REBIF 44
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Rebif 44 microgrammi -soluzione iniettabile

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Rebif 44 microgrammi (Interferone beta-1a) contiene 44 microgrammi (12 milioni di UI*) di Interferone beta-1a per siringa pre-riempita.*: misurato con saggio biologico dell'effetto citopatico (CPE) contro uno standard interno di IFN beta-1a, a sua volta calibrato contro il vigente standard internazionale NIH (GB-23-902-531).Per gli eccipienti, vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione iniettabile.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Rebif � indicato nel trattamento di pazienti con sclerosi multipla con 2 o pi� esacerbazioni nei due anni precedenti.
Non � stata dimostrata l�efficacia nei pazienti con sclerosi multipla secondaria progressiva in assenza di esacerbazioni.
Vedere paragrafo 5.1.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Rebif � disponibile in due dosaggi: 22 microgrammi e 44 microgrammi.La posologia raccomandata di Rebif � di 44 microgrammi tre volte a settimana per iniezione sottocutanea.
Rebif 22 microgrammi, sempre tre volte a settimana per iniezione sottocutanea, � consigliabile per i pazienti che non tollerano il dosaggio pi� elevato, secondo il parere del medico curante.Il trattamento dovr� essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della malattia.Quando si inizia per la prima volta il trattamento con Rebif, per permettere lo sviluppo della tachifilassi e quindi una riduzione delle reazioni avverse, si raccomanda di somministrare 8,8microgrammi (0,1 ml del dosaggio da 44 microgrammi o 0,2 ml del dosaggio da 22 microgrammi) nelle prime due settimane di terapia, 22 microgrammi (0,25ml del dosaggio da 44 microgrammi o il dosaggio pieno da 22 microgrammi) nella terza e nella quarta settimana, e il dosaggio pieno da 44microgrammi (0,5 ml) dalla quinta settimana in poi.Non esiste nessun dato con Rebif in pazienti con sclerosi multipla di et� inferiore a 16 anni e, pertanto, Rebif non deve essere impiegato in questa popolazione.Al momento non � noto per quanto tempo trattare i pazienti.
La sicurezza e l'efficacia di Rebif non sono state dimostrate al di l� di 4 anni di trattamento.
Si raccomanda di valutare i pazienti almeno ogni 2 anni nei primi 4 anni di trattamento con Rebif, e la decisione di proseguire con una terapia a lungo termine sar� presa dal medico curante in base alla situazione di ogni singolo paziente.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

L�Interferone beta-1a � controindicato in pazienti con ipersensibilit� all'interferone beta naturale o ricombinante, all'albumina umana, o ad uno qualsiasi degli eccipienti.L�Interferone beta-1a � controindicato nelle pazienti in gravidanza (vedere anche 4.6 Gravidanza ed allattamento), nei pazienti con gravi sintomi depressivi e/o ideazioni suicide e nei pazienti epilettici con anamnesi positiva per convulsioni non controllate adeguatamente da trattamento (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego, e 4.8 Effetti indesiderati).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

