema di bloccaggio del pistone in elastomero clorobutilico. Quixidar 5 mg/0,4 ml � disponibile in confezioni da 2, 7, 10 e 20 siringhe preriempite con un sistemadi sicurezza automatico di colore arancio.
E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6   Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione L�iniezione sottocutanea viene somministrata come con una siringa classica. Le soluzioni parenterali devono essere esaminate visivamente prima della somministrazione per controllare l�eventuale presenza di particolato e decolorazione. Le istruzioni per l�autosomministrazione sono riportate nel foglio illustrativo. Il sistema di protezione dell�ago della siringa preriempita di Quixidar � stato disegnato con un sistemadi sicurezza automatico per proteggere dalle punture accidentali da ago in seguito all�iniezione. Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit� ai requisiti di legge locali.
Questo medicinale � soltanto per uso singolo.7.    TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Glaxo Group Ltd Greenford MiddlesexUB6 0NN Regno Unito8.    NUMERO(I) DELL� AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI) ALL�IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/02/207/009.011, 0189.    DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL� AUTORIZZAZIONE Data di prima autorizzazione: 21 marzo 2002Data dell�ultimo rinnovo: 21 marzo 200710.   DATA DI REVISIONE DEL TESTO Informazioni pi� dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu1.    DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Quixidar 7,5 mg/0,6 ml soluzione iniettabile, siringa preriempita.2.    COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni siringa preriempita contiene 7,5 mg di fondaparinux sodico in 0,6 ml di soluzione iniettabile Eccipienti: contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose e, di conseguenza, esso � essenzialmente privo di sodio. Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6-1-3.    FORMA FARMACEUTICA Soluzione iniettabile.La soluzione � un liquido trasparente e incolore o giallo chiaro.4.    INFORMAZIONI CLINICHE 4.1   Indicazioni terapeutiche Trattamento della Trombosi venosa profonda (TVP) e dell�Embolia Polmonare (EP) acuta eccetto nei pazienti emodinamicamente instabili o che richiedono trombolisi o embolectomia polmonare. 4.2   Posologia e modo di somministrazione La dose raccomandata di fondaparinux � 7,5 mg (per pazienti con peso corporeo  50,  100 kg) una volta al giorno somministrata tramite iniezione sottocutanea.
Per i pazienti con peso corporeo < 50 kgla dose raccomandata � 5 mg.
Per i pazienti con peso corporeo > 100 kg, la dose raccomandata � 10mg.Il trattamento deve essere continuato per almeno 5 giorni finch� non viene instaurata una adeguata anticoagulazione orale (INR compreso tra 2 e 3).
Un trattamento anticoagulante orale concomitante deve essere iniziato appena possibile e di solito entro 72 ore.
La durata media del trattamento neglistudi clinici � stata di 7 giorni, e l�esperienza clinica per un trattamento superiore a 10 giorni � limitata. Categorie particolari di pazienti Pazienti anziani -  Non � necessario alcun aggiustamento del dosaggio.
Nei pazienti di et�  75 annifondaparinux deve essere usato con cautela, in quanto la funzione renale diminuisce con l�et� (vedere paragrafo 4-4). Insufficienza renale -  Fondaparinux deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale moderata (vedere paragrafo 4-4). Non c�� esperienza in sottopopolazioni di pazienti che abbiano sia un elevato peso corporeo (> 100kg.) che un�insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min).
In questa sottopopolazione, dopo un�iniziale dose giornaliera di 10 mg, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose giornaliera fino al 7,5 mg, sulla base di modelli farmacocinetici (vedere paragrafo4.4).Fondaparinux non deve essere usato in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30ml/min) (vedere paragrafo 4,3).Insufficienza epatica - Non � necessario alcun aggiustamento della dose.
Nei pazienti con insufficienza epatica grave, fondaparinux deve essere usato con cautela (vedere paragrafo 4-4). Pazienti pediatrici -  L�uso di fondaparinux non � raccomandato nei bambini al di sotto di 17 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia (vedere paragrafo 4-3). Modo di somministrazioneFondaparinux � da somministrarsi tramite iniezione sottocutanea profonda, con il paziente in posizione supina.
