REMICADE
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Remicade 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni flaconcino contiene 100 mg di infliximab.
Infliximab � un anticorpo monoclonale umano-murino chimerico IgG1prodotto con tecnologia DNA ricombinante.
Dopo ricostituzione, ogni ml contiene 10 mg di infliximab. Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.
La polvere � costituita da granuli bianchi liofilizzati.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Artrite reumatoide Remicade, in associazione con metotrexato, � indicato per: la riduzione dei segni e dei sintomi e il miglioramento della funzionalit� in:  pazienti con malattia in fase attiva quando la risposta ai farmaci anti-reumatici che modificano la malattia (DMARDs disease-modifying anti-rheumatic drugs), incluso il metotrexato, sia stata inadeguata.  pazienti con malattia grave, in fase attiva e progressiva non trattata precedentemente con metotrexato o altri DMARDs. In questa popolazione di pazienti � stato dimostrato, mediante valutazione radiografica, un rallentamento della progressione del danno articolare (vedere paragrafo 5.1). Malattia di Crohn negli adulti Remicade � indicato per:  il trattamento della malattia di Crohn in fase attiva, di grado grave, in pazienti che non abbiano risposto nonostante un trattamento completo ed adeguato con corticosteroidi e/o immunosoppressori; o in pazienti che non tollerano o che presentano controindicazioni mediche per le suddette terapie.  il trattamento della malattia di Crohn fistolizzante in fase attiva, in pazienti che non abbiano risposto nonostante un ciclo di terapia completo ed adeguato con trattamento convenzionale (inclusi antibiotici, drenaggio e terapia immunosoppressiva). Malattia di Crohn nei bambini Remicade � indicato per: trattamento della malattia di Crohn in fase attiva grave, nei pazienti pediatrici di et� compresa tra 6 e 17 anni che non hanno risposto alla terapia convenzionale con un corticosteroide, un immunomodulatore e una primaria terapia nutrizionale o in pazienti che non tollerano o che presentano controindicazioni per le suddette terapie.
Remicade � stato studiato solo in associazione con la terapia immunosoppressiva convenzionale. Colite ulcerosa Remicade � indicato per: il trattamento della colite ulcerosa in fase attiva, di grado da moderato a severo, in pazienti che non hanno risposto in modo adeguato alla terapia convenzionale inclusi cosrticosteroidi e 6.
mercaptopurina (6.MP) o azatioprina (AZA), o che risultano intolleranti o per cui esista una controindicazione medica a queste terapie. Spondilite anchilosante Remicade � indicato per: il trattamento della spondilite anchilosante grave in fase attiva in pazienti adulti che non hanno risposto in modo adeguato alle terapie convenzionali. Artrite psoriasica Remicade � indicato per: il trattamento dell�artrite psoriasica attiva e progressiva in pazienti adulti qualora sia stata inadeguata la risposta a precedenti trattamenti con DMARD.
Remicade deve essere somministrato: -���in associazione con metotrexato -���o singolarmente in pazienti che risultano intolleranti al metotrexato o per i quali esso sia controindicato Remicade ha mostrato di migliorare la funzione fisica in pazienti con artrite psoriasica e di ridurre la velocit� di progressione del danno alle articolazioni periferiche, misurato con i raggi X in pazienti con sottotipi simmetrici poliarticolari della malattia (vedere paragrafo 5.1). Psoriasi Remicade � indicato per: il trattamento della psoriasi a placche di grado da moderato a severo nei pazienti adulti che non hanno risposto o per i quali siano controindicati o che sono risultati intolleranti ad altri trattamenti sistemici inclusi la ciclosporina, il metotrexato o PUVA (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il trattamento con Remicade deve essere iniziato e supervisionato da medici specialisti esperti nella diagnosi e nel trattamento dell�artrite reumatoide, delle malattie infiammatorie croniche intestinali, della spondilite anchilosante, dell�artrite psoriasica o della psoriasi.
Le infusioni di Remicade devono essere somministrate da professionisti sanitari qualificati formati per riconoscere qualsiasi problematica correlata all�infusione.
Ai pazienti trattati con Remicade, deve essere consegnato il foglio illustrativo e la Scheda di Allerta per il paziente. Remicade � indicato per la somministrazione per via endovenosa in pazienti adulti (≥ 18 anni) in tutte le indicazioni approvate e in pazienti pediatrici di et� compresa tra 6 e 17 anni affetti da malattia di Crohn (vedere paragrafo 5.1). L�uso di Remicade non � raccomandato in nessun�altra indicazione pediatrica a causa degli insufficienti dati di sicurezza ed efficacia (per l�artrite reumatoide giovanile, vedere paragrafo 4.8). La durata dell�infusione raccomandata per i pazienti in ogni indicazione � descritta di seguito nel paragrafo relativo alla specifica indicazione.
Tutti i pazienti trattati con Remicade devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 1.2 ore dopo l�infusione per accertare reazioni acute correlate all�infusione.
Deve essere tenuto a disposizione un equipaggiamento d�emergenza, quale adrenalina, antistaminici, corticosteroidi ed un ventilatore artificiale.
I pazienti possono essere pretrattati con ad esempio un antistaminico, idrocortisone e/o paracetamolo e la velocit� di infusione pu� essere rallentata per ridurre il rischio di reazioni correlate all�infusione, specialmente se le reazioni correlate all�infusione si sono gi� verificate in precedenza (vedere paragrafo 4.4). Durante il trattamento con Remicade, deve essere ottimizzato l�uso di altre terapie concomitanti quali ad esempio corticosteroidi ed immunosopressori. Per le istruzioni sulla preparazione e somministrazione si rimanda al paragrafo 6.6.
Adulti ( 18 anni) Artrite reumatoide Pazienti non trattati in precedenza con Remicade: Una infusione endovenosa di 3 mg/kg, della durata di 2 ore, seguita da infusioni supplementari di 3 mg/kg alle settimane 2 e 6 dalla prima infusione, quindi ogni 8 settimane. In pazienti con artrite reumatoide attentamente selezionati che hanno tollerato 3 infusioni iniziali di Remicade della durata di 2 ore, si pu� prendere in considerazione la somministrazione di infusioni successive in un arco di tempo non inferiore a 1 ora.
Non sono state studiate infusioni abbreviate con dosi > 6 mg/kg. Remicade deve essere somministrato in concomitanza con metotrexato. I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica viene raggiunta solitamente entro 12 settimane dall�inizio del trattamento.
Se un paziente ha una risposta inadeguata o perde la risposta dopo questo periodo, potrebbe essere preso in considerazione un aumento graduale del dosaggio di 1,5 mg/kg, fino ad un massimo di 7,5 mg/kg, ogni 8 settimane.
In alternativa, si potrebbe prendere in considerazione la somministrazione di 3 mg/kg ogni 4 settimane.
Se si raggiunge una risposta adeguata, si devono continuare a trattare i pazienti con il dosaggio o la frequenza scelti.
E� necessario valutare attentamente se continuare la terapia nei pazienti che non mostrano evidenza di beneficio terapeutico entro le prime 12 settimane di trattamento o dopo l�adattamento del dosaggio. Malattia di Crohn in fase attiva, di grado grave 5 mg/kg somministrati in infusione endovenosa della durata di 2 ore seguita da una infusione supplementare di 5 mg/kg a 2 settimane dalla prima infusione.
Se un paziente non risponde alla terapia dopo 2 dosi, non gli si deve somministrare nessun ulteriore trattamento con infliximab.
I dati disponibili non supportano un ulteriore trattamento con infliximab nei pazienti non responders entro 6 settimane dalla prima infusione. Nei pazienti responders, le soluzioni alternative per un trattamento continuo sono:  Mantenimento: infusione supplementare di 5 mg/kg alla settimana 6 dopo la prima dose, seguita da infusioni ripetute ogni 8 settimane o  Risomministrazione: una infusione di 5 mg/kg se i segni e i sintomi della malattia persistono (vedere sotto �Risomministrazione� e il paragrafo 4.4). Sebbene manchino dati comparativi, dati limitati in pazienti che inizialmente hanno risposto alla terapia con 5 mg/kg ma che hanno perso la risposta, indicano che alcuni pazienti possono recuperare la risposta aumentando la dose (vedere paragrafo 5.1).
La terapia continuata deve essere attentamente riconsiderata in pazienti che non mostrano evidenza di beneficio terapeutico dopo l�aggiustamento della dose. Malattia di Crohn fistolizzante in fase attiva 5 mg/kg somministrati in infusione endovenosa della durata di 2 ore seguita da infusioni supplementari di 5 mg/kg alla settimana 2 e 6 dalla prima infusione.
Se un paziente non risponde dopo 3 dosi, non gli si deve somministrare nessun ulteriore trattamento con infliximab. Nei pazienti responders, le soluzioni alternative per un trattamento continuo sono:  Mantenimento: Infusioni supplementari di 5 mg/kg ogni 8 settimane o  Risomministrazione: una infusione di 5 mg/kg se i segni e i sintomi della malattia persistono, seguita da infusioni di 5 mg/kg ogni 8 settimane (vedere sotto �Risomministrazione� e il paragrafo 4.4). Sebbene manchino dati comparativi, dati limitati in pazienti che inizialmente hanno risposto alla terapia con 5 mg/kg ma che hanno perso la risposta, indicano che alcuni pazienti possono recuperare la risposta aumentando la dose (vedere paragrafo 5.1).
La terapia continuata deve essere attentamente riconsiderata in pazienti che non mostrano evidenza di beneficio terapeutico dopo l�aggiustamento della dose. Nella malattia di Crohn, l�esperienza di risomministrazione, se i segni e i sintomi della malattia persistono, � limitata e non sono disponibili dati comparativi di rischio/beneficio delle soluzioni alternative per un trattamento continuo. Colite ulcerosa Una infusione endovenosa di 5 mg/kg della durata di 2 ore seguita da infusioni supplementari di 5 mg/kg alle settimane 2 e 6 dalla prima infusione, poi ripetute ogni 8 settimane. I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica viene solitamente raggiunta entro 14 settimane dall�inizio del trattamento, cio� dopo tre somministrazioni.
E� necessario valutare attentamente se continuare la terapia nei pazienti che non rispondano entro questo periodo di tempo. Spondilite anchilosante Una infusione endovenosa di 5 mg/kg della durata di 2 ore seguita da infusioni supplementari di 5 mg/kg alle settimane 2 e 6 dalla prima infusione, poi ripetute dopo un tempo che pu� variare dalle 6 alle 8 settimane.
Se un paziente non risponde entro 6 settimane (cio� dopo 2 dosi) non deve ricevere nessun ulteriore trattamento con infliximab. Artrite psoriasica Una infusione endovenosa di 5 mg/kg della durata di 2 ore seguita da infusioni supplementari di 5 mg/kg alle settimane 2 e 6 dalla prima infusione, poi ripetute ogni 8 settimane. Psoriasi Una infusione endovenosa di 5 mg/kg della durata di 2 ore seguita da infusioni supplementari di 5 mg/kg alle settimane 2 e 6 dalla prima infusione, poi ripetute ogni 8 settimane.
Se un paziente non risponde entro 14 settimane (cio� dopo 4 dosi), non si devono somministrare ulteriori trattamenti di infliximab. Risomministrazione per la malattia di Crohn e l'artrite reumatoide Se i segni e i sintomi della malattia si ripresentano, Remicade pu� essere somministrato nuovamente entro 16 settimane dall�ultima infusione.
Negli studi clinici, le reazioni di ipersensibilit� ritardata sono state �non comuni� e si sono verificate dopo intervalli di tempo senza somministrazione di Remicade inferiori ad 1 anno (vedere paragrafo 4.4 e 4.8: ipersensibilit� ritardata).
La sicurezza e l�efficacia della risomministrazione non � stata stabilita dopo un periodo superiore alle 16 settimane senza somministrazione di Remicade.
Questo vale sia per i pazienti affetti da malattia di Crohn sia per i pazienti affetti da Artrite reumatoide. Risomministrazione per la colite ulcerosa Non sono state stabilite la tollerabilit� e l�efficacia delle risomministrazioni effettuate ad intervalli diversi dalle 8 settimane. Risomministrazione per la spondilite anchilosante Non sono state stabilite la tollerabilit� e l�efficacia delle risomministrazioni diverse da quelle effettuate con un intervallo da 6 a 8 settimane. Risomministrazione per l�artrite psoriasica Non sono state stabilite la tollerabilit� e l�efficacia delle risomministrazioni effettuate ad intervalli diversi dalle 8 settimane. Risomministrazione per la psoriasi Un�esperienza limitata nella psoriasi derivante dal ritrattamento con una singola dose di Remicade dopo un intervallo di 20 settimane, suggerisce un�efficacia ridotta e un�incidenza maggiore di reazioni all�infusione di grado da leggero a moderato quando paragonate al regime di induzione iniziale (vedere paragrafo 5.1). Pazienti pediatrici Malattia di Crohn (6 � 17 anni) Una dose di 5 mg/kg somministrata per infusione endovenosa in un periodo di 2 ore seguita da successive infusioni di dosi di 5 mg/kg a 2 e 6 settimane dopo la prima infusione e successivamente ogni 8 settimane.
Alcuni pazienti potrebbero richiedere un intervallo di tempo tra le dosi pi� breve per mantenere il beneficio clinico, mentre per altri un intervallo tra le dosi pi� lungo potrebbe essere sufficiente.
I dati disponibili non supportano l�ulteriore trattamento con infliximab nei pazienti che non rispondono entro le prime 10 settimane di trattamento.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Pazienti con tubercolosi o altre infezioni gravi quali sepsi, ascessi, e infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con insufficienza cardiaca da moderata a grave (Classe III/IV NYHA - New York Heart Association -) (vedere paragrafo 4.4 e 4.8). Pazienti con ipersensibilit� all�infliximab (vedere paragrafo 4.8), ad altre proteine murine o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Reazioni all�infusione e ipersensibilit� Infliximab � stato associato a reazioni acute correlate all�infusione, che includono shock anafilattico e reazioni da ipersensibilit� ritardata (vedere paragrafo 4.8). Reazioni acute all�infusione incluse reazioni anafilattiche di tipo immediato si possono verificare durante (entro secondi) o entro poche ore seguenti l�infusione.
Se si verificano reazioni acute all�infusione, l�infusione deve essere interrotta immediatamente.
Deve essere tenuto a disposizione un equipaggiamento d�emergenza, quale adrenalina, antistaminici, corticosteroidi ed un ventilatore artificiale.
I pazienti possono essere pretrattati, ad es., con un antistaminico, idrocortisone e/o paracetamolo per prevenire gli effetti lievi e transitori. Si possono sviluppare anticorpi contro l�infliximab e sono stati associati ad una maggiore frequenza di reazioni all�infusione.
Una bassa percentuale di reazioni all�infusione era rappresentata da gravi reazioni allergiche.
E� stata inoltre osservata un�associazione tra lo sviluppo di anticorpi contro infliximab e una riduzione della risposta.
La somministrazione concomitante di immunomodulatori � stata associata ad una minore incidenza di anticorpi contro infliximab e ad una riduzione della frequenza delle reazioni all�infusione.
L�effetto di una terapia immunomodulatoria concomitante era pi� intenso nei pazienti trattati episodicamente che in pazienti soggetti alla terapia di mantenimento.
