REFLUDAN
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Refludan 20 mg polvere per soluzione iniettabile o infusione

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni flaconcino contiene 20 mg lepirudina (Lepirudina � un prodotto DNA ricombinante derivato da cellule di lievito) Per gli eccipienti, vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere per soluzione iniettabile o infusione

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Attivit� anticoagulante nei pazienti adulti con trombocitopenia indotta da eparina (HIT) di tipo II e malattia tromboembolica che richieda terapia antitrombotica parenterale. La diagnosi deve essere confermata da positivit� al test HIPAA (Heparin Induced Platelet Activation Assay, test dell�attivazione delle piastrine indotta da eparina) o da un test equivalente.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

 Il trattamento con Refludan deve essere iniziato sotto la guida di un medico con esperienza in malattie della coagulazione. Dosaggio iniziale Trattamento anticoagulante di pazienti adulti con HIT di tipo II e malattia tromboembolica.         0,4 mg/kg di peso corporeo per via endovenosa in bolo        seguito da 0,15 mg/kg di peso corporeo/ora come infusione endovenosa continua per 2-10giorni o pi� a lungo se clinicamente necessario. Generalmente, il dosaggio dipende dal peso corporeo del paziente.
Tale dosaggio � valido fino a un peso corporeo di 110 kg.
In pazienti con un peso corporeo superiore a 110 kg il dosaggio non deveessere aumentato oltre la dose utilizzata per i pazienti di 110 kg di peso corporeo (vedere anche tabelle2 e 3, di seguito). Monitoraggio e modifiche del dosaggio di Refludan Raccomandazioni standard Monitoraggio:        Generalmente, il dosaggio (tasso di infusione) dovr� essere adattato in accordo con il tempo di tromboplastina parziale attivata, aPTT.        La prima determinazione di aPTT deve essere eseguita 4 ore dopo l�inizio della terapia conRefludan.2        L�aPTT deve essere monitorato almeno una volta al giorno.
Determinazioni pi� frequenti potrebbero essere necessarie, per esempio, nei pazienti con insufficienza renale o con un aumentato rischio di emorragia.        L�intervallo di riferimento (finestra terapeutica) per l�aPTT:        Utilizzando �Actin FS� o �Neothromtin� su coagulometri automatici l�intervallo per l�aPTT � di 1,5-3 volte il prolungamento dei valori normali di controllo.        Con altri reagenti il limite superiore della finestra terapeutica dell�aPTT deve essere ridotto a 2,5 volte il prolungamento dei valori normali di controllo.        Per ottenere limiti specifici ed esatti di aPTT le attrezzature di laboratorio / reagenti impiegati possono essere tarati impiegando picchi derivanti da plasma umano standardizzato con 0,15 g/ml di lepirudina (limite inferiore) e 1,5 g/ml di lepirudina(limite superiore). Modifica della dose:        Qualsiasi valore di aPTT al di fuori di questo intervallo deve essere immediatamente confermato prima di trarre conclusioni rispetto alla modificazione della dose, a meno che non esista una necessit� clinica di agire immediatamente.        Se il valore di aPTT trovato � superiore all�intervallo di riferimento, l�infusione endovenosadeve essere interrotta per due ore.
Quando si riprende, la velocit� di infusione endovenosa deve essere ridotta del 50% (nessun bolo aggiuntivo endovenoso deve essere somministrato).
L�aPTT deve essere determinato ancora 4 ore pi� tardi.        Se il valore di aPTT trovato � inferiore all�intervallo di riferimento, la velocit� di infusione deve essere aumentata del 20%.
L�aPTT deve essere determinato ancora 4 ore pi� tardi.        In generale non deve essere superato un tasso di infusione di 0,21 mg/kg/h senza aver controllato anomalie della coagulazione che potrebbero determinare una risposta non appropriata dell�aPTT. Raccomandazioni per l�uso in pazienti per i quali � previsto il passaggio ad una terapia conanticoagulanti orali Se per il paziente � previsto il trattamento con derivati cumarinici (antagonisti della vitamina K) cometerapia anticoagulante dopo l�impiego di Refludan, � necessario attenersi a quanto segue:  Si possono utilizzare i derivati cumarinici solo quando la conta piastrinica si � normalizzata.
La dose stabilita di mantenimento deve essere iniziata senza  dose di bolo iniziale.
Per evitare gli effetti protrombitici all'inizio del trattamento con cumarina, si continui con anticoagulanti per via parenterale per 4 - 5giorni (per informazioni, fare riferimento al foglio illustrativo dell�anticoagulante orale).
Si pu� interrompere l'uso dell' anticoagulante per via parenterale quando il valore INR si stabilizza all'interno dell'intervallo desiderato. Raccomandazioni per l�uso in pazienti con compromissione della funzione renale Poich� la lepirudina � quasi esclusivamente escreta e metabolizzata per via renale (vedere anche 5-2),la funzione renale del paziente deve essere valutata prima della somministrazione.
In caso di insufficienza renale si pu� verificare un sovradosaggio relativo anche con un regime di dosaggio standard.
Perci� la dose in bolo e il tasso di infusione devono essere ridotti in caso di insufficienza renale nota o presunta (clearance della creatinina al di sotto 60 ml/min o valori della creatinina al di sopra di 15 mg/l [133 mol/l]). Negli studi clinici, Refludan non era somministrato a scopo terapeutico a pazienti affetti da HIT di tipoII con una insufficienza renale grave.
Le raccomandazioni sul dosaggio di seguito riportate sono basate su studi con dose singola in un ristretto numero di pazienti affetti da insufficienza renale.
Pertanto, queste raccomandazioni sono solamente indicative. Tutte le volte che � disponibile, l�aggiustamento della dose di mantenimento deve essere basato suivalori di clearance della creatinina ottenuti con un metodo affidabile (raccolta delle urine delle 24 ore).In tutti gli altri casi l�aggiustamento della dose � basato sul valore della creatinina.  3In ogni caso, la dose del bolo va ridotta a 0,2 mg/kg di peso corporeo. Il tasso di infusione deve essere ridotto secondo la tabella 1- Un monitoraggio aggiuntivo dell�aPTT � obbligatorio. Tabella 1: Riduzione del tasso di infusione nei pazienti con compromissione della funzione renale

