Quadramet sol iniett
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

QUADRAMET, soluzione iniettabile.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

- Samario [153Sm] lexidronam pentasodico: 1,3 GBq/ml alla data di calibrazione (pari A 20 - 46�g/ml di samario per fiala) Per gli eccipienti, vedere il paragrafo 6-1- Attivit� disponibile: da 2 a 4 GBq per fiala alla data di calibrazione. Il Samario-153 emette sia delle particelle beta di energia media che un fotone gamma visibile ed ha un�emivita fisica di 46,3 ore (1,93 giorni).
Le emissioni della radiazione principale del samario-153 sono indicate nella Tabella 1- 

TABELLA 1: DATI SULL�EMISSIONE DELLA RADIAZIONE PRINCIPALE DEL SAMARIO-153
Radiazione Energia(keV)* Quantit�
Beta 640 30%
Beta 710 50%
Beta 810 20%
Gamma 103 29%
*   Per le emissioni beta sono indicate le energie massime, l�energia media della particelle beta � di233 keV.

 

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione per iniezioni. QUADRAMET � fornito in fiale a dose unitaria che contengono una soluzione isotonica sterile, limpida, da incolore a color ambra chiara, senza conservanti, con un pH compreso fra 7,0 e 8,5.
La concentrazione radioattiva della soluzione � di 1,3 GBq/ml (35,1 mCi/ml) alla data di riferimento indicata sull�etichetta (data di calibrazione).
L�attivit� specifica del samario � di circa 28 � 65 MBq/�g di samario (0,8 - 1,8 mCi/�g di samario).

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

QUADRAMET � indicato per l�attenuazione del dolore osseo nei pazienti con metastasi scheletriche osteoblastiche dolorose che captano, alla scintigrafia ossea, i bifosfonati marcati con tecnezio [99mTc]. La presenza di metastasi osteoblastiche che captano, alla scintigrafia ossea, i bifosfonati marcati con tecnezio [99mTc dovr� essere confermata prima dell�inizio della terapia.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

QUADRAMET deve essere somministrato soltanto da parte di medici esperti nell�uso di radiofarmaci e dopo una completa valutazione oncologica del paziente da parte di un medico qualificato. La dose consigliata di QUADRAMET � di 37 MBq per kg di peso corporeo e deve essere somministra mediante un�iniezione endovenosa lenta, in un catetere intravenoso della durata di un minuto.
QUADRAMET non deve essere diluito prima dell�uso. I pazienti che rispondono favorevolmente a QUADRAMET generalmente iniziano a risentire un miglioramento del dolore entro una settimana dall�inizio del trattamento.
Il sollievo del dolore pu� durare da quatto settimane fino a quattro mesi.
I pazienti che hanno una diminuzione del dolore possono essere incoraggiati a diminuire il loro consumo di analgesici oppiacei. Una somministrazione ripetuta di QUADRAMET dovr� essere basata sulla risposta individuale del paziente al precedente trattamento e sui sintomi clinici.
Dovr� essere rispettato un intervallo minimo di 8 settimane, a condizione che vi sia il recupero di un�adeguata funzione del midollo osseo. I dati sulla sicurezza di dosaggi ripetuti del prodotto sono limitati e si basano sull�uso compassionevole del prodotto. Non sono disponibili dati clinici sulla sicurezza e sull�efficacia del prodotto in soggetti di et� inferiore ai 18 anni.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

QUADRAMET � controindicato: -���nei pazienti con ipersensibilit� conosciuta all� EDTMP o a composti fosfonati simili -���nelle donne in gravidanza -���nei pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia o a radioterapia esterna di un emicorpo nelle precedenti 6 settimane. QUADRAMET � usato solo come agente palliativo e non deve essere usato contemporaneamente ad una chemioterapia mielotossica in quanto pu� fare aumentare la mielotossicit�. Il prodotto non deve essere utilizzato contemporaneamente ad altri bifosfonati se alla scintigrafia ossea appare un�interferenza con il bifosfonato marcato con tecnezio [99mTc].