Il sito di iniezione si deve alternare tra il lato sinistro e destro anterolaterale e tra il lato sinistroe destro posterolaterale della parete addominale.
Per evitare la perdita di medicinale quando si usa la siringa preriempita non espellere le bolle d�aria dalla siringa prima dell�iniezione.
L�intera lunghezza dell�ago deve essere inserita perpendicolarmente in una plica cutanea tenuta tra pollice e indice; laplica cutanea deve essere mantenuta per tutta la durata dell�iniezione. Per ulteriori istruzioni sull�impiego e lo smaltimento vedere paragrafo 6-6- 4.3   Controindicazioni - ipersensibilit� nota al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti;- sanguinamenti in atto, clinicamente significativi;- endocardite batterica acuta;- grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min). 4.4   Avvertenze speciali e precauzioni d'impiegoFondaparinux � destinato solo all�uso sottocutaneo.
Da non somministrare per via intramuscolare.
L�esperienza del trattamento con Fondaparinux di pazienti emodinamicamente instabili � limitata enon c�� alcuna esperienza nei pazienti che richiedono trombolisi, embolectomia o inserimento di filtricavali. EmorragieFondaparinux deve essere usato con cautela nei pazienti che hanno un aumentato rischio di emorragie, come quelli con disordini emorragici congeniti o acquisiti (per esempio conta piastrinica < 50000/mm3), patologia gastrointestinale ulcerativa in fase attiva ed emorragia intracranica recente o poco dopo chirurgia cerebrale, spinale od oftalmica e in gruppi di pazienti speciali come indicato di seguito. Come per altri coagulanti, fondaparinux deve essere usato con cautela nei pazienti che sono stati sottoposti a recente intervento chirurgico (< 3 giorni) e soltanto una volta ristabilita l�emostasi chirurgica. Sostanze che possono aumentare il rischio di emorragia non devono essere somministrate in concomitanza a fondaparinux.
Tali sostanze comprendono desirudina, agenti fibrinolitici, antagonistidel recettore GP IIb/IIIa, eparina, eparinoidi o Eparine a Basso Peso Molecolare (EBPM).
Durante il trattamento del TEV, una terapia concomitante con antagonisti della vitamina K deve essere somministrata secondo le indicazioni del paragrafo 4-5- Altri farmaci antiaggreganti piastrinici (acido acetilsalicilico, dipiridamolo, sulfinpirazone, ticlopidina o clopidogrel) e FANS devono essere usaticon cautela.
Se una loro contemporanea somministrazione � essenziale, � necessario uno stretto monitoraggio. Anestesia spinale/epiduraleNei pazienti che ricevono fondaparinux per il trattamento del TEV, anzich� per la profilassi, non deve essere usata l�anestesia spinale/epidurale in caso di intervento chirurgico. Pazienti anzianiLa popolazione anziana ha un aumentato rischio di sanguinamento.
Dato che la funzione renale generalmente diminuisce con l�et�, i pazienti anziani possono mostrare una ridotta eliminazione e unaaumentata esposizione a fondaparinux (vedere paragrafo 5-2 ).
L�incidenza di emorragia nei pazientiche hanno ricevuto i dosaggi raccomandati per il trattamento della TVP o EP e di et� < 65 anni, 65-75e > 75 anni � stata del 3,0%, 4,5% e 6,5% rispettivamente.
Le corrispondenti incidenze nei pazienti che hanno ricevuto i dosaggi raccomandati di enoxaparina per il trattamento della TVP sono state del2,5%, 3,6%, e 8,3% rispettivamente, mentre le incidenze nei pazienti che hanno ricevuto i dosaggi raccomandati di ENF per il trattamento dell�EP sono state del 5,5%, 6,6% e 7,4% rispettivamente.
Fondaparinux deve essere usato con cautela nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4-2). Basso peso corporeoL�esperienza clinica in pazienti con peso corporeo <50 kg, � limitata.