Clearance della creatinina[ml/min] Valori della creatinina[mg/l (mol/l] Dose di mantenimento aggiustata[% della dose originale]
45-60 16-20 (141-177) 50%
30-44 21-30 (178-265) 30%
15-29 31-60 (266-530) 15%
al di sotto di 15* al di sopra 60 (530)* evitare o INTERROMPERE l�infusione!*

*   Nei pazienti sottoposti ad emodialisi o in caso di insufficienza renale acuta (clearance della creatinina al di sotto di 15 ml/min o valori della creatinina al di sopra di 60 mg/l [530 mol/l]) l�infusione di Refludan deve essere evitata o interrotta.Solo qualora i livelli di aPTT siano tornati al di sotto del limite terapeutico inferiore (vedere Monitoraggio: intervallo di riferimento), si pu� considerare la somministrazione di ulteriori boli per via endovenosa da 0,1 mg/kg di peso corporeo a giorni alterni. Metodo di somministrazione Ricostituire il liofilizzato come descritto al punto 6-6- Bolo endovenoso iniziale: Per l�iniezione endovenosa in bolo � necessaria una soluzione di Refludan a concentrazione 5 mg/ml.
L�iniezione endovenosa deve essere eseguita lentamente. Tabella 2: Esempi per l�iniezione di un volume standard secondo il peso corporeo

Peso corporeo[kg] Volume di iniezione [ml]
Dosaggio 0,4 mg/kg peso corporeo Dosaggio 0,2 mg/kg peso corporeo
50 4,0 2,0
60 4,8 2,4
70 5,6 2,8
80 6,4 3,2
90 7,2 3,6
100 8,0 4,0
110 8,8 4,4