I pazienti devono essere informati sulle pi� comuni reazioni avverse associate alla somministrazione di interferone beta, inclusa la sintomatologia simil influenzale (vedere 4.8 Effetti indesiderati).
Questi sintomi sono pi� evidenti all'inizio della terapia e diminuiscono in frequenza e severit� con il proseguire del trattamento.Gli interferoni devono essere somministrati con cautela nei pazienti con sindrome depressiva.
E' noto che depressione e ideazioni suicide sono presenti con maggior frequenza nella popolazione dei malati di sclerosi multipla ed in associazione con l�uso dell�interferone.
I pazienti in trattamento con Interferone beta-1a devono essere avvisati di riferire immediatamente al loro medico curante l�eventuale comparsa di sintomi depressivi o ideazioni suicide.
I pazienti affetti da depressione devono essere tenuti sotto stretto controllo medico durante la terapia con Interferone beta-1a e trattati in modo appropriato.
In queste circostanze deve essere presa in considerazione l�interruzione del trattamento con Interferone beta-1a (vedere anche 4.3 Controindicazioni, e 4.8 Effetti indesiderati).La somministrazione di Interferone beta-1a deve essere effettuata con cautela nei pazienti con pregressa anamnesi positiva per convulsioni.
Nei pazienti che non hanno mai avuto in precedenza crisi convulsive e che sviluppano il disturbo durante il trattamento con Interferone beta1-a, deve essere stabilita l�eziologia ed adottata una appropriata terapia anticonvulsiva prima di riprendere il trattamento con Interferone beta-1a (vedere anche 4.3 Controindicazioni, e 4.8 Effetti indesiderati).I pazienti con malattie cardiache, quali angina, scompenso cardiaco congestizio o aritmie, devono essere tenuti sotto stretto controllo per osservare eventuali peggioramenti delle loro condizioni cliniche durante l�inizio della terapia con Interferone beta-1a.
I sintomi della sindrome simil-influenzale associati alla terapia con Interferone beta 1-a possono essere fonte di stress nei pazienti con problemi cardiaci.Sono stati descritti casi di necrosi sul sito di iniezione (NSI) in pazienti in terapia con Rebif (vedere 4.8 Effetti indesiderati).
Per ridurre al minimo il rischio di necrosi sul sito di iniezione consigliare ai pazienti:- di usare tecniche di iniezione asettiche- di variare il sito di iniezione ad ogni dose.Le procedure per l�auto-somministrazione devono essere periodicamente riesaminate soprattutto se si sono verificate reazioni nel sito di iniezione.Se il paziente presenta un qualsiasi tipo di lesione cutanea, accompagnato da edema o essudazione dal sito di iniezione, il paziente deve essere avvisato di consultare il proprio medico prima di continuare le iniezioni di Rebif.
Se i pazienti presentano lesioni multiple, Rebif deve essere interrotto fino alla completa cicatrizzazione delle lesioni.
I pazienti con lesioni singole possono continuare la terapia se la necrosi non � troppo estesa.I pazienti devono essere informati sul potenziale effetto abortivo dell' interferone beta (vedere 4.6Gravidanza ed allattamento e 5.3 Dati preclinici di sicurezza).In studi clinici con Rebif aumenti asintomatici dei livelli delle transaminasi epatiche (in particolare ALT) sono stati frequenti e una percentuale pari al 1-3% dei pazienti ha sviluppato incrementi delle transaminasi epatiche sopra di 5 volte i limiti superiori della norma.
Una riduzione della dose di Rebif deve essere presa in considerazione nel caso i livelli di ALT superino di 5 volte i limiti superiori della norma e gradualmente riaumentata quando i livelli enzimatici si normalizzano.
Rebif deve essere somministrato con cautela nei pazienti con anamnesi di patologie epatiche significative o evidenza clinica di patologia epatica in forma attiva o abuso di alcool o incremento dei livelli di ALT (>2,5 volte i limiti superiori della norma).
I livelli sierici di ALT devono essere monitorati prima dell�inizio della terapia ed a 1, 3 e 6 mesi dall�inizio della terapia, e successivamente, controllati periodicamente, anche in assenza di sintomi clinici.
Il trattamento con Rebif deve essere interrotto in caso di comparsa di ittero o altri sintomi clinici di disfunzione epatica (vedere 4.8 Effetti Indesiderati).All�impiego di interferoni sono associate alterazioni degli esami di laboratorio.