I pazienti che abbiano sospeso la terapia con gli immunosoppressori prima o durante il trattamento con Remicade, presentano un maggiore rischio di sviluppare tali anticorpi.
Gli anticorpi contro infliximab non possono essere sempre rilevati nei campioni di siero.
Se si verificano reazioni gravi, deve essere approntato un trattamento sintomatico e non devono essere somministrate ulteriori infusioni di Remicade (vedere paragrafo 4.8.
�Immunogenicit�). Negli studi clinici sono state riportate reazioni di ipersensibilit� ritardata.
I data disponibili suggeriscono un aumento del rischio di ipersensibilit� ritardata all�aumento della durata degli intervalli di tempo senza somministrazione di Remicade.
Occorre informare i pazienti di contattare immediatamente il medico in caso si manifestasse un evento avverso indesiderato di tipo ritardato (vedere paragrafo 4.8: �Ipersensibilit� ritardata�).
Se i pazienti vengono ritrattati dopo un periodo prolungato, devono essere strettamente controllati per verificare la comparsa di segni e sintomi di ipersensibilit� ritardata. Infezioni Durante e dopo il trattamento con Remicade i pazienti devono essere strettamente monitorati per le infezioni tra cui la tubercolosi.
Poich� l�eliminazione di infliximab pu� richiedere fino a sei mesi, il monitoraggio deve continuare durante questo periodo.
L�ulteriore trattamento con Remicade non deve essere somministrato qualora un paziente sviluppi infezioni gravi o sepsi. E� necessaria cautela nell�utilizzo di Remicade in pazienti con infezione cronica o anamnesi di infezioni ricorrenti, incluso la terapia concomitante con immunosoppressori.
Si devono informare in modo appropriato i pazienti circa la necessit� di evitare l�esposizione a potenziali fattori di rischio di infezioni. Il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF) media l�infiammazione e modula le risposte immunitarie cellulari.
Dati sperimentali dimostrano che il TNF � essenziale per la risoluzione delle infezioni intracellulari.
L�esperienza clinica dimostra che le difese immunitarie dell�ospite sono compromesse in alcuni pazienti trattati con infliximab. Va evidenziato che la soppressione del TNF pu� mascherare i sintomi di un�infezione quali la febbre. Un riconoscimento precoce di manifestazioni cliniche atipiche di infezioni gravi � un punto critico per minimizzare ritardi nella diagnosi e nel trattamento. In pazienti trattati con infliximab sono state osservate tubercolosi, infezioni batteriche, incluse la sepsi e la polmonite, infezioni fungine invasive ed altre infezioni opportunistiche.
Alcune di queste infezioni hanno avuto esito fatale. In pazienti trattati con Remicade, sono stati segnalati casi di tubercolosi attiva, compresi tubercolosi miliare e casi di tubercolosi con localizzazione extrapolmonare. Le infezioni opportunistiche riportate in pazienti in trattamento con Remicade includevano, ma non si limitavano a pneumocistosi, istoplasmosi, infezione da citomegalovirus, infezioni da micobatteri atipici, listeriosi e aspergillosi. Negli studi clinici, le infezioni sono state riportate con maggiore frequenza nelle popolazioni pediatriche rispetto a quelle adulte (vedere paragrafo 4.8). Prima di iniziare il trattamento con Remicade, tutti i pazienti devono essere valutati per tubercolosi sia attiva che inattiva (�latente�).
Questa valutazione deve includere una dettagliata anamnesi che comprenda una storia personale di tubercolosi o un possibile precedente contatto con una fonte di contagio di tubercolosi e precedenti e/o concomitanti terapie immunosoppressive.
In tutti i pazienti devono essere effettuati appropriati test diagnostici quali ad esempio test cutanei della tubercolina e radiografia del torace (possono essere utilizzate linee guida locali).
Si raccomanda che l�effettuazione di questi test venga riportata sulla Scheda di Allerta per il paziente.
Si ricorda ai medici prescrittori il rischio di falsi negativi del test della tubercolina in particolare in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi. Qualora sia diagnosticata una tubercolosi attiva, la terapia con Remicade non deve essere iniziata.
(vedere paragrafo 4.3) In caso di sospetta tubercolosi latente deve essere consultato un medico con esperienza nel trattamento della tubercolosi.
In tutte le situazioni sotto descritte, il rapporto rischio/beneficio della terapia con Remicade deve essere valutato molto attentamente. Qualora fosse diagnosticata una tubercolosi inattiva (�latente�), prima di iniziare la terapia con Remicade deve essere iniziata una terapia anti tubercolare per una tubercolosi latente in accordo alle linee guida locali. In pazienti che hanno molti o significativi fattori di rischio per la tubercolosi e hanno un test negativo per la tubercolosi latente, una terapia anti-tubercolosi deve essere considerata prima dell�inizio di Remicade. L�uso di una terapia anti-tubercolosi deve anche essere considerato prima dell�inizio della terapia con Remicade in pazienti con una storia pregressa di tubercolosi latente o attiva, per i quali non pu� essere confermato un adeguato corso di trattamento. Tutti i pazienti devono essere informati di richiedere il consiglio del medico se durante o dopo il trattamento con Remicade appaiono segni / sintomi suggestivi di tubercolosi (es.
tosse persistente, deperimento / perdita di peso, febbricola). I pazienti con malattia di Crohn fistolizzante con fistole acute in fase suppurativa non devono iniziare la terapia con Remicade finch� una sorgente di possibile infezione, in particolar modo ascessi, non sia stata esclusa (vedere paragrafo 4.3). Riattivazione di epatite B La riattivazione dell�epatite B si � osservata in pazienti trattati con un TNF-antagonista, incluso il Remicade e che erano portatori cronici di questo virus.
In alcuni casi si sono verificati degli esiti fatali. I pazienti a rischio di infezione da HBV devono essere valutati preventivamente in merito all�infezione da HBV, prima di iniziare la terapia con Remicade.
I portatori di HBV che richiedono un trattamento con Remicade devono essere strettamente monitorati sui segni e i sintomi dell�infezione attiva da HBV per tutta la durata della terapia e per molti mesi successivi al termine della stessa.
Non sono disponibili dati sufficienti su pazienti portatori di HBV trattati con terapia antivirale in associazione con terapia con TNF-antagonista per prevenire la riattivazione del HBV.
In pazienti che sviluppano la riattivazione del HBV, il trattamento con Remicade deve essere interrotto e deve essere iniziata una efficace terapia antivirale con appropriato trattamento di supporto. Eventi epatobiliari Durante il periodo di commercializzazione di Remicade, sono stati osservati casi molto rari di ittero e di epatite non infettiva, alcuni con caratteristiche di epatite autoimmune.
Si sono verificati casi isolati di insufficienza epatica sfociati in un trapianto epatico o morte.
Nei pazienti con segni e sintomi di disfunzione epatica deve essere valutato il livello del danno epatico.
Se si sviluppa ittero e/o un aumento di ALT  5 volte il limite superiore della norma, � necessario interrompere il trattamento con Remicade e si deve intraprendere un approfondito esame delle condizioni di anomalia. Associazione di un TNF-alfa inibitore e anakinra Negli studi clinici di associazione di anakinra e un altro inibitore del TNF si sono verificate infezioni gravi, senza un beneficio clinico aggiuntivo rispetto all�utilizzo del solo etanercept.
Data la natura degli eventi avversi osservati con l�associazione di etanercept e anakinra, potrebbero verificarsi tossicit� similari con l�associazione di anakinra e altri inibitori del TNF.
Pertanto, l�associazione di Remicade e anakinra non � raccomandata. Vaccinazioni Non ci sono dati disponibili sulla risposta a vaccinazioni con vaccini vivi o sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi in pazienti sottoposti a terapia con anti-TNF.
Si raccomanda di non somministrare contemporaneamente vaccini vivi. Viene raccomandato che i pazienti pediatrici affetti da malattia di Crohn abbiano, se possibile, effettuato tutte le vaccinazioni in accordo alle pi� recenti linee guida, prima di iniziare la terapia con Remicade. Reazioni autoimmuni La relativa deficienza del TNF provocata dalla terapia anti-TNF, pu� portare all�avvio di un processo autoimmune.
Qualora un paziente presenti sintomi predittivi di una sindrome simil-lupus in seguito al trattamento con Remicade e risulti positivo per gli anticorpi anti-DNA a doppia elica, non deve essere somministrato l�ulteriore trattamento con Remicade (vedere paragrafo 4.8: �Anticorpi antinucleari (ANA)/Anticorpi anti-DNA a doppia elica (dsDNA)�). Effetti a livello neurologico Infliximab e gli altri agenti inibitori del TNF sono stati associati in rari casi a neurite ottica, convulsioni e comparsa o esacerbazione di sintomi clinici e/o delle evidenze radiografiche di patologie demielinizzanti inclusa la sclerosi multipla.
In pazienti con patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale preesistenti o di recente manifestazione, i benefici ed i rischi del trattamento devono essere valutati con attenzione prima di iniziare la terapia con Remicade. Neoplasie maligne e malattie linfoproliferative Nelle fasi controllate degli studi clinici con farmaci inibitori del TNF � stato osservato un numero maggiore di casi di neoplasie maligne incluso linfoma tra i pazienti che avevano ricevuto un inibitore del TNF rispetto ai pazienti di controllo.
Durante gli studi clinici effettuati con Remicade, in tutte le indicazioni approvate, l�incidenza di linfoma nei pazienti trattati con Remicade era maggiore rispetto a quella attesa nella popolazione in generale, ma la frequenza di linfoma era rara.
Inoltre vi � un rischio di base maggiore di sviluppare un linfoma nei pazienti con artrite reumatoide affetti da una patologia infiammatoria molto attiva e di vecchia data che complica la valutazione del rischio. In uno studio clinico esplorativo in cui si � valutato l�utilizzo di Remicade in pazienti con patologia polmonare cronica ostruttiva di grado da moderato a grave, � stato segnalato un maggior numero di casi di neoplasie maligne nei pazienti trattati con Remicade rispetto ai pazienti del gruppo di controllo.
Tutti i pazienti erano assidui fumatori da lungo tempo.
Occorre prestare attenzione nel valutare il trattamento di pazienti con maggior rischio di neoplasia maligna in quanto forti fumatori. Sulla base delle attuali conoscenze, non si pu� escludere il rischio di sviluppare linfomi o neoplasie maligne nei pazienti trattati con un inibitore del TNF (vedere paragrafo 4.8).
Occorre prestare attenzione nel prendere in considerazione una terapia con inibitori del TNF in pazienti con anamnesi di neoplasia maligna o nel valutare un trattamento prolungato in pazienti che sviluppano una neoplasia maligna. Si deve inoltre prestare attenzione nei pazienti affetti da psoriasi e trattati in precedenza per periodi prolungati con immunosoppressori o con PUVA. Dopo l�immissione in commercio del farmaco sono stati segnalati rari casi di linfoma epatosplenico a cellule T in adolescenti e giovani adulti affetti da malattia di Crohn e trattati con Remicade.
Questa rara forma di linfoma a cellule T ha un decorso estremamente aggressivo e un esito solitamente fatale.
Tutti i casi di linfoma epatosplenico a cellule T, osservati in associazione all�utilizzo di Remicade, si sono verificati in pazienti trattati in concomitanza con azatioprina o 6.mercaptopurina.
Non � possibile escludere un rischio di sviluppo del linfoma epatosplenico a cellule T nei pazienti trattati con Remicade (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Tutti i pazienti con colite ulcerosa che presentano un maggior rischio di sviluppare displasia o carcinoma al colon (per esempio, pazienti con colite ulcerosa di lungo decorso o colangite sclerosante primaria) o che hanno una storia medica di displasia o di carcinoma del colon devono essere indagati in rapporto a tale displasia a intervalli regolari, prima di iniziare la terapia e durante il corso della malattia.
Questa valutazione deve includere una colonscopia e biopsie in accordo alle linee guida locali.
Alla luce dei dati attuali non � noto se il trattamento con infliximab influenzi il rischio di sviluppare displasia o tumore del colon (vedere paragrafo 4.8). Poich� non � stata stabilita la possibilit� di un maggior rischio di sviluppare un tumore in pazienti in trattamento con Remicade con displasia di recente diagnosi, � necessario valutare il rapporto rischio/beneficio nei singoli pazienti e tenere in considerazione la possibilit� di interrompere la terapia. Insufficienza cardiaca Remicade deve essere utilizzato con cautela in pazienti con insufficienza cardiaca lieve (classe I/II NYHA).
I pazienti devono essere strettamente controllati e il trattamento con Remicade deve essere interrotto nei pazienti che presentano nuovi sintomi od un peggioramento dei sintomi dell�insufficienza cardiaca (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). Pediatria A causa degli insufficienti dati di sicurezza ed efficacia, l�uso di Remicade non � raccomandato in bambini di et� ≤ 17 anni, ad eccezione di quelli affetti da malattia di Crohn.
Remicade non � stato studiato in pazienti con malattia di Crohn di et� inferiore ai 6 anni. Altri La farmacocinetica di infliximab nei pazienti anziani non � stata studiata.
Non sono stati effettuati studi nei pazienti con malattie epatiche o renali (vedere paragrafo 5.2). Sono disponibili dati preclinici insufficienti per trarre conclusioni sugli effetti di infliximab sulla fertilit� e sulla funzione riproduttiva generale (vedere paragrafo 5.3). L'esperienza sull'uso di Remicade in pazienti sottoposti ad intervento chirurgico � limitata.
Qualora si pianifichi un intervento chirurgico deve essere presa in considerazione la lunga emivita di eliminazione di infliximab.
Un paziente che richieda un intervento chirurgico nel corso di trattamento con Remicade, deve essere strettamente monitorato per l�aumentato rischio di infezioni e devono essere prese in considerazione appropriate misure. L'esperienza sull'uso di Remicade in pazienti che sono stati sottoposti ad artroprotesi � limitata. Il fallimento di risposta al trattamento per la malattia di Crohn pu� indicare la presenza di stenosi fibrotiche rigide che possono richiedere un trattamento chirurgico.
I dati disponibili suggeriscono che infliximab non peggiora o non causa stenosi.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Ci sono indicazioni che l'uso concomitante di metotrexato e altri immunomodulatori in pazienti affetti da artrite reumatoide, artrite psoriasica e malattia di Crohn riduca la formazione di anticorpi contro l'infliximab ed aumenti le concentrazioni plasmatiche di infliximab.
Tuttavia i risultati non sono certi a causa dei limiti dei metodi utilizzati per il dosaggio di infliximab e degli anticorpi contro infliximab nel siero. Non sembra che i corticosteroidi alterino la farmacocinetica di infliximab in modo clinicamente rilevante. L�associazione di Remicade e anakinra non � raccomandata (vedere paragrafo 4.4 � �Associazione di un TNF-alfa inibitore e anakinra�). Non sono disponibili dati in merito a possibili interazioni fra infliximab ed altri principi attivi. � raccomandato che i vaccini vivi non vengano somministrati contemporaneamente a Remicade (vedere paragrafo 4.4 � �Vaccinazioni�).