In questi pazienti fondaparinux deve essere usato con cautela alla dose giornaliera di 5mg (vedere paragrafo 4-2 e 5-2). Insufficienza renaleIl rischio di emorragia aumenta con l�aumentare dell�insufficienza renale.
E� noto che fondaparinuxviene escreto principalmente per via renale.
L�incidenza di emorragie nei pazienti che hanno ricevuto i dosaggi raccomandati per il trattamento della TVP o EP con funzione renale normale, lieveinsufficienza renale, moderata insufficienza renale e grave insufficienza renale sono state del 3,0%, (34/1132), 4,4% (32/733), 6,6% (21/318) e 14,5% (8/55) rispettivamente.
Le corrispondenti incidenzenei pazienti che hanno ricevuto i dosaggi raccomandati di enoxaparina per il trattamento della TVPsono state del 2,3% (13/559), 4,6% (17/368), 9,7% (14/145) e 11,1% (2/18) rispettivamente, e neipazienti che hanno ricevuto i dosaggi raccomandati di eparina non frazionata per il trattamento dell�EP sono state del 6,9% (36/523), 3,1%  (11/352), 11,1% (18/162) e 10,7% (3/28) rispettivamente.
Fondaparinux � controindicato nell�insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min)e deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance dellacreatinina 30-50 ml/min).
La durata del trattamento non deve superare quella studiata nel corso deglistudi clinici (in media 7 giorni) (vedere paragrafi 4-2, 4-3 e 5-2) Non c�� esperienza in sottopopolazionidi pazienti che abbiano sia elevato peso corporeo (> 100 kg.) che insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml-min).
Fondaparinux deve essere usato con attenzione in questi pazienti.
Dopo un�iniziale dose giornaliera di 10 mg, una riduzione della dose giornaliera fino a7,5 mg pu� essere presa in considerazione sulla base di modelli farmacocinetici (vedere paragrafo 4-2) Insufficienza epatica graveL�uso di fondaparinux dovrebbe essere considerato con cautela a causa di un aumentato rischio di sanguinamento dovuto alla carenza dei fattori della coagulazione nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafo 4-2). Pazienti con trombocitopenia indotta da eparinaFondaparinux non si lega al fattore piastrinico 4 e non provoca reazioni crociate con il siero di pazienti affetti da trombocitopenia indotta da eparina (HIT) tipo II.
L�efficacia e la sicurezza di fondaparinuxnon sono state formalmente studiate nei pazienti con HIT tipo II. 4.5   Interazioni con altri medicinali ed altre forme d�interazione La somministrazione concomitante di fondaparinux e di sostanze che possono accrescere il rischio di emorragia aumenta il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4-4). Negli studi clinici effettuati con fondaparinux, gli anticoagulanti orali (warfarin) non hanno interagito con la farmacocinetica di fondaparinux; alla dose di 10 mg utilizzata negli studi di interazione fondaparinux non ha influenzato il monitoraggio (INR) dell�attivit� anticoagulante di warfarin. Inibitori piastrinici (acido acetilsalicilico), FANS (piroxicam) e la digossina non hanno interagito conla farmacocinetica di fondaparinux.
Alla dose di 10 mg utilizzata negli studi di interazione, fondaparinux non ha influenzato il tempo di sanguinamento durante il trattamento con acido acetilsalicilico o piroxicam, n� la farmacocinetica della digossina allo steady state. 4.6   Gravidanza ed allattamentoNon sono disponibili dati clinici sull�esposizione in gravidanza.
Gli studi su animali sono insufficienti per evidenziare gli effetti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto e sviluppo post-natale acausa dell�esposizione limitata. Fondaparinux non deve essere prescritto durante la gravidanza, se nonin caso di assoluta necessit�. Fondaparinux � escreto nel latte del ratto ma non � noto se fondaparinux venga escreto nel latte umano.
L�allattamento al seno non � consigliato durante il trattamento con fondaparinux.