L�incidenza globale di queste alterazioni � leggermente pi� alta con Rebif 44 microgrammi che con Rebif 22 microgrammi.
Pertanto, oltre ai test di laboratorio normalmente richiesti per monitorare i pazienti con la sclerosi multipla, e ai monitoraggi degli enzimi epatici, durante la terapia con Rebif sono raccomandati anche la conta leucocitaria con formula e la conta delle piastrine.
Questi controlli dovrebbero essere pi� frequenti quando si inizia la terapia con Rebif 44 microgrammi.I pazienti in trattamento con Rebif, possono occasionalmente sviluppare alterazioni alla tiroide o peggioramento di alterazioni preesistenti.
Un test di funzionalit� tiroidea deve essere effettuato al basale e, se alterato, ripetuto ogni 6-12 mesi dall�inizio del trattamento.
Se i valori sono normali al basale, non � necessario un esame di controllo che deve invece essere effettuato qualora si manifesti una sintomatologia clinica di disfunzione tiroidea (vedere anche 4.8 Effetti Indesiderati).Cautela e stretta sorveglianza devono essere adottate nella somministrazione dell�Interferone beta-1a a pazienti con grave disfunzione renale ed epatica e a pazienti con grave mielosoppressione.Possono svilupparsi anticorpi neutralizzanti anti-Interferone beta-1a.
L�esatta incidenza di tali anticorpi non � ancora definita.
I dati clinici suggeriscono che tra i 24 e 48 mesi di trattamento con Rebif 44 microgrammi, circa il 13 � 14% dei pazienti sviluppa anticorpi sierici persistenti contro l�Interferone beta-1a.
E� stato dimostrato che la presenza di anticorpi attenua la risposta farmacodinamica all�Interferone beta-1a (Beta-2 microglobulina e neopterina).
Sebbene l�importanza clinica della comparsa degli anticorpi non � stata completamente chiarita, lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti si associa ad una riduzione dell�efficacia su parametri clinici e di risonanza magnetica.Qualora un paziente dimostri una scarsa risposta alla terapia con Rebif ed abbia sviluppato anticorpi neutralizzanti, il medico curante rivaluter� il rapporto beneficio/rischio per proseguire o meno il trattamento con Rebif.L�uso di vari metodi per la determinazione degli anticorpi sierici e le diverse definizioni di positivit� degli anticorpi limitano la possibilit� di confrontare l�antigenicit� tra prodotti differenti.Solo scarsi dati di sicurezza ed efficacia sono disponibili nei pazienti, non in grado di deambulare, affetti da sclerosi multipla.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non sono stati condotti studi specifici nell'uomo sulle interazioni del Rebif (Interferonebeta-1a) con altri farmaci.E' noto che gli interferoni riducono l'attivit� degli enzimi dipendenti dal citocromo epatico P450 nell'uomo e negli animali.
Occorre prestare attenzione quando si somministra Rebif in associazione ad altri farmaci con stretto indice terapeutico e in larga misura dipendenti per la loro eliminazione dal sistema epatico del citocromo P450, quali antiepilettici ed alcune classi di antidepressivi.Non � stata studiata in maniera sistematica l�interazione del Rebif con corticosteroidi o ACTH.
Studi clinici indicano che i pazienti con sclerosi multipla possono essere trattati con Rebif e corticosteroidi o ACTH durante le riacutizzazioni.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Rebif non deve essere somministrato durante la gravidanza e l�allattamento.Non esistono studi con l'Interferone beta-1a in donne in gravidanza.
In studi sulle scimmie con altri interferoni ad alto dosaggio sono stati osservati effetti abortivi (vedere 5.3 Dati preclinici di sicurezza).Le donne in et� fertile in terapia con Rebif devono adottare opportune misure contraccettive.
Le pazienti che abbiano desiderio di avere figli e quelle che iniziano la gravidanza devono essere informate sui rischi potenziali degli interferoni sul feto e devono interrompere il trattamento con Rebif.Non � noto se Rebif venga escreto nel latte materno.
Tenuto conto del rischio di gravi effetti collaterali nei lattanti, � necessario decidere se interrompere l�allattamento o la terapia con Rebif.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Effetti collaterali a livello del sistema nervoso centrale, che, sebbene con frequenza ridotta, sono stati descritti in associazione con l'uso dell'interferone beta, possono influenzare le capacit� di guida e l�uso di macchinari da parte del paziente (vedere 4.8 Effetti indesiderati).