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza I dati relativi a circa 300 donne in stato di gravidanza trattate con infliximab durante il periodo della sua commercializzazione non hanno evidenziato effetti inattesi sull�esito della gravidanza.
A causa dell�inibizione del TNF, infliximab somministrato durante la gravidanza potrebbe alterare le normali risposte immunitarie del neonato.
Negli studi di tossicit� sullo sviluppo effettuati sul topo, utilizzando un anticorpo analogo che inibisce selettivamente la funzionalit� del TNF, del topo, non � stata riscontrata n� alterazione della tossicit� materna, n� embriotossicit�, n� teratogenicit� (vedere paragrafo 5.3). L�esperienza clinica disponibile � troppo limitata per escludere rischi e la somministrazione di infliximab non � pertanto raccomandata durante la gravidanza. Donne in et� fertile Le donne in et� fertile devono ricorrere ad un adeguato metodo contraccettivo durante il trattamento con Remicade e continuarne l�uso per almeno 6 mesi dopo l�ultima somministrazione. Allattamento Non � noto se infliximab venga escreto nel latte materno o assorbito sistemicamente dopo l�ingestione.
Poich� le immunoglobuline umane vengono escrete nel latte materno, le donne non devono allattare per almeno 6 mesi dopo il trattamento con Remicade.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Negli studi clinici effettuati con infliximab le reazioni avverse sono state osservate in circa il 60% dei pazienti trattati con infliximab e nel 40% dei pazienti trattati con placebo.
Le reazioni avverse pi� frequentemente riportate sono state le reazioni correlate all�infusione.
Le reazioni correlateall�infusione (dispnea, orticaria e cefalea) sono state le cause pi� comuni che hanno determinato la sospensione del trattamento. Nella Tabella 1 sono elencate le reazioni avverse segnalate in corso di studi clinici, cos� come le reazioni avverse, alcune con esito fatale, riportate dopo la commercializzazione.
Nell�ambito della Classificazione Sistemica Organica, le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune(da ≥1/1-000 a <1/100); raro (da ≥1/10-000 a <1/1-000); molto raro (<1/10-000).
Poich� gli eventi riportati dopo la commercializzazione sono segnalati volontariamente da un numero non definito di popolazione, non � possibile stimare la loro frequenza.
Quindi, la frequenza di queste reazioni avverse viene classificata come non nota.
All�interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesideratisono riportati in ordine decrescente di gravit�.Tabella 1Effetti Indesiderati in corso di Studi Clinici e dopo la commercializzazione 