L�assorbimento orale da parte del bambino � comunque improbabile. 4.7   Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari. 4.8   Effetti indesiderati La sicurezza di fondaparinux � stata valutata in 2-517 pazienti trattati per tromboembolismo venoso e trattati per una media di 7 giorni.
Le reazioni avverse pi� comuni sono state le complicanzeemorragiche (vedere paragrafo 4-4). Le reazioni avverse segnalate dagli sperimentatori come almeno possibilmente correlate con fondaparinux sono presentate all'interno di ciascun gruppo di frequenza (molto comune:  1/10; comune: ≥1/100, <1/10; non comune:  1/1-000, <1/100;raro:  1/10-000, <1/1-000; molto raro:<1/10-000) e classificate per organo in ordine decrescente di gravit�. 

Organi/Apparati ClassificazioneMedDRA Effetti indesiderati in pazienti trattati per TVP(1)
Patologie del sistema emolinfopoietico Comuni: sanguinamento (gastrointestinale, ematuria,ematoma, epistassi, emottisi, emorragia utero-vaginale, emartrosi, oculare, porpora, lividi)Non comuni: anemia, trombocitopeniaRari: altri sanguinamenti (epatico, retroperitoneale, intracranico/intracerebrale), trombocitemia
Disturbi del sistema immunitario Rari: reazioni allergiche
Disturbi del metabolismo e dellanutrizione Rari: aumento dell�azoto non proteico (2)
Patologie del sistema nervoso Non comuni: cefaleaRari: capogiri
Patologie gastrointestinali Non comuni: nausea, vomito
Patologie epatobiliari Non comuni: alterazione della funzionalit� epatica
Patologie della cute e del tessutosottocutaneo Rari: rash eritematoso
Patologie sistemiche e condizionirelative alla sede di somministrazione Non comuni: dolore, edema Rari: reazione al sito di iniezione

 (1) Eventi avversi isolati non sono stati considerati, a meno che non fossero clinicamente rilevanti.(2) Con azoto non proteico si intende urea, acido urico, aminoacidi, ecc....4.9   Sovradosaggio Dosi di fondaparinux superiori al regime raccomandato possono portare a un aumentato rischio di sanguinamento.Non vi sono antidoti noti al fondaparinux.Il sovradosaggio associato a complicazioni emorragiche deve comportare l�interruzione deltrattamento e la ricerca della causa primaria.
Deve essere preso in considerazione l�avvio di una terapia appropriata quali emostasi chirurgica, trasfusione di sangue, trasfusione di plasma fresco, plasmaferesi.5.    PROPRIET� FARMACOLOGICHE 5.1   Propriet� farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici.
Codice ATC Proposto: B01AX05. Effetti farmacodinamici Fondaparinux � un inibitore sintetico e selettivo del Fattore X attivato (Xa).
L�attivit� antitromboticadi fondaparinux � il risultato dell�inibizione selettiva del Fattore Xa mediata dall�antitrombina III (antitrombina).
Tramite il legame selettivo con antitrombina, fondaparinux potenzia (circa 300 volte)la neutralizzazione naturale del fattore Xa tramite antitrombina.
La neutralizzazione del Fattore Xa interrompe la cascata della coagulazione ematica e inibisce sia la formazione di trombina che losviluppo del trombo.
Fondaparinux non inattiva la trombina (Fattore II attivato) e non ha effetto sulle piastrine. Alle dosi usate per il trattamento, fondaparinux non influenza in misura clinicamente rilevante i test di routine della coagulazione quali il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), il tempo di coagulazione attivata (ACT) o il tempo di protrombina (PT)/International Normalised Ratio (INR) nel plasma n� il tempo di sanguinamento o l�attivit� fibrinolitica.
A dosi pi� alte possono verificarsimoderati cambiamenti dell�aPTT.
Alla dose di 10 mg usata negli studi di interazione, fondaparinux non ha influenzato significativamente l�attivit� anticoagulante (INR) di warfarin. Fondaparinux non reagisce in modo crociato con il siero di pazienti con trombocitopenia indotta da eparina. Studi clinici Il programma clinico di fondaparinux nel trattamento del tromboembolismo venoso � stato disegnatoper dimostrare l�efficacia di fondaparinux nel trattamento della Trombosi Venosa Profonda (TVP) e l�Embolia Polmonare (EP).