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

L�effetto indesiderato pi� frequente associato alla terapia con interferone � la sindrome influenzale.
I sintomi pi� comuni della sindrome influenzale sono: dolori muscolari, febbre, dolori articolari, brividi, astenia, cefalea e nausea.
Generalmente i sintomi della sindrome influenzale sono di lieve entit� e sono pi� evidenti all�inizio della terapia e diventano meno frequenti con la prosecuzione del trattamento.Possono manifestarsi reazioni nel sito dell�iniezione generalmente di lieve entit� e transitorie.
In alcuni casi si � riscontrata necrosi nel sito di iniezione.
Comunque in tutti i casi, la necrosi si � risolta spontaneamente.Altri effetti collaterali riportati con minore frequenza in associazione alla somministrazione di interferone beta sono: diarrea, anoressia, vomito, insonnia, vertigine, ansia, rash cutaneo, perdita di capelli, vasodilatazione e palpitazioni.Raramente la somministrazione di interferoni di tipo 1 ha determinato la comparsa di gravi effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale quali depressione, suicidio, depersonalizzazione ed anche crisi convulsive e aritmie.Possono manifestarsi reazioni di ipersensibilit�, quali ad esempio angioedema e orticaria.Un�aumentata produzione di autoanticorpi pu� svilupparsi durante il trattamento con interferone beta.Disfunzioni tiroidee, generalmente transitorie e lievi, possono manifestarsi durante il primo anno di trattamento, in particolare in pazienti con tiroiditi preesistenti (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego).Sono state osservate alterazioni di analisi di laboratorio, come leucopenia, linfopenia, trombocitopenia e livelli elevati di AST, ALT, g-GT e fosfatasi alcalina.
Queste alterazioni sono in genere lievi, asintomatiche e reversibili.
Le seguenti alterazioni sono pi� comuni quando si usa il dosaggio di Rebif da 44 microgrammi: livelli elevati di AST, leucopenia e rigidit�.
Raramente si sono manifestate reazioni epatiche, quali epatiti, con o senza ittero (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego).In caso di gravi e persistenti effetti indesiderati, a discrezione del medico, il dosaggio di Rebif pu� essere ridotto o sospeso.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.
In caso di sovradosaggio si devono comunque ricoverare i pazienti in ospedale per osservazione e deve essere adottata una opportuna terapia di supporto.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: citochine, codice ATC: L03 AB.Gli interferoni (IFNs) sono un gruppo di glicoproteine endogene dotate di propriet� immunomodulatorie, antivirali e antiproliferative.Rebif (Interferone beta-1a) possiede la stessa sequenza aminoacidica dell'interferone beta naturale umano.
Viene prodotto in cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) ed � quindi glicosilato come la proteina naturale.L'esatto meccanismo di azione del Rebif nella sclerosi multipla � ancora oggetto di studio.La sicurezza e l�efficacia di Rebif sono state valutate in pazienti con sclerosi multipla di tipo recidivante-remittente a dosaggi compresi fra 11 e 44 microgrammi (3-12 milioni UI), somministrati per via sottocutanea 3 volte a settimana.
Ai dosaggi autorizzati, � stato dimostrato che Rebif44microgrammi riduce l�incidenza (circa il 30% in 2 anni) e la gravit� delle riacutizzazioni.
La percentuale dei pazienti con progressione della disabilit�, definita come incremento di almeno un punto della scala EDSS confermato dopo tre mesi, � stata ridotta dal 39% (placebo) al 27% (Rebif44microgrammi).
Nel corso di 4 anni, la riduzione del livello di esacerbazioni si � ridotto in media del 22% in pazienti trattati con Rebif 22 microgrammi e del 29% nei pazienti trattati con Rebif44 microgrammi rispetto ad un gruppo di pazienti trattati con placebo per 2 anni e successivamente con Rebif 22 o 44 microgrammi per 2 anni.In uno studio della durata di 3 anni in pazienti con sclerosi multipla secondaria progressiva, Rebif non ha mostrato effetti significativi sulla progressione della disabilit�, ma ha ridotto la frequenza di esacerbazioni di circa il 30%.
Se la popolazione dei pazienti viene divisa in 2 sottogruppi (quelli con e quelli senza esacerbazioni nei 2 anni precedenti all�arruolamento nello studio) nel gruppo di pazienti senza esacerbazioni non si osserva alcun effetto sulla disabilit� mentre nel gruppo di pazienti con esacerbazioni, la percentuale di quelli che hanno mostrato una progressione della disabilit� alla fine dello studio � risultata ridotta dal 70% (placebo) al 57% (Rebif 22 microgrammi e Rebif 44 microgrammi).