Infezioni ed infestazioniComune: Non comune: Non nota:  Infezione virale (es.
influenza, infezione da herpes virus) Sepsi, tubercolosi, ascesso, infezione batterica, infezione fungina, cellulite, candidiasiInfezioni opportunistiche (quali infezione micobatterica atipica, pneumocistosi, istoplasmosi, coccidioidomicosi, criptococcosi, aspergillosi e listeriosi), riattivazione di epatite B, salmonellosi
Tumori benigni, maligni e nonspecificati (cisti e polipi compresi)Non nota:   Linfoma epatosplenico a T cellule (pazienti adolescenti egiovani adulti con malattia di Crohn), linfoma (incluso linfoma di Hodgkin�s e non-Hodgkin�s)
Patologie del sistema emolinfopoieticoNon comune: Non nota:  Neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia, linfopenia, linfoadenopatia, linfocitosiAgranulocitosi, porpora trombotica trombocitopenica, pancitopenia, anemia emolitica, porpora trombocitopenica idiopatica
Disturbi del sistema immunitarioComune: Non comune: Non nota:  Reazione simile alla malattia da sieroReazione anafilattica, sindrome lupus-like, sintomi delle vie respiratorie su base allergicaShock anafilattico, malattia da siero, vasculite
Disturbi psichiatriciNon comune:  Depressione, amnesia, ansia, confusione, insonnia, sonnolenza, nervosismo, apatia
Patologie del sistema nervosoComune: Non comune: Raro:Non nota:  Cefalea, vertigine, capogiroMalattie demielinizzanti (malattia simil sclerosi multipla) MeningiteSindrome di Guillain-Barr�, neurite ottica, mielite traversa, convulsioni, neuropatia, ipoestesia, parestesia
Patologie dell�occhioNon comune:  Endoftalmite, cheratite, congiuntivite, edema perioculare, orzaiolo
Patologie cardiacheNon comune: Raro: Non nota:  Aggravamento dell�insufficienza cardiaca, aritmia, sincope, bradicardia, cianosi, palpitazioniTachicardiaInsufficienza cardiaca, pericardite
Patologie vascolariComune: Non comune: Raro:  RossoreIpotensione, ischemia periferica, ipertensione, tromboflebite, ematoma, ecchimosi, petecchie, vasospasmo, vampate di calore Insufficienza circolatoria
Patologie respiratorie, toraciche emediastinicheComune:Non comune: Raro:Non nota:   Infezione delle basse vie respiratorie (es.
bronchite, polmonite), infezione delle alte vie respiratorie, sinusite, dispneaEdema polmonare, broncospasmo, pleurite, epistassiVersamento pleuricoMalattie polmonari interstiziali (incluso malattie rapidamente progressive, fibrosi polmonare e polmonite)