Pi� di 4-874 pazienti sono stati studiati in studi clinici controllati di Fase IIe III. Trattamento della Trombosi Venosa ProfondaIn uno studio clinico randomizzato in doppio cieco condotto in pazienti con diagnosi confermata diTVP acuta sintomatica, fondaparinux alle dosi di 5 mg (peso corporeo < 50 kg), 7,5 mg (peso corporeo 50 kg,  100 kg) o 10 mg (peso corporeo > 100 kg) s.c.
una volta al giorno � stato confrontato con enoxaparina sodica 1 mg/kg s.c.
due volte al giorno.
Sono stati trattati 2 192 pazienti in totale; inentrambi i gruppi i pazienti sono stati trattati per almeno 5 giorni e fino a 26 giorni (in media 7 giorni).
Entrambi i gruppi di trattamento hanno ricevuto una terapia con un antagonista della vitamina K che di solito veniva iniziato entro 72 ore dalla prima somministrazione del farmaco in studio e continuata per90  7 giorni, con aggiustamenti regolari della dose per raggiungere valori di INR di 2�3- L�obiettivo primario di efficacia composito era la recidiva sintomatica confermata di TEV non fatale e TEV fatale riferita fino al giorno 97- Il trattamento con fondaparinux ha dimostrato di non essere inferiore a enoxaparina (incidenza di TEV del 3,9% e 4,1%, rispettivamente). Sanguinamenti gravi nel corso del periodo iniziale di trattamento sono stati osservati nell�1,1% dei pazienti con fondaparinux, rispetto all�1,2% con enoxaparina.Trattamento dell�Embolia PolmonareUno studio clinico randomizzato in aperto � stato condotto in pazienti con EP acuta sintomatiche, La diagnosi era stata confermata da test strumentali (scintigrafia polmonare, angiografia polmonare oTAC spirale).
I pazienti che richiedevano trombolisi o trombolectomia o filtri cavali sono stati esclusi.I pazienti randomizzati potevano essere pretrattati con ENF durante la fase di screening ma i pazienti trattati con dosi terapeutiche di anticoagulanti per pi� di 24 ore o con ipertensione non controllata sono stati esclusi.
fondaparinux alle dosi di 5 mg (peso corporeo < 50 kg), 7,5 mg (peso corporeo  50 kg, 100 kg) o 10 mg (peso corporeo > 100 kg) s.c.
una volta al giorno � stato confrontato con eparinanon frazionata e.v.
in bolo (5-000 UI) seguito da infusione e.v.
continua aggiustata per mantenere 1,5 �2,5 volte il valore controllato di aPTT.
Sono stati trattati 2-184 pazienti in totale; in entrambi i gruppi i pazienti sono stati trattati per almeno 5 giorni e fino a 22 (in media 7 giorni).
Entrambi i gruppi di trattamento hanno ricevuto una terapia a base di antagonisti della vitamina K generalmente iniziataentro 72 ore dalla prima somministrazione del farmaco in studio e continuata per 90  7 giorni, con aggiustamenti regolari della dose per raggiungere valori di INR di 2�3- L�obiettivo primario diefficacia composito � stato la recidiva sintomatica confermata di TEV non fatale e TEV fatale riferitafino al giorno 97- Il trattamento con fondaparinux ha dimostrato di non essere inferiore all�eparina non frazionata (incidenza di TEV del 3,8% e 5,0%, rispettivamente). Sanguinamenti gravi nel corso del periodo iniziale di trattamento sono stati osservati nell�1,3% dei pazienti con fondaparinux, rispetto all�1,1% con eparina non frazionata. 5.2   Propriet� farmacocinetiche La farmacocinetica di fondaparinux sodico � ricavata dalle concentrazioni plasmatiche di fondaparinux quantificate attraverso l�attivit� anti fattore Xa, Soltanto il fondaparinux pu� essere usato per calibrarei saggi anti Xa (gli standard internazionali di eparina o EBPM non sono appropriati per questo uso).