Questi risultati, ottenuti in un sottogruppo di pazienti in un�analisi a posteriori, devono essere interpertati con cautela.Rebif non � stato ancora studiato in pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva, quindi non deve essere utilizzato in questo gruppo di pazienti.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Nei volontari sani, dopo somministrazione endovena, l'Interferone beta-1a presenta un declino multi-esponenziale rapido, con livelli sierici proporzionali alla dose somministrata.
L'emivita iniziale � dell'ordine di minuti e quella terminale � di molte ore, per la possibile presenza di un comparto profondo.
Quando somministrato per via sottocutanea o intramuscolare, i livelli sierici di interferone beta rimangono bassi, ma sono ancora misurabili fino a 12 - 24 ore dopo la somministrazione.
Ai fini dell�esposizione dell�organismo all�interferone beta le vie di somministrazione sottocutanea e intramuscolare di Rebif sono equivalenti.
Dopo una singola dose di 60 microgrammi, la massima concentrazione plasmatica, misurata con saggio immunologico, � compresa tra 6 e 10 UI/ml, raggiunta in un tempo medio di circa 3 ore dopo la somministrazione.
Dopo la somministrazione sottocutanea di dosi uguali ripetute ogni 48 ore per 4 volte, si osserva un modesto fenomeno di accumulo (circa2,5xAUC).Indipendentemente dalla via di somministrazione, evidenti modificazioni della farmacodinamica sono associate alla somministrazione di Rebif.
Dopo una dose singola, l'attivit� intracellulare e sierica della 2-5A sintetasi e le concentrazioni sieriche di beta2-microglobulina e neopterina aumentano entro 24ore, e iniziano a diminuire entro i 2 giorni successivi.
Le somministrazioni intramuscolare e sottocutanea producono risposte del tutto sovrapponibili.
Dopo somministrazioni sottocutanee ripetute, ogni 48 ore per 4 volte, queste risposte biologiche rimangono elevate, senza alcun segno di sviluppo di fenomeni di tolleranza.L'Interferone beta-1a viene prevalentemente metabolizzato ed escreto dal fegato e dai reni.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Rebif � stato testato in studi tossicologici di durata fino a 6 mesi nelle scimmie e di 3 mesi nei ratti senza causare segni manifesti di tossicit� ad eccezione di una iperpiressia transitoria.Rebif non ha mostrato un effetto mutagenico o clastogenico.
Non sono stati effettuati studi di carcinogenesi con Rebif.E' stato condotto uno studio di tossicit� embrio-fetale nelle scimmie che ha mostrato l'assenza di effetti sulla riproduzione.
Sulla base di osservazioni con altri interferoni alfa e beta non si pu� escludere un aumentato rischio di aborto.
Non sono attualmente disponibili informazioni sugli effetti dell'Interferone beta-1a sulla fertilit� maschile.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Mannitolo, albumina umana, sodio acetato, acido acetico, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni a temperatura compresa tra 2�C e 8�C (in frigorifero).Per il paziente: 30 giorni a temperatura non superiore ai 25�C.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura compresa tra 2�C e 8�C (in frigorifero) nel contenitore originale.
Non congelare.
Qualora, temporaneamente, non fosse possibile la refrigerazione, Rebif pu� essere conservato dal paziente a temperatura non superiore ai 25�C per un massimo di 30 giorni ed essere successivamente riposto nel frigorifero ed utilizzato prima della data di scadenza.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Rebif 44 microgrammi (Interferone beta-1a) � disponibile in confezioni da 1, 3 o 12 dosi individuali di Rebif 44 microgrammi soluzione iniettabile (0,5 ml) in siringa di vetro da 1 ml con ago in acciaio inossidabile.E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

La soluzione iniettabile in siringa pre-riempita � pronta per l'uso.
Il prodotto pu� anche essere somministrato con un autoiniettore compatibile.Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit� ai requisiti di legge locali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

SERONO EUROPE LIMITED56, Marsh WallLondra E14 9TPGran Bretagna

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/98/063/004EU/1/98/063/005EU/1/98/063/0061 siringa preriempita � 034091049/E3 siringhe preriempite � 034091052/E12 siringhe preriempite � 034091064/E

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

29 Marzo 1999

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

17 Maggio 2002

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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