  Infusione endovenosa: Per l�infusione endovenosa continua � necessaria una soluzione di Refludan a concentrazione 2 mg/ml.La velocit� di perfusione automatica (ml/ora) deve essere impostata con una modalit� secondo il peso corporeo.  4Tabella 3: Esempi per la velocit� di infusione standard secondo il peso corporeo

Peso corporeo[kg] Velocit� di infusione [ml/h]
Dosaggio 0,15 mg/kg peso corporeo/h Dosaggio 0,1 mg/kg peso corporeo/h
50 3,8 2,5
60 4,5 3,0
70 5,3 3,5
80 6,0 4,0
90 6,8 4,5
100 7,5 5,0
110 8,3 5,5

  

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

 Ipersensibilit� nota alla lepirudina, all�irudina o a qualsiasi eccipiente.  Gravidanza ed allattamento Quando c�� emorragia in atto o tendenza alla emorragia � generalmente sconsigliabile la somministrazione di Refludan.
Il medico dovrebbe attentamente valutare il rischio della somministrazione di Refludan nei confronti del beneficio che si attende, tenendo conto di possibili misure per controllare l�emorragia. In particolare, questa include le seguenti situazioni con elevato rischio di emorragia:  Recente puntura di vaso di grosso calibro o biopsia di un organo  Anomalia dei vasi o degli organi  Recente accidente cerebrovascolare, ictus, o chirurgia intracerebrale  Ipertensione grave non controllata  Endocardite batterica  Insufficienza renale grave  Diatesi emorragica  Intervento chirurgico recente e di rilevante importanza  Recente emorragia (p.
es.
intracranica, gastrointestinale, intraoculare, polmonare)  Manifesti segni di emorragia  Recente ulcera peptica attiva  Et� > 65 anni

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

 Anafilassi: Refludan pu� causare reazioni allergiche inclusi anafilassi e shock (vedere la sezione 4.8, Effetti indesiderati).
Sono state segnalate reazioni anafilattiche fatali in pazienti ri-esposti a Refludan in un secondo o successivo corso di trattamento.
Di conseguenza, si devono prendere in considerazione soluzioni alternative di trattamento prima di decidere di ri-esporre un paziente a Refludan.
Poich� queste reazioni sono immuno-mediate, pazienti con una recente esposizione a irudina o analoghi dell�irudina possono risultare con un rischio aumentato. L�inizio del trattamento con Refludan deve essere intrapreso solo in un ambiente dove l�assistenza medica � prontamente disponibile e dove vi sia accesso a trattamento per reazioni anafilattiche.  I pazienti devono essere informati di aver ricevuto Refludan.  In caso di insufficienza renale si pu� verificare un relativo sovradosaggio anche con un regime di dosaggio standard.
Quindi, il medico curante dovrebbe attentamente valutare il rischio della somministrazione nei confronti del beneficio che si attende.
Potrebbe essere necessario escludere dal trattamento con lepirudina pazienti con insufficienza renale.
Il tasso di infusione deve essere ridotto in caso di insufficienza renale nota o presunta (vedere 4.2 e 5.2).  Non c�� esperienza con lepirudina in pazienti con insufficienza epatica significativa.
Cirrosi epatica pu� anche alterare la secrezione renale di lepirudina. 5 Gravi lesioni epatiche (p.
es.
cirrosi epatica) possono aumentare l�effetto anticoagulante della lepirudina causato da difetti secondari della coagulazione che riducono la formazione dei fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K.  E� stata osservata la formazione di anticorpi anti-irudina in circa il 40% dei pazienti affetti da HIT di tipo II e sono stati riportati specialmente con un periodo di trattamento superiore ai 5 giorni.
Ci� pu� condurre ad un aumento dell�effetto anticoagulante della lepirudina, possibilmente dovuto ad una ritardata eliminazione renale dei complessi attivi lepirudina-anti irudina.
Pertanto � anche necessario uno stretto monitoraggio del aPTT durante terapia prolungata.
Non � stata osservata alcuna evidenza di neutralizzazione della lepirudina n� di una reazione allergica associata al test positivo per gli anticorpi.  L�esperienza di terapia combinata con agenti trombolitici in pazienti con HIT di tipo II � molto limitata.
Poich� in questa situazione il rischio di una grave emorragia � considerevole, il dosaggio di Refludan deve essere sostanzialmente ridotto.
Il dosaggio ottimale di Refludan in queste circostanze non � noto.  Uso in pediatria: la sicurezza e l�efficacia non sono state stabilite nei pazienti pediatrici.  Anziani: i pazienti in et� avanzata hanno un aumentato rischio di complicanze emorragiche con anticoagulanti.
Nei pazienti anziani si deve considerare la possibilit� di un�insufficienza renale in relazione al dosaggio di lepirudina.
Nessuno specifico aggiustamento della dose � attuato nei pazienti anziani.
Gli aggiustamenti della dose sono determinati in base alla funzione renale, peso e aPTT (vedere 4.2).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi specifici di interazione. Il trattamento concomitante con trombolitici (ad esempio rt-PA o streptochinasi) pu�:  aumentare il rischio di complicanze emorragiche.  aumentare considerevolmente l�effetto del Refludan sul prolungamento dell�aPTT. Anche il trattamento concomitante con derivati cumarinici (antagonisti della vitamina K) e farmaci che influenzano l�attivit� piastrinica possono aumentare il rischio di episodi emorragici. L�uso concomitante con  sostanze ad attivit� antipiastrinica diverse dall�acido acetilsalicilico, come ticlopidina o clopidogrel,  antagonisti dei recettori GpIIb/IIIa come eptifibatide, tirofiban o abciximab,  altri inibitori della trombina come le eparine a basso peso molecolare non � stato valutato.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