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

In assenza di dati clinici, la dose iniettata deve essere adattata alla funzione renale. L�uso di QUADRAMET non � consigliato in pazienti che presentano una funzione del midollo osseo compromessa da precedenti terapie o dalla malattia, a meno che i benefici della terapia non siano superiori ai rischi. A causa della possibile soppressione del midollo osseo in seguito alla somministrazione del farmaco, l�emogramma dovr� essere controllato settimanalmente per un periodo di almeno 8 settimane, iniziando 2 settimane dopo la somministrazione di QUADRAMET, o fino al recupero di una sufficiente funzione del midollo osseo. Il paziente dovr� ingerire (o ricevere per via endovenosa) un minimo di 500ml di liquidi prima dell�iniezione e dovr� essere invitato a urinare il pi� spesso possibile dopo l�iniezione alla scopo di minimizzare l�esposizione della vescica alle radiazioni. Dato che la clearance del QUADRAMET � rapida, le precauzioni relative alla radioattivit� eliminata per via urinaria non dovranno essere prese al di l� delle 6.12 ore successive alla somministrazione. Nei pazienti incontinenti dovranno essere prese delle precauzioni particolari, quali la cateterizzazione delle vescica, durante le sei ore successive alla somministrazione allo scopo di minimizzare il rischio di contaminazione radioattiva degli indumenti, della biancheria da letto e dell�ambiente.
Per gli altri pazienti, l�urina dovr� essere raccolta per almeno sei (6) ore. Nei pazienti con ostruzione urinaria si dovr� procedere alla cateterizzazione vescicale. I radiofarmaci devono essere ricevuti, usati e somministrati solo da persone autorizzate e in ambienti medici specialmente designati allo scopo.
Il suo ricevimento, lo stoccaggio, l�uso, il trasferimento e l�eliminazione sono soggetti alla regolamentazione e ad appropriate autorizzazioni rilasciate dai competenti organismi locali ufficiali. I radiofarmaci dovranno essere preparati dall�utilizzatore in modo da soddisfare sia i criteri di sicurezza radiologica che i requisiti di qualit� farmaceutica.
Dovranno essere prese le necessarie precauzioni di asepsi, secondo le Buone Pratiche di Fabbricazione per i farmaci.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

A causa della possibilit� di effetti additivi sul midollo osseo, il trattamento non dovrebbe essere somministrato contemporaneamente alla chemioterapia o ad una radioterapia esterna.
Il QUADRAMET pu� essere somministrato successivamente a questi trattamenti, dopo un periodo sufficiente per permettere un adeguato recupero della funzione del midollo osseo.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Il QUADRAMET � controindicato nelle donne in stato di gravidanza.
Dovr� essere accuratamente evitata l�eventualit� di una possibile gravidanza.
Sar� necessario accertarsi che le donne in et� di procreare ricevano una contraccezione efficace durante il trattamento e durante tutto il periodo del follow-up. Quindi se la somministrazione di QUADRAMET � considerata necessaria, il latte materno dovr� essere sostituito con latte artificiale, ed il latte materno dovr� essere eliminato.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Pur non essendo stata stabilita una relazione con il prodotto, i pazienti dovranno essere avvisati circa la possibilit� di manifestare effetti indesiderati quali capogiro e confusione.
Quindi sar� necessario prestare particolare attenzione durante la guida di autoveicoli e/o durante la conduzione di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Negli studi clinici � stata osservata, nei pazienti in trattamento con QUADRAMET, una diminuzione del numero di globuli bianchi e delle piastrine: il numero diminuiva fino ad un massimo di circa il 40 -50 % dei valori basali 3 - 5 settimane dopo una dose, e generalmente ritornava ai valori precedenti il trattamento entro le 8 settimane successive al trattamento. I rari pazienti che hanno avuto una tossicit� ematopoietica di grado 3 o 4, avevano generalmente nell�anamnesi una recente radioterapia esterna o una chemioterapia o avevano una malattia rapidamente progressiva con probabile interessamento del midollo osseo. Un piccolo numero di pazienti ha riferito un passeggero aumento del dolore osseo poco tempo dopo l�iniezione (reazione di esacerbazione).
Questo aumento del dolore � generalmente moderato e autolimitato e si manifesta entro le 72 ore dall�iniezione.
Queste reazioni rispondono generalmentealla somministrazione di analgesici. Sono stati riportati degli effetti indesiderati quali: astenia, vomito, diarrea, edema periferico, cefalea, ipotensione, vertigini, miastenia, confusione e sudorazione.
Non � stata determinata la relazione con il prodotto. In alcuni pazienti si sono verificate compressioni del midollo spinale o delle radici, una coagulazione intravasale disseminata e incidenti cerebrovascolari.
Tali eventi possono essere inrelazione con l�evoluzione della malattia dei pazienti.
Quando sono presenti metastasi della colonna vertebrale a livello cervico-dorsale, non pu� essere escluso un aumento del rischio di compressionedel midollo spinale.La dose di radiazioni proveniente da un�esposizione a fini terapeutici pu� dare luogo ad un aumento dell�incidenza di tumori e mutazioni.
E� necessario assicurarsi che in tutti i casi i rischi dellaradiazione siano inferiori a quelli della malattia stessa. Il seguente elenco di effetti collaterali indesiderati si basa sulle osservazioni ricavate dalle sperimentazioni cliniche (Tabella 2) 