 

Patologie gastrointestinaliComune: Dolore addominale, diarrea, nausea, dispepsiaNon comune:       Diverticolite, reflusso gastroesofageo, stipsi, cheiliteRaro:     Perforazione intestinale, emorragia intestinale, stenosi intestinaleNon nota:           Pancreatite
Patologie epatobiliariComune: Aumento delle transaminasiNon comune:       Colecistite, alterazioni della funzionalit� epaticaRaro:     EpatiteNon nota:           Insufficienza epatica, epatite autoimmune, danno epatocellulare, ittero
Patologie della cute e del tessutosottocutaneoComune: Orticaria, rash cutaneo, prurito, iperidrosi, secchezza cutaneaEruzione bollosa, foruncolosi, dermomicosi, onicomicosi,Non comune:       eczema, seborrea, acne rosacea, papilloma cutaneo, ipercheratosi, alopecia, anormale pigmentazione della cuteNon nota:           Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, psoriasi, inclusa una nuova insorgenza e la forma pustolosa (essenzialmente palmo-plantare), eritema multiforme
Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessuto connettivoNon comune:       Artralgia, mialgia, lombalgia
Patologie renali e urinarieNon comune:       Pielonefrite, infezione del tratto urinario
Patologie dell�apparato riproduttivo edella mammellaNon comune:       Vaginite
Patologie sistemiche e condizionirelative alla sede di somministrazioneComune: Reazioni correlate all�infusione, dolore toracico, affaticamento, febbreNon comune:       Processo di cicatrizzazione alterato, reazioni al sito di iniezione, brividi, edema, doloreRaro:     Lesione granulomatosa
Esami diagnosticiNon comune:       Autoanticorpi, alterazioni del complemento

 Reazioni correlate all�infusione: Negli studi clinici, una reazione correlata all�infusione � stata definitacome ogni evento avverso verificatosi durante un�infusione o entro 1-2 ore dopo l�infusione.
Neglistudi clinici circa il 20 % dei pazienti trattati con infliximab rispetto a circa il 10 % dei pazienti trattati con placebo, ha presentato effetti correlati con l�infusione.
Circa il 3 % dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa delle reazioni correlate all�infusione e tutti i pazienti si sono ristabiliti con o senza terapia medica.
In uno studio clinico in pazienti con artrite reumatoide (ASPIRE), il sessantasei percento dei pazienti (686 su 1040) ha ricevuto almeno una infusione abbreviata della durata di 90 minutio inferiore e il 44 % dei pazienti (454 su 1040) ha ricevuto almeno una infusione abbreviata della durata di 60 minuti o inferiore.
Nei pazienti trattati con infliximab che hanno ricevuto almeno unainfusione abbreviata, le reazioni correlate all�infusione si sono verificate nel 15 % dei pazienti e gravi reazioni all�infusione si sono verificate nello 0,4 % dei pazienti. Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati associati alla somministrazione di Remicade dei casi di reazioni anafilattoidi, inclusi edema di laringe/faringe, grave broncospasmo e convulsioni.Ipersensibilit� ritardata: Negli studi clinici, le reazioni di ipersensibilit� ritardata non sono statecomuni e si sono verificate dopo intervalli di tempo senza somministrazione di Remicade inferiori ad1 anno.
Negli studi sulla psoriasi, si sono verificate precocemente reazioni di ipersensibilit� ritardata in corso di trattamento.
Segni e sintomi includevano mialgia e/o artralgia con febbre e/o rash, con alcuni pazienti che presentavano prurito, edema facciale, alla mano o alle labbra, disfagia, orticaria, mal digola e cefalea. Non sono disponibili dati sufficienti sull�incidenza di reazioni di ipersensibilit� ritardata dopointervalli di tempo senza somministrazione di Remicade superiori ad 1 anno, ma i dati, pur in numero limitato, derivanti dagli studi clinici suggeriscono un aumento del rischio di ipersensibilit� ritardata all�aumento della durata degli intervalli di tempo senza somministrazione di Remicade. In uno studio clinico della durata di 1 anno con infusioni ripetute in pazienti con malattia di Crohn (studio ACCENT I), l�incidenza di reazioni derivanti dallo sviluppo di reazioni simili alla malattia da siero � stata del 2,4 %. Immunogenicit�: I pazienti che avevano sviluppato anticorpi verso infliximab manifestavano con maggiore probabilit� reazioni derivanti dall�infusione (con una frequenza approssimativamente di 2-3 volte superiore).
L�uso concomitante di agenti immunosoppressori � sembrato ridurre la frequenza di reazioni correlate all�infusione.In studi clinici nei quali sono state somministrate dosi singole e multiple di infliximab comprese tra1 e 20 mg/kg, sono stati riscontrati anticorpi verso infliximab nel 14 % dei pazienti sottoposti ad una qualsiasi terapia immunosoppressiva, e nel 24 % dei pazienti senza terapia immunosoppressiva.
L�8 %dei pazienti con artrite reumatoide trattati ripetutamente con il dosaggio raccomandato e con metotrexato hanno sviluppato anticorpi verso infliximab.
Nei pazienti con artrite psoriasica trattati aldosaggio di 5 mg/kg con o senza metotrexato, si sono sviluppati anticorpi complessivamente nel 15 %dei pazienti (nel 4 % dei pazienti che ricevevano metotrexato e nel 26 % di pazienti che non ricevevano metotrexato al basale).
Circa il 6 - 13 % dei pazienti con malattia di Crohn che hanno ricevuto il trattamento di mantenimento ha sviluppato anticorpi contro infliximab.
L�incidenza di anticorpi era di 2-3 volte superiore per i pazienti trattati episodicamente.
A causa di limitimetodologici, un test negativo non ha escluso la presenza di anticorpi verso infliximab.
Alcuni pazienti che hanno sviluppato titoli elevati di anticorpi verso infliximab hanno presentato una efficacia ridotta (vedere paragrafo 4-4: �Reazioni all�infusione e ipersensibilit�).
Nei pazienti affetti da psoriasi etrattati con infliximab in regime di mantenimento, in assenza di trattamento concomitante con immunomodulatori, circa il 28 % ha sviluppato anticorpi verso infliximab. Infezioni: In pazienti in trattamento con Remicade sono state osservate tubercolosi, infezioni batteriche, incluse sepsi e polmonite, infezioni fungine invasive e altre infezioni opportunistiche.
Alcune di queste hanno avuto esito fatale.
Le infezioni opportunistiche riportate in pazienti intrattamento con Remicade includevano, ma non si limitavano a pneumocistosi, istoplasmosi, infezioneda citomegalovirus, infezioni da micobatteri atipici, listeriosi e aspergillosi (vedere paragrafo 4-4). Negli studi clinici, il 36 % dei pazienti trattati con infliximab � stato trattato per infezioni, rispetto al25 % dei pazienti trattati con placebo. In studi clinici sull�artrite reumatoide, l�incidenza di infezioni gravi inclusa la polmonite era maggiorenei pazienti trattati con infliximab e metotrexato rispetto a quelli trattati con il solo metotrexato, specialmente a dosi di 6 mg/kg o superiori (vedere paragrafo 4-4). Tra le segnalazioni spontanee riportate nel periodo successivo alla commercializzazione, le infezionisono l�evento avverso grave pi� comune.
Alcuni dei casi hanno avuto un esito fatale.
Quasi il 50 % dei decessi riportati � stato associato ad infezione.
Sono stati riportati casi di tubercolosi, talvolta fatali,inclusi casi di tubercolosi miliare e di tubercolosi a localizzazione extrapolmonare (vedere paragrafo4.4). Neoplasie maligne e malattie linfoproliferative: In studi clinici effettuati con infliximab in cui sono stati trattati 5-780 pazienti , rappresentanti 5-494 pazienti/anno, sono stati rilevati 5 casi di linfomi e26 casi di neoplasie diverse dal linfoma, rispetto a nessun caso di linfoma e 1 caso di neoplasia diversada linfomaosservati nei 1-600 pazienti trattati con placebo rappresentanti 941 pazienti/anno. In studi clinici di sicurezza a lungo termine fino a 5 anni effettuati con infliximab, rappresentanti6.234 pazienti/anno (3-210 pazienti), sono stati riportati 5 casi di linfoma e 38 casi di neoplasie diverse dal linfoma. Da agosto 1998 ad agosto 2005 sono stati riportati 1-909 casi di sospette neoplasie maligne durante il periodo di commercializzazione, negli studi clinici e nei registri (321 in pazienti con malattia di Crohn,1.302 in pazienti con artrite reumatoide e 286 in pazienti con indicazioni diverse o sconosciute).
Tra questi si sono verificati 347 casi di linfoma.
Si � stimato che, durante questo periodo, siano stati trattaticirca 1-909.941 pazienti all�anno dalla prima esposizione al farmaco (vedere paragrafo 4-4: Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego � Neoplasie maligne). In uno studio clinico esplorativo che ha coinvolto pazienti con patologia polmonare cronica ostruttivadi grado da moderato a grave che erano o fumatori o ex fumatori, 157 pazienti sono stati trattati conREMICADE a dosi simili a quelle usate nella Artrite Reumatoide e nella malattia di Crohn.
Nove diquesti pazienti hanno sviluppato neoplasie maligne, incluso 1 linfoma.
La durata mediana di un follow-up � stata di 0,8 anni (incidenza 5,7 % [95 % IC 2,65 % - 10,6 % ].
E� stato riportato un caso di neoplasia maligna tra i 77 pazienti del gruppo di controllo (durata mediana di follow-up 0,8 anni; incidenza 1,3 % [95 % IC 0,03 % - 7,0 %]).
La maggioranza di tali neoplasie maligne riguardava fegato, testa o collo. Successivamente alla commercializzazione sono stati segnalati rari casi di linfoma epatosplenico a cellule T in adolescenti e giovani adulti affetti da malattia di Crohn e trattati con Remicade (vedere paragrafo 4-4). Insufficienza cardiaca: In uno studio di fase II avente lo scopo di valutare Remicade nell�insufficienza cardiaca congestizia (CHF) � stata evidenziata una pi� elevata incidenza di mortalit� dovuta al peggioramento dell�insufficienza cardiaca in pazienti trattati con Remicade in particolare in quellitrattati con la dose pi� elevata di 10 mg/kg (cio� il doppio della dose approvata).
In questo studio, 150pazienti con CHF di classe III e IV NYHA (frazione di eiezione ventricolare sinistra � 35 %), sonostati trattati con 3 infusioni di Remicade 5 mg/kg, 10 mg/kg, o placebo in un periodo di 6 settimane.
A38 settimane, 9 dei 101 pazienti trattati con Remicade (2 a 5 mg/kg e 7 a 10 mg/kg), sono deceduti mentre si � verificato un caso di decesso tra i 49 pazienti trattati con placebo.Durante il periodo di commercializzazione sono stati riportati, in pazienti trattati con Remicade ,casi di peggioramento dell�insufficienza cardiaca, con e senza fattori scatenanti identificabili, Durante ilperiodo di commercializzazione sono stati inoltre riportati casi di insufficienza cardiaca, inclusa insufficienza cardiaca in pazienti senza pre-esistenti malattie cardiovascolari note.
Alcuni di questi pazienti erano di et� inferiore ai 50 anni. Eventi epatobiliari: Negli studi clinici si sono osservati aumenti lievi o moderati di ALT e AST nei pazienti in trattamento con Remicade senza evoluzione verso un danno epatico grave.
Sono statiosservati aumenti di ALT ≥5 x ULN (vedere tabella 2).
Sono stati osservati aumenti di aminotrasferasi(pi� comuni di ALT che di AST) in una maggior proporzione di pazienti in trattamento con Remicade che nei gruppi di controllo, sia quando Remicade veniva somministrato in monoterapia sia quandoveniva somministrato in associazione con altri farmaci immunosoppressivi.
La gran parte delleanomalie relative alle aminotrasferasi erano transitorie; comunque in un numero ridotto di pazienti si sono verificati aumenti prolungati.
In generale i pazienti che hanno sviluppato aumenti di ALT e AST erano asintomatici e le anomalie diminuivano o si risolvevano o proseguendo o interrompendo il trattamento con Remicade o cambiando la terapia concomitante.
Durante il periodo di sorveglianza durante la commercializzazione sono stati segnalati casi molto rari di ittero ed epatite, alcuni con caratteristiche di epatite autoimmune, in pazienti in trattamento con Remicade (vedere paragrafo 4-4). Tabella 2: Numero di pazienti con aumentata attivit� di ALT negli studi clinici
 