La sicurezza del Refludan per l�uso in gravidanza o allattamento negli esseri umani non � stata stabilita. In uno studio tipico sulla tossicit� embrio-fetale, � stata osservata una ridotta sopravvivenza dei neonati e delle madri. Non � attualmente disponibile alcuna informazione sull�uso di Refludan durante l�allattamento. Non si deve pertanto somministrare Refludan a pazienti in gravidanza o a madri che allattano al seno.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non applicabile. 6

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Le informazioni di seguito riportate si basano su studi clinici eseguiti in pazienti con HIT di tipo II, in pazienti con sindrome coronarica acuta e negli studi di post-marketing. Molto comuni (> 1/10)  Emorragie Rari (> 1/10000, < 1/1000)  Reazioni allergiche cutanee (incluso rash), prurito, vampate di calore, febbre, brividi.  Reazioni anafilattiche/anafilattoidi inclusa orticaria, broncospasmo, tosse, stridore, dispnea, angioedema (inclusi edema del viso, della lingua, della laringe) e shock, incluso shock fatale.  Reazioni nel sito d�iniezione, incluso il dolore. Gli eventi emorragici riportati includono: Anemia o caduta dei valori di emoglobina senza un�apparente fonte di emorragia, ematomi, emorragie dal sito dell�iniezione, epistassi, ematuria, emorragie gastrointestinale, vaginale, rettale, polmonare, emotorace ed emopericardio post-operatorio, emorragia intracranica. Durante gli studi clinici non sono stati comunemente riportati (> 1/1000, <1/100) episodi emorragici potenzialmente fatali (incluso emorragia intracranica) in pazienti con sindrome coronarica acuta. Esperienza post-marketing: Nella farmacovigilanza post-marketing intensificata nella HIT di tipo II, l�emorragia fatale era riportata nell�1% e l�emorragia intracranica nello 0,2% dei pazienti.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