Come risultato, la concentrazione di fondaparinux si esprime in milligrammi (mg). AssorbimentoDopo somministrazione sottocutanea, fondaparinux viene completamente e rapidamente assorbito(biodisponibilit� assoluta del 100%).
In seguito a una singola iniezione sottocutanea di fondaparinux2,5 mg a soggetti giovani sani, il picco della concentrazione plasmatica (Cmax  media = 0,34 mg/l) si ottiene 2 ore dopo la somministrazione.
Le concentrazioni plasmatiche pari alla met� dei valori medidi Cmax  vengono raggiunte 25 minuti dopo la somministrazione. Nei soggetti anziani sani la farmacocinetica di fondaparinux � lineare in un range di dosi da 2 a 8 mgper via sottocutanea.
Dopo una dose singola giornaliera lo steady state dei livelli plasmatici si ottieneda 3 a 4 giorni dopo, con un aumento di Cmax  e AUC di 1,3 volte. La media (CV%) dei parametri stimati di fondaparinux allo steady state in pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva dell�anca che hanno ricevuto fondaparinux 2,5 mg una volta al giorno sono:Cmax  (mg/l) - 0,39 (31%), Tmax  (h) - 2,8 (18%) e Cmin  (mg/l) - 0,14 (56%).
Nei pazienti con frattura dell�anca, associata all�et� avanzata, le concentrazioni plasmatiche di fondaparinux allo steady state sono: Cmax  (mg/l) - 0,50 (32%), Cmin  (mg/l) - 0,19 (58%). Nel trattamento della TVP e EP nei pazienti cui era stato somministrato fondaparinux alle dosi di 5 mg(peso corporeo < 50 kg), 7,5 mg (peso corporeo  50 kg,  100 kg) o 10 mg (peso corporeo > 100 kg)s.c.
una volta al giorno, le dosi aggiustate in base al peso hanno fornito un�esposizione confrontabiletra tutte le categorie di peso corporeo.
Le medie (CV%) dei parametri stimati di fondaparinux allosteady state in pazienti con TEV che hanno ricevuto fondaparinux al regime posologico proposto di 1volta al giorno sono: Cmax  (mg/l) - 1,41 (23%), Tmax  (h) - 2,4 (8%) e Cmin  (mg/l) - 0,52 (45%).
Il 5� e il95� percentile associati sono, rispettivamente, 0,97 e 1,92 per Cmax  (mg/l), e 0,24 e 0,95 per Cmin(mg/l). DistribuzioneIl volume di distribuzione di fondaparinux � limitato (7 - 11 litri).
In vitro, fondaparinux � altamente e specificamente legato alla proteina antitrombina con un legame dose-dipendente dalla concentrazioneplasmatica (da 98,6% a 97,0% in un intervallo di concentrazioni da 0,5 a 2 mg/l).
Fondaparinux non si lega significativamente ad altre proteine plasmatiche, compreso il fattore piastrinico 4 (PF4). Dato che fondaparinux non si lega significativamente alle proteine del plasma salvo che aantitrombina, non � attesa nessuna interazione con altri farmaci mediante lo spostamento del legame proteico. MetabolismoSebbene non completamente valutato, non c�� evidenza del metabolismo di fondaparinux e in particolare di formazione di metaboliti attivi. Fondaparinux non inibisce in vitro il sistema CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4).
Pertanto non si ritiene che fondaparinux interagisca in vivo con altri farmaci tramite l�inibizione del metabolismo mediato da CYP. Escrezione/eliminazioneL�emivita di eliminazione (t�) � di circa 17 ore nei soggetti sani giovani e di circa 21 ore nei soggetti sani anziani.
Fondaparinux � escreto dal 64 al 77% dai reni come composto immodificato. Categorie particolari di pazienti: Pazienti pediatrici - Fondaparinux non � stato studiato in questa classe di pazienti. Pazienti anziani - La funzione renale pu� diminuire con l�et� e pertanto la capacit� di eliminazione di fondaparinux pu� essere ridotta nell�anziano.