Indicazione Numero di pazienti3 Follow-up medio(settimane)4 ≥3 x ULN ≥5 x ULN
placebo infliximab placebo infliximab placebo infliximab placebo infliximab
Artrite reumatoide1 375 1087 58,1 58,3 3,2% 3,9% 0,8% 0,9%
Malattia diCrohn2 173 703 54,1 54,1 3,5% 5,1% 0,0% 1,7%
Malattia diCrohn pediatrica N/A 139 N/A 53,0 N/A 4,4% N/A 1,5%
Coliteulcerosa 242 482 30,1 30,8 1,2% 2,5% 0,4% 0,6%
Spondiliteanchilosante 76 275 24,1 101,9 0,0% 9,5% 0,0% 3,6%
Artritepsoriasica 98 191 18,1 39,1 0,0% 6,8% 0,0% 2,1%
Psoriasi aplacche 281 1175 16,1 50,1 0,4% 7,7% 0,0% 3,4%

  1  I pazienti nel gruppo placebo hanno ricevuto metotressato mentre i pazienti nel gruppo infliximab hanno ricevuto sia infliximab che metotrassato.2  I pazienti del gruppo placebo nei 2 studi di Fase III sulla malattia di Crohn, ACCENT I e ACCENT II, hanno ricevuto una dose iniziale di 5 mg/kg di infliximab all�inizio dello studio e placebo nella fase di mantenimento.
I pazienti che sono stati randomizzati nel gruppo di mantenimento con placebo e successivamente passati a infliximab, sono stati inclusi nel gruppodi infliximab nell�analisi delle ALT.3.Numero di pazienti valutati per ALT.4.Il follow-up medio � basato sui pazienti trattati. Anticorpi antinucleari (ANA)/anticorpi anti-DNA a doppia elica (dsDNA): Circa met� dei pazienti trattati in studi clinici con infliximab che erano ANA negativi al basale sono diventati ANA positivi durante lo studio, rispetto a circa un quinto dei pazienti trattati con placebo.
Anticorpi anti-dsDNAsono stati recentemente rilevati in circa il 17 % dei pazienti trattati con infliximab rispetto allo 0 % dei pazienti trattati con placebo.
Nell�ultima valutazione, il 57 % dei pazienti trattati con infliximab �rimasto positivo agli anticorpi anti-dsDNA.
Comunque, segnalazioni di sindromi lupus e lupus simili restano non frequenti. Informazioni aggiuntive su popolazioni particolari Pediatria Pazienti con artrite reumatoide giovanile:Remicade � stato studiato in uno studio clinico che ha coinvolto 120 pazienti (intervallo di et�: 4-17 anni) con artrite reumatoide giovanile in fase attiva indipendenetemente dall�utilizzo di metotrexato.
I pazienti erano trattati con 3 o 6 mg/kg di infliximab come regime di induzione a3 dosaggi (settimana 0, 2, 6 o settimana 14,16, 20 rispettivamente) seguite da una terapia di mantenimento ogni 8 settimane, in combinazione con metotrexato. Reazioni all�infusioneLe reazioni all�infusione si sono verificate nel 35 % dei pazienti con artrite reumatoide giovanile che ricevevano 3 mg/kg rispetto al 17,5 % dei pazienti che ricevevano 6 mg/kg.
Nel gruppo Remicade3 mg/kg, 4 su 60 pazienti hanno presentato una grave reazione all�infusione e 3 pazienti hanno riportato una possibile reazione anafilattica (2 delle quali erano comprese nelle gravi reazioniall�infusione).
Nel gruppo che riceveva 6 mg/kg, 2 su 57 pazienti hanno mostrato una grave reazione all�infusione, uno dei quali ha avuto una possibile reazione anafilattica. Immunogenicit�Il 38 % dei pazienti che ricevevano 3 mg/kg ha sviluppato anticorpi verso infliximab rispetto al 12 %dei pazienti che ricevevano 6 mg/kg.
I titoli di anticorpi erano notevolmente superiori nel gruppo che riceveva 3 mg/kg rispetto a quello che riceveva 6 mg/kg. InfezioniSi sono verificate infezioni nel 68 % (41/60) dei bambini che ricevevano 3 mg/kg per 52 settimane, nel65 % dei bambini che ricevevano 6 mg/kg di infliximab per 38 settimane e nel 47 % (28/60) dei bambini che ricevevano placebo per 14 settimane. Pazienti pediatrici con malattia di Crohn:I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati pi� comunemente nei pazienti pediatrici affetti da malattia di Crohn inclusi nello studio REACH (vedere paragrafo 5-1) che nei pazienti adulti conmalattia di Crohn: anemia (10,7%), sangue nelle feci (9,7%), leucopenia (8,7%), vampate di calore con arrossamento cutaneo (8,7%), infezioni virali (7,8%), neutropenia (6,8%), fratture ossee (6,8%),infezioni batteriche (5,8%) e reazioni allergiche coinvolgenti il tratto respiratorio (5,8%).
Altre particolari considerazioni sono riportate di seguito. Reazioni correlate all�infusioneIn totale il 17,5% dei pazienti randomizzati nello studio REACH ha avuto esperienza di 1 o pi� reazioni all�infusione.
Non sono stati segnalati casi gravi di reazioni all�infusione e 2 soggetti nello studio REACH hanno sviluppato reazioni anafilattiche non gravi. Immunogenicit�Anticorpi anti infliximab sono stati rilevati in 3 (2,9%) dei pazienti pediatrici. InfezioniNello studio REACH infezioni sono state riportate nel 56,3% dei soggetti randomizzati trattati con infliximab.
Le infezioni sono state riportate con maggior frequenza nei soggetti che hanno ricevuto le infusioni ogni 8 settimane rispetto a quelli trattati ogni 12 settimane (73,6% e 38,0% rispettivamente), mentre le infezioni gravi sono state riportate in 3 soggetti nel gruppo di mantenimento trattato ogni8 settimane e in 4 soggetti nel gruppo trattato ogni 12 settimane.
Le infezioni riportate pi�comunemente sono state infezione delle alte vie respiratorie e faringite.
L�ascesso, era tra le infezioni gravi, quello pi� comune.
Sono stati riportati 3 casi di polmonite (1 grave) e 2 casi di herpes zoster (entrambi non gravi). La segnalazione spontanea nel periodo post-commercializzazione di gravi effetti indesiderati nei pazienti pediatrici includeva neoplasie maligne, tra le quali linfoma epatosplenico a cellule-T,alterazione transitoria degli enzimi epatici, sindromi lupus-simile e positivit� agli autoanticorpi (vedere paragrafi 4-4 e 4-8: �Neoplasie maligne e malattie linfoproliferative�). 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.
Sono state somministrate dosi singole fino ad un massimo di 20 mg/kg senza effetti tossici.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria farmacoterapeutica: Sostanze ad azione immunosoppressiva selettiva, codice ATC: L04AB02. Propriet� farmacodinamiche: infliximab � un anticorpo chimerico, umano-murino, monoclonale, che si lega con alta affinit� sia alla forma solubile che a quella transmembrana del TNFa, ma non allalinfotossina a (TNFb). Infliximab inibisce in vitro l'attivit� del TNFa  in un ampio intervallo di dosaggibiologici.
Infliximab preveniva la malattia nei topi transgenici che sviluppano poliartrite comeconseguenza della espressione essenziale del TNFa  umano, e quando somministrato dopo l�insorgenza della malattia consentiva la regressione delle erosioni articolari. In vivo, infliximab forma rapidamente complessi stabili con il TNFa  umano, processo che porta alla perdita di attivit� biologica del TNFa. Sono state rilevate alte concentrazioni di TNFαa  nelle articolazioni dei pazienti con artrite reumatoidee correlate all�elevata attivit� della malattia.
Il trattamento con infliximab ha determinato nell�artritereumatoide la riduzione dell�infiltrazione delle cellule infiammatorie nelle aree infiammate delle articolazioni e dell�espressione delle molecole mediatrici della adesione cellulare, della chemiotassi e della degradazione tissutale.
Dopo il trattamento con infliximab i pazienti hanno presentato ridottilivelli di interleuchina 6 sierica (IL-6) e di proteina C-reattiva (PCR) e innalzati livelli di emoglobinanei pazienti con artrite reumatoide con ridotti livelli di emoglobina rispetto ai valori precedenti al trattamento.
Inoltre i linfociti del sangue periferico non hanno evidenziato un calo significativo del numero e della risposta proliferativa al test in vitro di stimolazione mitogena rispetto alle cellule dei pazienti non trattati.
Nei pazienti con psoriasi, il trattamento con infliximab ha determinato una diminuzione dell�infiammazione epidermica e la normalizzazione della differenziazione dei cheratinociti nelle placche psoriasiche.
Nell�artrite psoriasica un trattamento a breve termine con Remicade ha ridotto il numero di cellule T e dei vasi sanguigni nella sinovia e nella cute psoriasica. Una valutazione istologica delle biopsie del colon, eseguite prima e 4 settimane dopo la somministrazione di infliximab, ha evidenziato una sostanziale riduzione del TNFa  rilevabile.
Il trattamento con infliximab di pazienti con malattia di Crohn era anche associato ad una sostanziale riduzione della concentrazione sierica della PCR, marker infiammatorio comunemente elevato.
Laconta totale dei leucociti periferici era influenzata in misura minima nei pazienti trattati con infliximab, nonostante le alterazioni di linfociti, monociti e neutrofili riflettessero variazioni rispetto ai valorinormali.
Le cellule mononucleate (PBMC) del sangue periferico dei pazienti trattati con infliximab hanno mostrato una capacit� di risposta proliferativa inalterata agli stimoli, rispetto ai pazienti non trattati; ed inoltre, in seguito al trattamento con infliximab, non si sono osservati cambiamentisostanziali nella produzione di citochine da parte delle cellule PBMC stimolate.
L�analisi delle cellule mononucleate della lamina propria ottenute in seguito a biopsia della mucosa intestinale ha messo in evidenza che il trattamento con infliximab ha provocato una riduzione del numero di cellule in gradodi esprimere il TNFa  e l�interferone g.
Ulteriori studi istologici hanno fornito evidenza del fatto che il trattamento con infliximab riduce l�infiltrazione di cellule dell'infiammazione nelle aree dell�intestino coinvolte e la presenza in queste sedi di marker dell�infiammazione.
Studi endoscopici sulla mucosa intestinale hanno evidenziato una guarigione della mucosa in pazienti trattati con infliximab. Efficacia clinica Artrite reumatoideL�efficacia di infliximab � stata valutata in due studi clinici pilota multicentrici, randomizzati, indoppio cieco: ATTRACT e ASPIRE.
In entrambi gli studi, era consentito l�uso concomitante di dosi stabili di acido folico, corticosteroidi orali (� 10 mg/die) e/o di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). Gli endpoint primari erano la riduzione di segni e sintomi come definita dai criteri dell�AmericanCollege of Rheumatology (ACR20 per ATTRACT, indicatore ACR-N per ASPIRE), la prevenzionedel danno strutturale articolare e il miglioramento della funzionalit�.
Una riduzione dei segni e dei sintomi � stata definita come un miglioramento pari ad almeno il 20 % (ACR20) del numero di articolazioni dolenti e tumefatte e in 3 dei seguenti 5 criteri: (1) valutazione globale del medico, (2) valutazione globale del paziente, (3) valutazione della funzionalit�/disabilit�, (4) della scala analogicavisiva del dolore, (5) della velocit� di eritrosedimentazione o della proteina C-reattiva.
ACR-N utilizzagli stessi criteri di ACR20, calcolati considerando la percentuale pi� bassa di miglioramento nel conteggio delle articolazioni tumefatte, delle articolazioni dolenti e la mediana delle rimanenti 5 componenti della risposta dell�ACR.
Il danno strutturale articolare (erosione e riduzione della rima articolare) in entrambi le mani ed i piedi, � stato misurato valutando la modifica rispetto al basale del punteggio totale di Sharp-modificato da van der Heijde.
Il questionario di valutazione della salute(HAQ; scala da 0 a 3), � stato utilizzato per valutare la modificazione media nel tempo, rispetto al basale, della funzionalit�. Lo studio ATTRACT ha valutato le risposte alle settimane 30, 54 e 102 in uno studio controllato con placebo in 428 pazienti con artrite reumatoide attiva nonostante il trattamento con metotrexato.
Circa il50 % dei pazienti era nella classe funzionale III.
I pazienti erano trattati con placebo, 3 mg/kg o10 mg/kg di infliximab alle settimane 0, 2 e 6 e in seguito ogni 4 o 8 settimane.
Tutti i pazienti assumevano una dose stabile di metotrexato (mediana di 15 mg/settimana) per i 6 mesi precedenti l�arruolamento e rimanevano con dosi stabili durante lo studio. I risultati alla settimana 54 (ACR20, il punteggio totale di Sharp-modificato da van der Heijde eHAQ), sono riportati nella tabella 3- Una maggiore incidenza di risposta clinica (ACR50 e ACR70), � stata osservata in tutti i gruppi trattati con infliximab alle settimane 30 e 54 rispetto al metotrexato in monoterapia. Un rallentamento della progressione del danno strutturale articolare (erosione e riduzione della rima articolare), � stato osservato in tutti i gruppi trattati con infliximab a 54 settimane (Tabella 3). Gli effetti osservati dopo 54 settimane sono stati mantenuti fino alla settimana 102 di trattamento.
Acausa del numero di interruzioni del trattamento, non � stato possibile definire l�entit� della differenzadi effetto tra i gruppi trattati con infliximab e metotrexato in monoterapia.Tabella 3Risposta ACR20, Danno strutturale articolare e Funzionalit� alla settimana 54, ATTRACT

    infliximabb  
   Controlloa 3 mg/kgq 8 sett. 3 mg/kgq 4 sett. 10 mg/kgq 8 sett. 10 mg/kgq 4 sett. Tutti i gruppi infliximabb
Pazienti con risposta ACR20/pazienti trattati (%)c 15/88(17 %) 36/86(42 %) 41/86(48 %) 51/87(59 %) 48/81(59 %) 176/340(52 %)
 Punteggio totaled  (Sharp-modificato da van der Heijde)            
Differenza rispetto al basale(Media � DSc )  7,0 � 10,3  1,3 � 6,0  1,6 � 8,5  0,2 � 3,6  -0,7 � 3,8  0,6 � 5,9
Medianac(Intervallo interquartile) 4,0 (0,5-9,7) 0,5(-1,5-3,0) 0,1(-2,5-3,0) 0,5(-1,5-2,0) -0,5(-3,0.1,5) 0,0(-1,8-2,0)
Pazienti senza deterioramento/pazienti valutati (%)c 13/64 (20 %) 34/71 (48 %) 35/71 (49 %) 37/77 (48 %) 44/66 (67 %) 150/285 (53 %)
 Modifica nel tempo dell� HAQ rispetto al basalee  (pazienti valutati)  87  86  85  87  81  339
Media � DSc 0,2 � 0,3 0,4 � 0,3 0,5 � 0,4 0,5 � 0,5 0,4 � 0,4 0,4 � 0,4
a: controllo = Tutti i pazienti avevano AR attiva nonostante un trattamento con dosi stabili di metotrexato nei 6 mesi precedenti l�arruolamento edovevano rimanere a dosi stabili durante lo studio.
L�uso concomitante di dosi stabili di corticosteroidi orali (� 10 mg/day) e/o di un farmaco antiinfiammatorio non steroideo (FANS), era permessa; era somministrato un supplemento di folati.b: tutte le dosi di infliximab erano somministrate in concomitanza a metotrexato e folati e in alcuni casi con corticosteroidi e/o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)c: p < 0,001, per ciascun gruppo di trattamento con infliximab rispetto al gruppo di controllo d: valori pi� elevati indicano un danno articolare maggiore.e: HAQ = Questionario di valutazione della salute; valori pi� elevati indicano un�invalidit� minore.

 Lo studio ASPIRE ha valutato le risposte alla settimana 54 in 1004 pazienti non trattati conmetotrexato con artrite reumatoide attiva (conteggio mediano delle articolazioni tumefatte e dolenti: 19e 31, rispettivamente) di recente insorgenza (durata della malattia � 3 anni, mediana di 0,6 anni).
Tuttii pazienti ricevevano metotrexato (ottimizzato a 20 mg/settimana entro la settimana 8) in associazionea placebo o infliximab 3 mg/kg o 6 mg/kg alle settimane 0, 2 e 6 ed in seguito ogni 8 settimane.
Irisultati alla settimana 54 sono illustrati in Tabella 4- Dopo 54 settimane di trattamento, entrambe le dosi di infliximab + metotrexato davano un miglioramento statisticamente significativo dei segni e dei sintomi superiore rispetto al solometotrexato, cos� come misurato dalla proporzione dei pazienti che raggiungeva le risposte ACR20, 50e 70. In ASPIRE, pi� del 90 % dei pazienti avevano almeno due radiografie valutabili.
La riduzione della velocit� di progressione del danno strutturale era osservato alle settimane 30 e 54 nei gruppi trattaticon infliximab + metotrexato rispetto al solo metotrexato.Tabella 4Effetti su ACRn, danno strutturale articolare e funzionalit� alla settimana 54, ASPIRE

    Infliximab + MTX
  Placebo + MTX 3 mg/kg 6 mg/kg Combinazione
Soggetti randomizzati 282 359 363 722
Percentuale di miglioramentoACR        
Media � DSa 24,8 � 59,7 37,3 � 52,8 42,0 � 47,3 39,6 � 50,1
Variazione dal basale nel punteggiototale di Sharp-modificato da van derHeijde b        
Media � DSa 3,70 � 9,61 0,42 � 5,82 0,51 � 5,55 0,46 � 5,68
Mediana 0,43 0,00 0,00 0,00
Miglioramento dal basale in HAQmediato sul periodo dalla settimana 30alla settimana 54c        
Media � DSd              0,68 � 0,63          0,80 � 0,65             0,88 � 0,65             0,84 � 0,65         
a: p < 0.001, per ciascun gruppo in trattamento con infliximab vs.
controllob: valori pi� elevati indicano un maggior danno articolare.c: valori pi� elevati indicano una minore invalidit�; HAQ = Health Assessment Questionnaire.d: p = 0.030 e < 0.001 per i gruppi di trattamento da 3 mg/kg e 6 mg/kg, rispettivamente vs.
placebo + MTX.

