REFACTO 1000 UI
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

� REFACTO 1000 UI

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

ReFacto si presenta come polvere liofilizzata per soluzioni iniettabili, contenente nominalmente 1000 UI moroctocog alfa (fattore VIII della coagulazione ricombinante) per flaconcino.Il prodotto ricostituito con 4 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% p/v contiene circa 250 UI/ml moroctocog alfa.La potenza (UI) viene determinata utilizzando un test cromogenico della farmacopea europea in confronto allo standard internazionale dell'Organizzazione Mondiale della Sanit� (OMS).
L'attivit� specifica di ReFacto � di circa 13000UI/mg di proteina.ReFacto contiene fattore VIII della coagulazione ricombinante (DCI = Moroctocog alfa).
Moroctocog alfa � una proteina purificata costituita da 1438 aminoacidi.
Questa proteina presenta una sequenza aminoacidica paragonabile alla forma 90 + 80 kDa del fattore VIII (ovvero B-domain deleted) e modificazioni post-traduzionali simili a quelle della molecola plasmatica.
Il fattore VIII della coagulazione ricombinante � una glicoproteina secreta da cellule di mammifero modificate tramite ingegneria genetica, derivate da una linea cellulare di ovaio di criceto Cinese (CHO).
ReFacto non � purificato da sangue umano e non contiene conservanti o componenti aggiunti di origine animale o umana nella sua formulazione finale.Per l'elenco degli eccipienti, ved.
"Lista degli eccipienti".

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere e solvente per soluzioni iniettabili.�

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

ReFacto � indicato per il controllo e la prevenzione di episodi emorragici e per la profilassi di routine e chirurgica in pazienti affetti da emofilia di tipo A (deficienza congenita del fattore VIII o emofilia classica).
ReFacto non contiene il fattore di von Willebrand e quindi non � indicato nella malattia di von Willebrand.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Posologia ReFacto è adatto per l'impiego negli adulti e nei bambini di qualsiasi età, compresi i neonati.Il dosaggio e la durata del trattamento dipendono dalla gravità della carenza del fattore VIII, dalla localizzazione e dall'entità dell'emorragia nonché dalle condizioni cliniche del paziente.
Le dosi somministrate devono essere titolate sulla base della risposta clinica del paziente.
In presenza di un inibitore, potrebbero richiedersi dosaggi maggiori o un trattamento specifico adeguato.
Negli studi clinici non è stata studiata la correzione del dosaggio per pazienti con compromissione renale o epatica.Una Unità Internazionale (UI) di attività del fattore VIII corrisponde approssimativamente alla quantità di fattore VIII presente in 1 ml di plasma umano normale.
Il calcolo della dose richiesta di fattore VIII si basa sulla considerazione empirica che 1 Unità Internazionale (UI) di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l'attività plasmatica del fattore VIII di 2 UI/dl per UI/kg somministrata.
Il dosaggio richiesto è calcolato utilizzando la seguente formula: Unità richieste = peso corporeo (kg) x incremento (%) del fattore VIII desiderato x 0,5 UI/kgLa seguente tabella può essere utilizzata come riferimento per il dosaggio del prodotto negli episodi emorragici ed in chirurgia:

Tipo di
emorragia
Fattore VIII Livello richiesto (%) Frequenza delle dosi
(h)/durata della
terapia (g)
Minore
Emartro iniziale, sanguinamenti muscolari superficiali o dei tessuti molli e del cavo orale
20-40 Ripetere ogni 12-24 ore secondo necessità, fino a cessazione dell'emorragia.
Almeno 1 giorno, a seconda della gravità dell'emorragia.
Moderato
Emorragie muscolari, trauma cranico lieve, interventi chirurgici minori, incluse le estrazioni dentali, emorragie del cavo orale
30-60 Ripetere l'infusione ogni 12-24 ore per 3-4 giorni o fino ad un'adeguata guarigione della ferita.