In pazienti di et� > 75 anni sottoposti a chirurgia ortopedica che avevano ricevuto fondaparinux 2,5 mg 1 volta al giorno, la clearance plasmaticastimata � risultata da 1,2 a 1,4 volte pi� bassa rispetto ai pazienti con et� < 65 anni..
Un modello simile� stato osservato nei pazienti trattati per TVP e EP. Insufficienza renale - Confrontata con pazienti con funzioni renali normali (clearance della creatinina>80 ml/min) sottoposti a chirurgia ortopedica che avevano ricevuto fondaparinux 2,5 mg 1 volta al giorno, la clearance plasmatica � da 1,2 a 1,4 volte pi� bassa nei pazienti con insufficienza renale lieve(clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min) e in media 2 volte pi� bassa in pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 50 ml/min).
Nell�insufficienza renale grave(clearance della creatinina <30 ml/min), la clearance plasmatica � approssimativamente 5 volte pi� bassa rispetto ai pazienti con funzione renale normale.
I relativi valori terminali di emivita sono stati29 h nei pazienti con insufficienza renale moderata e 72 h in quelli con insufficienza renale grave.
Un modello simile � stato osservato nei pazienti trattati per TVP e EP. Peso corporeo - La clearance plasmatica di fondaparinux aumenta con il peso corporeo (9% di aumento ogni 10 kg). Sesso - Non � stata riscontrata nessuna differenza tra i sessi dopo aggiustamento in base al peso corporeo. Razza - Le differenze farmacocinetiche dovute alla razza non sono state studiate in manieraprospettica.
Tuttavia, studi effettuati su soggetti sani asiatici (giapponesi) non hanno rivelato un profilo farmacocinetico diverso in confronto ai soggetti sani caucasici.
Similmente, nessuna differenza della clearance plasmatica � stata osservata tra pazienti neri e caucasici sottoposti a interventi ortopedici. Insufficienza epatica - La farmacocinetica di fondaparinux non � stata studiata nell�insufficienza epatica. 5.3   Dati preclinici di sicurezza I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l�uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, e genotossicit�.
Gli studi per dosi ripetute e tossicit� della riproduzione nonhanno rivelato particolari rischi ma non hanno fornito adeguata documentazione sui margini di sicurezza a causa della limitata esposizione nell�animale.6.    INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1   Elenco degli eccipienti Sodio cloruroAcqua per preparazioni iniettabiliAcido cloridricoSodio idrossido 6.2   Incompatibilit� In assenza di studi di compatibilit�, questo farmaco non deve essere miscelato con altri medicinali. 6.3   Periodo di validit� 3 anni. 6.4   Speciali precauzioni per la conservazione Non congelare. 6.5   Natura e contenuto del contenitore Vetro tipo I (1 ml) munito di un ago calibro 27 x 12,7 mm e sono bloccate da un sistema di bloccaggio del pistone in elastomero clorobutilico. Quixidar 7,5 mg/0,6 ml � disponibile in confezioni da 2, 7, 10 e 20 siringhe preriempite con un sistemadi sicurezza automatico di colore rosso magenta.
E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6   Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione L�iniezione sottocutanea viene somministrata come con una siringa classica. Le soluzioni parenterali devono essere esaminate visivamente prima della somministrazione per controllare l�eventuale presenza di particolato e decolorazione. Le istruzioni per l�autosomministrazione sono riportate nel foglio illustrativo. Il sistema di protezione dell�ago della siringa preriempita di Quixidar � stato disegnato con un sistemadi sicurezza automatico per proteggere dalle punture accidentali da ago in seguito all�iniezione Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit� ai requisiti di legge locali.
Questo medicinale � soltanto per uso singolo.7.    TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Glaxo Group Ltd Greenford MiddlesexUB6 0NN Regno Unito8.    NUMERO(I) DELL� AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI) ALL�IMMISSIONE IN COMMERCIO

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

9.
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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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