Disturbi del sangue e del sistema linfatico Molto comuni Tossicit� ematopoietica di grado 3 o 4
Molto comuni Diminuzione del numero di globuli bianchiDiminuzione del numero delle piastrine
Non comuni Coagulazione intravasale disseminata
Disturbi metabolici e della nutrizione Comuni Edema periferico
Disturbi del sistema nervoso Comuni VertiginiConfusione
Comuni Compressione del midollo/delle radici
Non comuni Incidenti cerebrovascolari
Disturbi vascolari Comuni Ipotensione
Disturbi dell�apparato gastrointestinale Molto comuni NauseaVomito
Comuni Diarrea
Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo Comuni Sudorazione
Disturbi dell�apparato muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa. Comuni Miastenia
Disturbi generali e nel sito d�iniezione Molto comuni Astenia
Comuni CefaleaReazione di esacerbazione

 Molto comuni (≥ 10%) Comuni (< 10% - ≥ 1%) Non comuni (< 1 %- 1�) Rari (< 1� - ≥ 1/10000) Molto rari (< 1/10000)  

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Il prodotto deve essere somministrato solo da personale qualificato e in ambienti autorizzati.
La possibilit� di un sovradosaggio farmacologico � di conseguenza remota. I rischi attesi sono associati ad un�accidentale somministrazione di un eccesso di radioattivit�.
La dose di radiazioni al corpo pu� essere diminuita favorendo la diuresi e il frequente svuotamento della vescica.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: radiofarmaco terapeutico con effetto antalgico Codice ATC: V10BX02 Il QUADRAMET ha un�affinit� per il tessuto scheletrico e si concentra nelle aree ad alto turnover in stretta connessione con l�idrossiapatite; degli studi sul ratto hanno dimostrato che il QUADRAMET � rapidamente eliminato dal sangue e che si localizza nelle aree in crescita della matrice ossea ed in particolare negli strati di sostanza osteoide in via di mineralizzazione. In studi clinici che utilizzano delle tecniche di immagine radiologica piana, si � visto che il QUADRAMET si accumula con un rapporto lesione/osso normale di circa 5 e lesione/tessuto molle di circa 6.
Ne deriva quindi che le aree di interessamento metastatico possono accumulare delle quantit� significativamente pi� grandi di QUADRAMET rispetto alle aree circostanti di osso normale.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Nei pazienti, il QUADRAMET viene rapidamente eliminato dal sangue.
Trenta minuti dopo l�iniezione in 22 pazienti, rimaneva nel plasma solo il 9,6 � 2,8 % della dose somministrata.
Alla 4a e alla 24a ora la radioattivit� plasmatica era diminuita da 1,3 � 0,7 % a 0,05 � 0,03 %.
L�escrezione urinaria avveniva essenzialmente durante le prime 4 ore (30,3 � 13,5 %).
A 12 ore il 35,3 � 13,6 % della dose somministrata era stata escreta nelle urine.
L�analisi di campioni di urine ritrovava che la radioattivit� era presente come complesso invariato.
Nei pazienti con metastasi ossee diffuse vi era una minore escrezione urinaria, indipendentemente dalla quantit� di radiofarmaco somministrato.
In studi su 453 pazienti affetti da diversi tumori maligni primitivi, l�uptake scheletrico totale di QUADRAMET era del 65,5 � 15,5 % della dose somministrata.
E� stata ritrovata una correlazione positiva tra l�uptake scheletrico ed il numero di siti metastatici.
In contrasto, l�uptake scheletrico era inversamente proporzionale alla radioattivit� plasmatica a 30 minuti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

 I prodotti della radiolisi del Sm-EDTMP hanno dimostrato una tossicit� renale nei ratti e nei cani con una dose massimale senza effetti di 2,5 mg/kg.La somministrazione di dosi ripetute di samario [153Sm]-EDTMP ai cani indica un leggero ritardo di recupero della depressione del midollo osseo e del ritorno alla norma dei parametri ematologici periferici rispetto a quanto succede in seguito alla somministrazione di una singola dose. Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicit� e sulla mutagenicit� del Sm-EDTMP radioattivo,ma vista la dose di radiazioni risultante dall�esposizione terapeutica, si deve ritenere che presenti un rischio genotossico e cancerogeno. Il Sm-EDTMP non radioattivo non ha dimostrato alcun potenziale mutagenico in una serie di esamiin vivo ed in vitro.
Si sono osservati gli stessi risultati con il Sm-EDTMP arricchito con prodotti di degradazione della radiolisi. In studi sul potenziale carcinogenico dell�EDTMP, si sono sviluppati, con alte dosi nei ratti, degli ostreosarcomi.
In assenza di propriet� genotossiche, questi effetti possono essere imputati alle propriet� chelanti dell�EDTMP che provoca delle alterazioni del metabolismo osseo. Non sono stati condotti studi per determinare l�effetto di QUADRAMET sulla fertilit�. Misura della radiazione Le dosi stimate di radiazioni assorbite in media da un paziente adulto in seguito ad un�iniezione IVdi QUADRAMET sono indicate nella Tabella 3- Le stime della quantit� di radiazioni erano basatesu studi clinici di biodistribuzione che utilizzavano metodi per il calcolo della dose di radiazioni messi a punto dal Medical Internal Radiation Dose (MIRD) Committee della Societ� di Medicina Nucleare. Dato che il QUADRAMET � escreto nelle urine, l�esposizione alla radiazione era basata su un intervallo di svuotamento vescicale di 4,8 ore.
Le stime della dose di radiazione per il midollo e per l�osso assumevano come base che la radioattivit� � depositata alla superficie dell�osso, in accordocon gli autoradiogrammi di campioni ossei presi da pazienti ai quali era stato somministrato ilQUADRAMET. La dose di radioattivit� assorbita da organi specifici, che possono non essere l�organo bersaglio della terapia, pu� essere influenzata in misura significativa dalle alterazioni patofisiologicheprovocate dal processo della malattia.
Questo dovrebbe essere tenuto presente nell�utilizzazione dei seguenti dati:  