In caso di sovradosaggio il rischio di emorragia pu� risultare aumentato. Attualmente non � disponibile uno specifico antidoto contro la lepirudina.
Qualora dovesse verificarsi una emorragia potenzialmente fatale e si sospettino livelli plasmatici eccessivi di lepirudina, si dovranno seguire le seguenti raccomandazioni:  INTERROMPERE immediatamente la somministrazione di Refludan  Determinare l�aPTT e gli altri parametri della coagulazione, come appropriato  Determinare l�emoglobina e preparare una trasfusione di sangue  Seguire le attuali linee-guida per la terapia dello shock Inoltre, i casi individuali riportati e i dati in vitro suggeriscono che possono essere utili in tale situazione sia l�emofiltrazione che l�emodialisi (impiegando membrane con un flusso di dialisi elevato e con un punto di separazione di 50.000 Dalton). I risultati di studi condotti nel maiale hanno mostrato che l�applicazione del fattore di von Willebrand (vWF, 66 UI/kg di peso corporeo) ha ridotto marcatamente la durata dell�emorragia.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Gruppo farmacoterapeutico Antitrombotici (codice ATC: B01AX [Altri anticoagulanti]) Lepirudina ([Leu1, Thr2]-63.desulfoirudina) � una irudina ricombinante derivata da cellule di lievito.
Il polipeptide � composto da 65 aminoacidi ed ha un peso molecolare di 6979,5 Dalton.
L�irudina 7 naturale � prodotta in tracce come famiglia di iso-polipeptidi altamente omologhi dalla sanguisuga Hirudo medicinalis. Lepirudina � un inibitore altamente specifico della trombina.
La sua attivit� viene misurata con un test cromogenico.
Una unit� anti-trombina (Anti-Thrombin Unit, ATU) � la quantit� di irudina che neutralizza una unit� della preparazione 89/588 dell'OMS di trombina.
L�attivit� specifica della lepirudina � circa 16.000 ATU/mg. Il suo meccanismo di azione � indipendente dall�antitrombina III.
Il fattore piastrinico 4 non inibisce la lepirudina.
Una molecola di irudina si lega ad una molecola di trombina bloccandone di conseguenza l�attivit� trombogenica. Pertanto tutti i parametri di coagulazione dipendenti dalla trombina sono alterati, ad esempio i valori di aPTT aumentano in modo dose-dipendente. L�informazione clinica sulla HIT di tipo II in questo torna all'INDICE farmaci � basata sui dati di due studi prospettici comprendenti un totale di 198 pazienti affetti da HIT di tipo II trattati con Refludan.
Nella indicazione HIT di tipo II con malattia tromboembolica (125 pazienti) la mortalit� generale durante il periodo dello studio � stata approssimativamente il 9%, mentre le amputazioni e le nuove complicanze tromboemboliche sono state registrate, rispetttivamente, nel 6% e nel 10%.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Le propriet� farmacocinetiche della lepirudina dopo somministrazione endovenosa sono ben descritte da un modello a due compartimenti.
La distribuzione � confinata essenzialmente ai fluidi extracellulari ed � caratterizzata da una emivita iniziale di circa 10 minuti.
L�eliminazione segue un processo di primo ordine ed � caratterizzata da una emivita terminale di circa 1,3 ore in giovani volontari sani. Sia l�escrezione che il metabolismo si verificano a livello renale, e circa il 45% della dose somministrata � rintracciabile nelle urine.
Circa il 35% della dose viene escreto come composto immodificato. La clearance sistemica della lepirudina diminuisce in proporzione alla filtrazione glomerulare esistente.
Nelle donne la clearance sistemica � pi� bassa di circa il 25% rispetto ai maschi. Nei soggetti anziani, la clearance sistemica della lepirudina � circa 25% pi� bassa rispetto agli adulti giovani.
L�et� causa da sola il 7% di riduzione della clearance nella fascia di et� tra i 30 ed i 70 anni. La maggior parte della differenza nella clearance tra pazienti giovani e anziani � dovuta alla differenza nella funzione renale.
Nei pazienti con insufficienza renale terminale sono state osservate emivite di eliminazione prolungate pari a circa 2 giorni.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Tossicit� generale Studi di tossicit� a dosi singole e a dosi ripetute nei topi, nei ratti e nelle scimmie hanno evidenziato gli eventi avversi che si potrebbero manifestare in conseguenza di una azione farmacodinamica pi� evidente della lepirudina.
Nelle scimmie si sono verificate emorragie retiniche.
Inoltre nei ratti sono stati osservati istiocitosi dei seni linfonodali e una diminuzione dei depositi emosiderinici nella milza.
Gli anticorpi contro l�irudina che sono comparsi in alcune delle scimmie trattate hanno prodotto come risultato il prolungamento dell�emivita terminale e un aumento nell�esposizione sistemica alla lepirudina. Mutagenicit� La lepirudina non � risultata mutagena o clastogena nei test tipici per la valutazione di tali effetti.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