 I dati a supporto della calibrazione del dosaggio nell�artrite reumatoide provengono dagli studiATTRACT, ASPIRE e START.
START � stato uno studio randomizzato, multicentrico, in doppiocieco, a 3 bracci, a gruppi paralleli, sulla sicurezza.
In uno dei bracci dello studio (gruppo 2, n="3"29), ai pazienti con una risposta non adeguata, era permessa una calibrazione del dosaggio, con incrementi di1,5 mg/kg, da 3 a 9 mg/kg.
La maggioranza (67%) di questi pazienti non richiedeva una calibrazionedel dosaggio.
Dei pazienti che la richiedevano, l�80% raggiungeva la risposta clinica e la maggioranza(64%) di questi richiedeva solo un incremento di 1,5 mg/kg. Malattia di Crohn negli adultiTrattamento di induzione nella malattia di Crohn in fase attiva, di grado graveL�efficacia di una singola dose di infliximab � stata valutata in 108 pazienti con malattia di Crohn in fase attiva, la cui entit� andava da moderata a grave (Indice di attivit� della malattia di Crohn (CDAI)� 220 � 400) in uno studio di tipo "dose-risposta", randomizzato, effettuato in doppio cieco, e confrontato con placebo.
Dei 108 pazienti, 27 sono stati trattati con il dosaggio raccomandato di infliximab (5 mg/kg).
Tutti i pazienti avevano manifestato una risposta inadeguata alle precedenti terapie convenzionali.
� stato permesso l�uso concomitante di dosi invariate di terapie convenzionalied il 92 % dei pazienti ha quindi continuato a ricevere tali terapie.L�obiettivo primario era il calcolo del numero di pazienti che manifestavano una risposta clinica, definita come diminuzione del CDAI di � 70 punti rispetto ai valori basali, alla quarta settimana esenza aumento nell�uso di medicinali o di interventi chirurgici per la malattia di Crohn.
I pazienti che hanno risposto alla quarta settimana sono stati seguiti fino alla dodicesima.
Gli obiettivi secondaricomprendevano il numero di pazienti in remissione clinica alla quarta settimana (CDAI < 150) e la risposta clinica nel tempo.Alla quarta settimana, dopo somministrazione di una dose singola, 22/27 (81 %) pazienti trattati con infliximab alla dose di 5 mg/kg, hanno manifestato una risposta clinica rispetto a 4/25 (16 %) pazientitrattati con placebo (p < 0,001).
Sempre alla quarta settimana, 13/27 (48 %) pazienti trattati con infliximab hanno manifestato una remissione clinica (CDAI < 150) rispetto a 1/25 (4 %) pazientitrattati con placebo.
Una risposta era stata osservata entro due settimane, con un massimo dopo quattrosettimane.
Nell�ultima osservazione, dopo 12 settimane, 13/27 (48 %) pazienti a cui era stato somministrato infliximab rispondeva ancora alla terapia. Trattamento di mantenimento nella malattia di Crohn in fase attiva, di grado graveL�efficacia di infusioni ripetute con infliximab � stata valutata in uno studio della durata di 1 anno(ACCENT I).
Un totale di 573 pazienti con malattia di Crohn attiva da moderata a grave (CDAI � 220� 400) ha ricevuto una singola infusione di 5 mg/kg alla settimana 0.
178 dei 580 pazienti arruolati(30,7 %) avevano una malattia di grado severo (punteggio CDAI > 300 e una terapia concomitante con corticosteroidi e/o immunosoppressori) corrispondente alla popolazione definita nelle indicazioni(vedere paragrafo 4-1).
Alla settimana 2, tutti i pazienti sono stati valutati in base alla risposta clinica e randomizzati in uno dei 3 gruppi di trattamento; un gruppo di mantenimento con placebo, un gruppo di mantenimento con 5 mg/kg e un gruppo di mantenimento con 10 mg/kg.
Quindi, tutti e 3 i gruppihanno ricevuto infusioni ripetute alla settimana 2, 6 ed ogni 8 settimane. Dei 573 pazienti randomizzati, 335 (58 %) hanno raggiunto la risposta clinica alla settimana 2- Questi pazienti sono stati classificati come responder alla settimana 2 e inclusi nell�analisi primaria (vedere Tabella 5).
Tra i pazienti classificati come non-responder alla settimana 2, il 32 % (26/81) nel gruppodi mantenimento con placebo e il 42 % (68/163) nel gruppo di mantenimento con infliximab hanno raggiunto la risposta clinica alla settimana 6- Dopo di che, non c�� stata alcuna differenza tra i gruppinel numero di pazienti che hanno risposto successivamente alla terapia.Gli end-point co-primari erano la percentuale di pazienti in remissione clinica (CDAI<150) alla settimana 30 e il tempo di perdita della risposta fino alla settimana 54- La diminuzione dei corticosteroidi � stata permessa dopo la settimana 6- Tabella 5: Effetti sulla velocit� di risposta e remissione, dati da ACCENT I (pazienti che hanno ottenuto risposta alla settimana 2)

  ACCENT I (responder alla settimana 2)% di pazienti
  Gruppo di mantenimento con placebo(n=110) Gruppo di mantenimento con infliximab5 mg/kg (n=113) (valore p) Gruppo di mantenimento con infliximab10 mg/kg (n=112) (valore p)
Tempo medio di perdita della rispostafino alla settimana 54 19 settimane 38 settimane(0,002) >54 settimane(<0,001)
Settimana 30      
Risposta Clinicaa 27,3 51,3 (<0,001) 59,1 (<0,001)
Remissione Clinica 20,9 38,9 (0,003) 45,5 (<0,001)
Remissione senza steroidi 10,7 (6/56) 31,0 (18/58) (0,008) 36,8 (21/57) (0,001)
Settimana 54      
Risposta Clinicaa 15,5 38,1 (<0,001) 47,7 (<0,001)
Remissione Clinica 13,6 28,3 (0,007) 38,4 (<0,001)
Remissione sostenuta senza steroidib  5,7 (3/53) 17,9 (10/56) (0,075) 28,6 (16/56) (0,002)
a: Riduzione del CDAI �25% e �70 punti.b: CDAI<150 sia alla settimana 30 che 54 e senza ricevere corticosteroidi nei 3 mesi precedenti la settimana 54 tra i pazienti che stavano ricevendo corticosteroidi al basale.

 All�inizio della settimana 14, i pazienti che avevano avuto risposta al trattamento, ma successivamenteavevano perso il loro beneficio clinico, sono stati passati ad una dose di infliximab 5 mg/kg pi� elevata della dose con la quale erano stati originariamente randomizzati.
L�ottantanove per cento (50/56) dei pazienti che hanno perso la risposta clinica durante la terapia di mantenimento con infliximab 5 mg/kg, dopo la settimana 14, hanno risposto al trattamento con infliximab 10 mg/kg.Alla settimana 30 e 54, sono stati osservati miglioramenti nelle valutazioni di qualit� di vita, una riduzione delle ospedalizzazioni correlate alla malattia e l�uso dei corticosteroidi nei gruppi di mantenimento con infliximab, rispetto al gruppo di mantenimento con placebo. Trattamento di induzione nella malattia di Crohn fistolizzante in fase attivaL�efficacia � stata valutata anche in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, effettuato su 94 pazienti con malattia di Crohn, che presentavano fistole da almeno 3 mesi.
Trentuno di questi pazienti sono stati trattati con 5 mg/kg di infliximab.
Circa il 93 % dei pazienti era stato precedentemente sottoposto a terapia antibiotica o immunosoppressiva. � stato consentito un uso concomitante e a dosi invariate di terapie convenzionali e l�83 % dei pazientiha continuato a ricevere almeno una di queste terapie.
I pazienti ricevevano tre dosi di placebo o infliximab alle settimane 0, 2 e 6- Il follow-up dei pazienti era di 26 settimane.
L�obiettivo primario erail numero di pazienti che manifestavano una risposta clinica, definita come una riduzione � 50 %, rispetto ai valori basali, del numero di fistole spurganti, dopo lieve compressione, almeno in due controlli consecutivi (a distanza di 4 settimane), senza un aumento nell�uso di medicinali o degli interventi chirurgici per la malattia di Crohn. Il 68 % (21/31) dei pazienti a cui � stato somministrato infliximab alla dose di 5 mg/kg, ha manifestato una risposta clinica rispetto al 26 % (8/31) dei pazienti trattati con placebo (p = 0,002).
Il tempo mediodi risposta nel gruppo trattato con infliximab era di 2 settimane.
La durata media della risposta era di12 settimane.
Inoltre, nel 55 % dei pazienti a cui era stato somministrato infliximab si � osservata la chiusura di tutte le fistole, rispetto al 13 % dei pazienti trattati con placebo (p = 0,001). Trattamento di mantenimento nella malattia di Crohn fistolizzante in fase attivaL�efficacia di infusioni ripetute di infliximab in pazienti con malattia di Crohn fistolizzante � stata valutata in uno studio di 1 anno (ACCENT II).
Un totale di 306 pazienti ha ricevuto 3 dosi di infliximab 5 mg/kg alle settimane 0, 2 e 6- Al basale, 87 % dei pazienti aveva fistole perianali, 14 % aveva fistole addominali, 9 % aveva fistole rettovaginali.
Il punteggio CDAI mediano era 180.
Alla settimana 14, 282 pazienti sono stati valutati in base alla risposta clinica e randomizzati per essere trattati con placebo o con 5 mg/kg di infliximab ogni 8 settimane fino alla settimana 46- I pazienti cha hanno avuto risposta alla settimana 14 (195/282) sono stati analizzati per l�end-point primario, che era il tempo intercorrente tra la randomizzazione e la perdita di risposta (vedere tabella6).
La diminuzione dei corticosteroidi � stata permessa dopo la settimana 6- Tabella 6: Effetti sulla velocit� di risposta, dati dallo studio ACCENT II (pazienti che hanno ottenuto risposta alla settimana 14)