  TABELLA 3: DOSI DI RADIAZIONI ASSORBITE
Organo Dose assorbita per attivit� iniettata (mGy/MBq)
Ghiandola surrenale 0,009
Cervello 0,011
Torace 0,003
Cistifellea 0,004
Parete del colon ascendente 0,005
Parete del colon discendente 0,010
Intestino tenue 0,006
Parete miocardica 0,005
Reni 0,018
Fegato 0,005
Polmoni 0,008
Muscolo 0,007

Ovaie 0,008Pancreas      0,005Midollo rosso         1,54Superfici dell�osso 6,76Pelle   0,004Milza 0,004Stomaco       0,004Testicoli      0,005Timo  0,004Tiroide        0,007Parete della vescica         0,973Utero 0,011Dose efficace (mSv/MBq)   0,307 Per questo prodotto la dose efficace equivalente risultante da un�attivit� iniettata di 2590 MBq (70mCi) � di 796 mSv. Per un�attivit� iniettata di 2590 MBq, la dose tipica di radiazione all�organo bersaglio, le metastasi ossee � di 86,5 Gy e la dose tipica di radiazione agli organi critici sono: superficie dell�osso normale17,5 Gy, midollo rosso 4,0 Gy, parete della vescica 2,5 Gy, reni 0,047 Gy e ovaie 0,021 Gy.  

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Acqua per iniezioni

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Nessuna conosciuta

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

Il prodotto scade un giorno dopo la data di calibrazione indicata sull�etichetta. Da usare entro 6 ore dallo scongelamento.
Dopo lo scongelamento, non ricongelare.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Il QUADRAMET � consegnato congelato in ghiaccio secco. Esso deve essere conservato al freddo ad una temperatura compresa fra -10C e -20C nella sua confezione d�origine. I procedimenti di conservazione devono essere in accordo alle norme nazionali per i materiali radioattivi.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Fiala di vetro trasparente da 15 ml del tipo I della Farmacopea Europea, chiusa con un tappo di clorobutile/gomma ricoperto da uno strato di teflon e da una capsula flip-off di alluminio. Ogni fiala contiene da 1,5 ml (2 GBq alla calibrazione) a 3,1 ml (4 GBq alla calibrazione) di soluzione iniettabile.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Lasciare scongelare il prodotto a temperatura ambiente prima della somministrazione. La soluzione iniettabile deve essere osservata prima dell�uso.
Questa dovr� avere un aspetto limpido e senza particelle sospese.
L�operatore dovr� fare attenzione a proteggere gli occhi durante il controllo della limpidezza della soluzione. L�attivit� dovr� essere misurata con un calibratore di dosi immediatamente prima della somministrazione.
Prima della somministrazione di QUADRAMET � necessario controllare la dose che deve essere somministrata e l�identificazione del paziente. Dovranno essere rispettate le usuali precauzioni di sterilit� e di radioprotezione. La somministrazione di radiofarmaci crea dei rischi per le altre persone a causa delle radiazioni esterne o della contaminazione attraverso le urine, il vomito etc.
Dovranno quindi essere adottate le necessarie misure di protezione dalle radiazioni secondo la regolamentazione nazionale. Per motivi di sicurezza contro le radiazioni, il paziente dovr� essere trattato in locali con le necessarie attrezzature per l�uso terapeutico di sorgenti radioattive non ermetiche.
Potr� uscirne quando i tassi di esposizione soddisfano i limiti stabiliti dalla regolamentazione in vigore. I residui radioattivi dovranno essere eliminati secondo le specifiche norme nazionali ed internazionali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

CIS bio international Bo�te Postale 32 F- 91192 GIF-SUR-YVETTE Cedex FRANCIA

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

AIC N.
033111016 EU/1/97/057/001

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

5 febbraio 1998

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Maggio 2002

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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