 Mannitolo  Sodio idrossido per l�aggiustamento a pH 7

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Questo medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali ad eccezione di quelli indicati al punto 6.6.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni. Dopo ricostituzione: usare immediatamente.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura non superiore ai 25�C.
Non congelare.
Tenere il contenitore nell�imballaggio esterno.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconcino con polvere per iniezione: Flaconcino di vetro trasparente (vetro di tipo I ) sigillato con tappo da infusione di gomma in bromobutile, tappo di plastica �flip-off� e tappo di alluminio. Confezioni:  Confezione con 1 flaconcino  Confezione con 10 flaconcini E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Raccomandazioni generali  La ricostituzione e l�ulteriore diluizione devono essere eseguite in condizioni sterili.  Per la ricostituzione si deve impiegare acqua per preparazioni iniettabili o soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%).  Per l�ulteriore diluizione � preferibile utilizzare soluzioni di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o glucosio 5%.  Per una ricostituzione rapida e completa, iniettare 0,4 ml di diluente nel flaconcino sotto vuoto e agitarlo delicatamente.
Con la ricostituzione si ottiene una soluzione trasparente e priva di colore entro 3 minuti.  Non utilizzare soluzioni che sono torbide o che contengono particelle.  La soluzione ricostituita deve essere impiegata immediatamente.  La preparazione deve essere portata a temperatura ambiente prima della somministrazione.  Ogni soluzione non utilizzata deve essere eliminata in modo appropriato.  Per l�iniezione deve essere utilizzata solo una siringa in polipropilene. Preparazione di una soluzione di Refludan con una concentrazione di 5 mg/ml Per l�iniezione di un bolo endovenoso bisogna usare una soluzione con una concentrazione di 5 mg/ml:  Ricostituire un flaconcino (20 mg di lepirudina) con 0,4 ml o di acqua per preparazioni iniettabili o di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%).  La concentrazione finale di 5 mg/ml viene ottenuta trasferendo questa soluzione in una siringa monouso sterile (con una capacit� di almeno 5 ml) e diluendola ulteriormente fino ad un volume totale di 4 ml utilizzando soluzioni di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o glucosio 5%. 9  La soluzione finale deve essere somministrata in funzione del peso corporeo (vedere 4.2). Preparazione di una soluzione di Refludan con una concentrazione di 2 mg/ml Per l�infusione continua endovenosa, � necessaria una soluzione con una concentrazione di 2 mg/ml:  Ricostituire due flaconcini (contenenti ognuno 20 mg di lepirudina) con 0,4 ml ognuno utilizzando o acqua per preparazioni iniettabili o soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%).  La concentrazione finale di 2 mg/ml viene ottenuta trasferendo entrambe le soluzioni in una siringa sterile monouso da perfusione (capacit� di 50 ml) e diluendo ulteriormente fino ad un volume totale di 20 ml utilizzando soluzioni di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o glucosio al 5%.  La velocit� di infusione del perfusore automatico deve essere regolata in funzione del peso corporeo (vedere 4.2).  La siringa del perfusore deve essere cambiata almeno ogni 12 ore dopo l�inizio dell�infusione.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Pharmion Ltd., Riverside House, Riverside Walk, Windsor, SL4 1NA, Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/97/035/003 REFLUDAN � 20 mg polvere per soluzione iniettabile o infusione � 1 flaconcino EU/1/97/035/004 REFLUDAN � 20 mg polvere per soluzione iniettabile o infusione � 10 flaconcini

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

16.03.1999 25.04.2002

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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