Per l'estrazione di denti è sufficiente una singola infusione associata ad una terapia antifibrinolitica orale da somministrarsi entro un'ora.
Maggiore
Sanguinamento gastrointestinale, emorragie intracraniche, intraddominali o intratoraciche, fratture, interventi chirurgici maggiori
60-100 Ripetere l'infusione ogni 8-24 ore fino a quando la crisi è superata o fino ad un'adeguata guarigione della ferita nel caso di intervento chirurgico, poi continuare la terapia per altri 7 giorni.

Si raccomanda di controllare il paziente in maniera continuativa ed accurata nel corso della somministrazione della terapia sostitutiva tramite un test di coagulazione (attività plasmatica del fattore VIII), in particolare in caso di interventi chirurgici.
Il prodotto viene titolato sulla base del test cromogenico e, in presenza di indicazione clinica, i livelli ematici di fattore VIII dovrebbero essere determinati utilizzando il test cromogenico.
Il test di coagulazione "one-stage" può essere utilizzato nel caso in cui non sia disponibile il test cromogenico; tuttavia, occorre tenere presente che il test "one-stage" produce costantemente risultati inferiori ai valori ottenuti con il test cromogenico.Per la profilassi di routine nella prevenzione di emorragie muscolo-scheletriche spontanee in pazienti affetti da emofilia di tipo A, devono essere somministrate dosi comprese tra 10 e 50 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo almeno due volte a settimana.
Nei neonati e nei bambini, potrebbero rendersi necessari intervalli di somministrazione ravvicinati o dosi di farmaco maggiori.I pazienti trattati con ReFacto devono essere controllati per lo sviluppo di inibitori del fattore VIII.
Se non si ottengono i livelli plasmatici di attività del fattore VIII attesi, o se l'emorragia non è controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito un test al fine di determinare se sia presente un inibitore del fattore VIII.
Se l'inibitore è presente a livelli inferiori a 10 Unità Bethesda (B.U.) per ml, la somministrazione di ulteriore fattore antiemofilico può neutralizzare l'inibitore.
Titoli dell'inibitore superiori a 10 Unità Bethesda per ml possono rendere impossibile il controllo dell'emostasi con il fattore antiemofilico, poiché richiederebbero dosi elevatissime.
È necessario somministrare un adeguato trattamento specifico anti-inibitore.Metodo di somministrazione Il trattamento con ReFacto deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico specializzato nel trattamento dell'emofilia di tipo A.
ReFacto è somministrato per iniezione endovenosa dopo ricostituzione della polvere liofilizzata con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% p/v (fornita).
La soluzione ricostituita deve essere utilizzata entro 3 ore.
ReFacto deve essere somministrato per via endovenosa nell'arco di diversi minuti.
La velocità di infusione deve essere valutata in base alla tollerabilità del paziente. 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Grave ipersensibilit� nota al principio attivo o alle proteine di topo, criceto o bovine o agli eccipienti.�

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Come con tutti i prodotti a base di proteine somministrati per via endovenosa, sono possibili reazioni di ipersensibilit� di tipo allergico.
I pazienti devono essere informati dei segni premonitori delle reazioni di ipersensibilit� quali formicolio, orticaria generalizzata, senso di oppressione toracica, affanno, ipotensione ed anafilassi.
Qualora insorgessero reazioni allergiche o anafilattiche, � necessario sospendere immediatamente la somministrazione di ReFacto e adottare un adeguato trattamento medico, che pu� comprendere il trattamento dello shock.Anticorpi neutralizzanti l'attivit� del fattore VIII (inibitori) sono stati riscontrati in pazienti trattati con prodotti contenenti il fattore VIII della coagulazione.
Se i valori plasmatici di AHF non raggiungono i livelli previsti, o se non si ottiene il controllo dell'emorragia dopo la somministrazione del dosaggio adeguato, � necessario eseguire test di laboratorio appropriati per individuare la presenza dell'inibitore.
Come con tutti i prodotti contenenti il fattore VIII della coagulazione, i pazienti non trattati in precedenza devono essere sorvegliati per lo sviluppo di inibitori, che devono essere titolati in Unit� Bethesda, utilizzando test biologici appropriati.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non sono stati condotti studi formali sulle interazioni tra farmaci e ReFacto.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale e sull'allattamento con ReFacto.
Non � noto se ReFacto possa influenzare la capacit� riproduttiva o causare danni al feto quando somministrato a donne in gravidanza.
ReFacto deve essere somministrato a donne in gravidanza o in allattamento solo quando il beneficio � superiore al rischio.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati condotti studi sulla capacit� di guidare o di utilizzare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Come per la somministrazione endovenosa di qualsiasi medicinale a contenuto proteico, a seguito della somministrazione del prodotto possono osservarsi i seguenti effetti indesiderati: cefalea, febbre, brividi, vampate, nausea, vomito, letargia, o manifestazioni di reazioni allergiche.
Nel corso di studi clinici con ReFacto, sono state riportate 72 reazioni avverse, possibilmente o probabilmente correlate alla terapia, su 32013 infusioni (0,2%).
Queste sono state: nausea, dispnea, accesso venoso, complicazioni correlate al catetere, mal di testa, parestesia, aumento delle transaminasi, alterazione del gusto, febbre, vertigini, brividi, reazioni nel sito di infusione, sonnolenza, spossatezza, sudorazione, dolore, anafilassi, acne, prurito, eruzione cutanea, offuscamento della vista, inappetenza, gastrite, gastroenterite, tachicardia, tosse, trauma, moniliasi, aumento di bilirubina, leggero innalzamento dell'isoenzima muscolare cerebrale della creatinfosfochinasi (CK MB), debolezza muscolare.� ben noto il fenomeno degli anticorpi neutralizzanti l'attivit� del fattore VIII (inibitori) nel trattamento di pazienti affetti da emofilia di tipo A.
Ventinove pazienti non trattati in precedenza (PUP) su 101 (29%) hanno sviluppato inibitori: 10 su 101 (10%) con un alto titolo (> 10 B.U.) e 19 su 101 (19%) con un basso titolo (< 10 B.U.).Un paziente trattato in precedenza (PTP) su 112 (0,8%) ha sviluppato un inibitore dopo 93 giorni di trattamento con ReFacto.Qualora insorgesse una qualsiasi reazione avversa che si reputi correlata alla somministrazione di ReFacto, la velocit� di infusione deve essere ridotta o l'infusione interrotta, a seconda della risposta del paziente.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Fattore VIII della coagulazione del sangue, Antiemorragici; Codice ATC: B02BD02ReFacto (fattore VIII della coagulazione ricombinante), � una glicoproteina con una massa molecolare di circa 170.000 Dalton, costituita da 1438 aminoacidi.
ReFacto � una sostanza, ottenuta da DNA ricombinante, che presenta caratteristiche funzionali paragonabili a quelle del fattore VIII endogeno.
Il fattore VIII attivato agisce come cofattore del fattore IX attivato accelerando la conversione del fattore X in fattore X attivato.
Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina.
La trombina successivamente converte il fibrinogeno in fibrina dando inizio alla formazione del coagulo.
L'attivit� del fattore VIII � fortemente ridotta in pazienti affetti da emofilia di tipo A, nei quali si rende quindi necessaria una terapia sostitutiva.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Uno studio cross-over di farmacocinetica condotto su diciotto (18) pazienti trattati in precedenza utilizzando il test cromogenico ha mostrato un'emivita circolante media per ReFacto di 14,1 � 4,5 ore (media 8,3-26,3), che non ha presentato una differenza statisticamente significativa rispetto al Fattore Antiemofilico (Umano) derivato dal plasma, HemofilM, con un'emivita circolante media di 13,1 � 3,5 ore (media 8,3-22,3).
Il recupero medio in vivo di ReFacto nel plasma � stato pari a 2,9 � 0,5 UI/dl per UI/kg (media 2,2-3,9) e paragonabile al recupero medio osservato nel plasma per pdAHF, con valori pari a 2,7 � 0,4 UI/dl per UI/kg (media 2,0-3,5).
I risultati ottenuti da questo studio di farmacocinetica ben controllato, eseguito utilizzando un laboratorio centrale per l'analisi dei campioni di plasma, hanno rivelato che il test "one-stage" ha fornito risultati che sono circa il 50% dei valori ottenuti con il test cromogenico.In ulteriori studi clinici, i parametri farmacocinetici misurati mediante il test cromogenico sono stati determinati sia nei pazienti trattati in precedenza (PTP) sia nei pazienti non trattati in precedenza (PUP).
Nei pazienti trattati in precedenza (n=87), ReFacto ha registrato un recupero di 2,7 � 0,4 UI/dl per UI/kg (media 1,2-3,9).
Nei pazienti non trattati in precedenza (n="4"6), ReFacto ha registrato un recupero medio di 1,9 � 0,5 UI/dl per UI/kg (media 0,3-3,2).
L'emivita di eliminazione modificata media di ReFacto nei pazienti trattati in precedenza (n=70) � di 10,5 � 2,6 ore.
L'emivita di eliminazione modificata media di ReFacto nei pazienti non trattati in precedenza (n=11) � di 7,6 � 2,7 ore.
Sia nei pazienti trattati in precedenza sia nei pazienti non trattati in precedenza il recupero e l'emivita non sono cambiati nel tempo (12 mesi).�

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

In studi preclinici ReFacto � stato utilizzato per ripristinare l'emostasi in modo efficace e sicuro.
ReFacto ed il fattore VIII derivato dal plasma hanno presentato profili tossicologici simili in studi di tossicologia a dosi ripetute condotti su animali.
ReFacto non presenta propriet� genotossiche in test sul micronucleo del topo.
Non sono stati condotti altri studi sulla mutagenicit� e non sono stati condotti studi sulla carcinogenesi, sui danni alla fertilit� o sullo sviluppo fetale.�

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Polvere: saccarosio; cloruro di calcio; l-istidina; polisorbato 80; cloruro di sodio.Solvente: cloruro di sodio.�

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

ReFacto non deve essere miscelato con altri medicinali.
Occorre utilizzare esclusivamente gli accessori per le iniezioni forniti.
ReFacto non deve essere miscelato con altre soluzioni per infusione.�

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni.
La soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente o entro 3 ore.�

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare ad una temperatura compresa tra 2 �C e 8 �C.
Non congelare.
Nell'uso ambulatoriale il medicinale pu� essere rimosso dal frigorifero per un periodo continuativo massimo di 3 mesi a temperatura ambiente (non conservare ad una temperatura superiore a 25 �C).Il medicinale non pu� essere conservato nuovamente in frigorifero dopo essere stato conservato a temperatura ambiente.
Durante il periodo di conservazione, evitare l'esposizione prolungata del flaconcino di ReFacto alla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Il sistema contenitore-tappo di ReFacto consiste di un flaconcino per iniezione da 10 ml, di vetro tipo I, chiuso da un tappo di gomma in bromobutile e sigillato da una ghiera flip-off.
Ciascun flaconcino di ReFacto viene fornito con un flaconcino da 8 ml contenente 4 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% p/v ed accessori necessari per la ricostituzione e la somministrazione (ago doppio, tamponi imbevuti di alcool, ago-filtro, set per infusione e siringa monouso).Astuccio da 1 flacone 1000 U.I.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata in etichetta.
Ricostituire ReFacto, polvere liofilizzata, per iniezione con la soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% p/v fornita utilizzando il doppio ago sterile.
Ruotare lentamente il flaconcino fino a quando tutta la polvere non si � disciolta.
Dopo la ricostituzione, la soluzione deve essere aspirata attraverso l'ago-filtro sterile (fornito) in una siringa sterile monouso.
La soluzione deve essere scartata se si osservano particelle visibili o una colorazione anomala.
Dopo la ricostituzione, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente o entro 3 ore.
Tutto il medicinale non utilizzato o il materiale di scarto deve essere smaltito in conformit� alle locali disposizioni di legge.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

GENETICS INSTITUTE OF EUROPE B.V.Lochhamerstrasse 11 - D-82152 Martinsried (Germania)Rappresentante per l'Italia: Wyeth Lederle S.p.A.
- Aprilia (LT)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

034421038/E�

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica.�

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

29 Luglio 1999�

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

-----�

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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