  ACCENT II (responder alla settimana 14)
  Gruppo dimantenimento con placebo (n=99) Gruppo dimantenimento con infliximab (5 mg/kg)(n=96) Valore p
Tempo medio di perdita della risposta fino alla settimana 54 14 settimane >40 settimane < 0,001
Settimana 54      
Riduzione del numero di fistole (%) a 23,5 46,2 0,001
Assenza di fistole (%) b 19,4 36,3 0,009
a: Riduzione �50% rispetto al basale del numero di fistole drenanti per un periodo di �4 settimaneb: Assenza di fistole drenanti

 All�inizio della settimana 22, i pazienti che inizialmente avevano risposto al trattamento e chesuccessivamente avevano perso la risposta, sono stati passati al ritrattamento attivo ogni 8 settimane ad una dose di infliximab 5 mg/kg pi� elevata della dose con la quale erano stati inizialmenterandomizzati.
Tra i pazienti nel gruppo di mantenimento con infliximab 5 mg/kg che sono passati al ritrattamento attivo perch� avevano perso la risposta nella riduzione delle fistole dopo la settimana 22,il 57% (12/21) ha risposto al ritrattamento con infliximab 10 mg/kg ogni 8 settimane. Non vi era una differenza significativa tra placebo e infliximab nella percentuale di pazienti con una chiusura prolungata di tutte le fistole fino alla settimana 54, nei sintomi proctalgia, ascessi e infezionidel tratto urinario o per il numero di nuove fistole sviluppatesi durante il trattamento. La terapia di mantenimento con infliximab ogni 8 settimane ha ridotto significativamente le ospedalizzazioni correlate alla malattia e gli interventi chirurgici, se confrontata con placebo.
Inoltre, sono stati osservati una riduzione nell�uso dei corticosteroidi e un miglioramento nella qualit� dellavita. Malattia di Crohn nei pazienti pediatrici (6-17 anni)Nello studio REACH, 112 pazienti (di et� compresa tra i 6 e i 17 anni, et� media 13 anni) con malattiadi Crohn attiva di grado da moderato a grave (media PCDAI di 40) e con una risposta inadeguata alle terapie convenzionali, sono stati trattati con 5 mg/kg di infliximab alle settimane 0, 2 e 6- Per tutti i pazienti era richiesta una dose stabile di 6-MP, AZA o MTX (al basale il 35% era in trattamento anche con corticosteroidi).
I pazienti considerati dallo sperimentatore in risposta clinica alla settimana 10,sono poi stati randomizzati in due gruppi e hanno ricevuto 5 mg/kg di infliximab ogni 8 settimane oogni 12 settimane come terapia di mantenimento.
Se la risposta veniva persa durante il mantenimento,era permesso un passaggio a una dose superiore (10 mg/kg) e/o a intervalli fra le infusioni pi� brevi (ogni 8 settimane).
Trentadue (32) pazienti pediatrici valutabili ai fini dello studio hanno subito tale passaggio (9 soggetti nel gruppo trattato ogni 8 settimane e 23 soggetti nel gruppo trattato ogni 12 settimane).
Ventiquattro di questi pazienti (75,0%) hanno riguadagnato una risposta clinica dopo tale passaggio.La percentuale dei pazienti in risposta clinica alla settimana 10 � stata dell�88,4% (99/112).
La percentuale dei soggetti che hanno ottenuto una remissione clinica alla settimana 10 � stata del 58,9% (66/112).Alla settimana 30, la percentuale dei pazienti in remissione clinica � risultata pi� alta nel gruppotrattato ogni 8 settimane (59,6%, 31/52) rispetto a quella dei pazienti nel gruppo di mantenimento trattato ogni 12 settimane (35,3%, 18/51; p=0,013).
Alla settimana 54, i dati erano i seguenti: 55,8% (29/52) nel gruppo di mantenimento trattato ogni 8 settimane e 23,5% (12/51) nel gruppo di mantenimento trattato ogni 12 settimane (p<0,001).I dati sulle fistole sono stati estratti dai punteggi PCDAI.
Dei 22 pazienti che presentavano fistole al basale, il 63,6% (14/22), il 59,1% (13/22) e il 68,2% (15/22) erano in completa risposta, relativamente alla fistola, alle settimane 10, 30 e 54, rispettivamente, considerando nel complesso i gruppi di mantenimento sia quelli trattati ogni 8 settimane sia quelli trattati ogni 12 settimane. In aggiunta � stato osservato, rispetto al basale, un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo nella qualit� della vita e nell�altezza cos� come una riduzione significativa nell�uso dei corticosteroidi. Colite ulcerosaL�efficacia e la tollerabilit� sono state valutate in due studi clinici (ACT 1 e ACT 2) randomizzati in doppio cieco verso placebo, condotti in pazienti adulti con colite ulcerosa attiva di grado da moderatoa severo (punteggio Mayo da 6 a 12; subpunteggio endoscopico ≥ 2) con risposta inadeguata alleterapie convenzionali [corticosteroidi orali, aminosalicilati e/o immunomodulatori (6 MP, AZA)].
Era consentita la concomitante somministrazione di dosaggi fissi di aminosalicilati orali, corticosteroidie/o farmaci immunolodulatori.
In entrambi gli studi i pazienti venivano randomizzati per ricevere placebo o Remicade 5 mg/kg o Remicade 10 mg/kg alle settimane 0,2,6,14 e 22 e in ACT 1 alle settimane 30, 38 e 46- La riduzione del corticosteroide era consentita dopo 8 settimane. Tabella 7Effetti sulla risposta clinica, sulla remissione clinica e sulla cicatrizzazione della mucosa alle settimane8 e 30Dati emersi da ACT 1 & 2Infliximab

  Placebo 5 mg/kg 10 mg/kg Associazione
Soggetti randomizzati 244 242 242 484

Percentuale di pazienti con risposta clinica e risposta clinica marcataRisposta clinica allasettimana 8a              33,2%    66,9%    65,3%    66,1% Risposta clinica allasettimana 30a           27,9%    49,6%    55,4%    52,5% Risposta marcata(Risposta clinica allesettimane 8 e30)a                        19,3%    45,0%    49,6%    47,3% Percentuale di pazienti in remissione clinica e remissione marcataRemissione clinica allasettimana 8a              10,2%    36,4%    29,8%    33,1%Remissione clinica allasettimana 30a           13,1%    29,8%    36,4%    33,1%Remissione marcata(in remissione sia allasettimana 8 sia 30)a                  5,3%      19,0%    24,4%    21,7% Percentuale di pazienti con cicatrizzazione della mucosaCicatrizzazione della mucosaa: p < 0,001, per ciascun gruppo in trattamento con infliximab verso placebo L�efficacia di Remicade alla settimana 54 � stata valutata nello studio ACT 1-Alla settimana 54, il 44,9% dei pazienti nel gruppo trattato in associazione con infliximabpresentavano una risposta clinica rispetto al 19,8% nel gruppo in trattamento con placebo (p < 0,001).La remissione clinica e la cicatrizzazione della mucosa si sono verificati in una proporzione maggioredi pazienti nel gruppo trattato in associazione con infliximab rispetto al gruppo in trattamento con placebo alla settimana 54 (34,6% verso 16,5%, p < 0,001 e 46,1% verso 18,2%, p < 0,001, rispettivamente).
Le proporzioni di pazienti in risposta marcata e remissione marcata alla settimana 54erano maggiori nel gruppo trattato in associazione con infliximab rispetto al gruppo in trattamento con placebo (37,9% verso 14,0%, p<0,001; e 20,2% verso 6,6, p < 00,1, rispettivamente). Una proporzione maggiore di pazienti nel gruppo trattato in associazione con infliximab ha potuto interrompere il trattamento con corticosteroidi rimanendo in remissione clinica rispetto al gruppo in trattamento con placebo sia alla settimana 30 (22,3% verso 7,2%, p < 0,001, dati combinati da ACT 1e ACT 2) che alla settimana 54 (21,0% verso 8,9%, p = 0,022, dati da ACT 1). I dati combinati dagli studi ACT 1 e ACT 2 e dalle loro estensioni, analizzati dal basale fino alla settimana 54, hanno dimostrato una riduzione delle ospedalizzazioni correlate alla colite ulcerosa e degli interventi chirurgici a seguito del trattamento con infliximab.
Il numero delle ospedalizzazionicorrelate alla colite ulcerosa era significativamente inferiore nei gruppi di trattamento con infliximab 5e 10 mg/kg rispetto al gruppo in trattamento con placebo (numero medio di ospedalizzazioni per 100 soggetti per anno: 21 e 19 verso 40 nel gruppo placebo; p=0,019 e p=0,007, rispettivamente).
Anche il numero di interventi chirurgici correlati alla colite ulcerosa era inferiore nei gruppi di trattamento con infliximab 5 e 10 mg/kg rispetto al gruppo in trattamento con placebo (numero medio di interventi chirurgici per 100 soggetti per anno: 22 e 19 verso 34; p=0,145 e p=0,022, rispettivamente). Il numero di soggetti sottoposti a colectomia in qualsiasi momento durante le 54 settimane successivealla prima infusione dell�agente in studio, � stato raccolto e combinato ai dati degli studi ACT 1 e ACT2 e alle loro estensioni.
Un numero di soggetti inferiore � stato sottoposto a colectomia nel gruppo intrattamento con infliximab 5 mg/kg (28/242 o 11,6% [N.S.]) e nel gruppo in trattamento con infliximab 10 mg/kg (18/242 o 7,4% [p=0,011]) rispetto al gruppo placebo (36/244; 14,8%). La riduzione dell�incidenza delle colectomie � stata anche esaminata in un altro studio (C0168Y06) randomizzato, in doppio cieco in pazienti ospedalizzati (n="4"5) con colite ulcerosa attiva di grado da moderato a severo che non avevano risposto ai corticosteroidi per via endovenosa e che erano quindi a rischio elevato di colectomia.
Si � riscontrato un numero significativamente inferiore di colectomie nei3 mesi dall�infusione in pazienti che hanno ricevuto una singola dose di infliximab 5 mg/kg rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo (29,2% verso 66,7% rispettivamente, p=0,017). Negli studi ACT 1 e ACT 2, infliximab ha migliorato la qualit� della vita, dato confermato da un miglioramento statisticamente significativo sia nella misura di uno specifico parametro della malattia, IBDQ, che nel miglioramento delle 36 domande generiche che costituiscono l�SF-36- Spondilite anchilosanteL�efficacia e la tollerabilit� di infliximab sono state studiate in due studi multicentrici in doppio cieco controllati con placebo, in pazienti con spondilite anchilosante in fase attiva (indice Bath dell�attivit�di malattia della spondilite anchilosante [BASDAI] con punteggio ≥ 4 e dolore spinale ≥ 4 su una scalada 1 a 10). Nel primo studio (P01522), che comprendeva una fase in doppio cieco della durata di 3 mesi,70 pazienti sono stati trattati o con infliximab 5 mg/kg o con placebo alle settimane 0, 2, 6 (35 pazientiper gruppo).
A partire dalla settimana 12, i pazienti trattati fino a quel momento con placebo, hanno iniziato ad essere trattati con infliximab alla dose di 5 mg/kg ogni 6 settimane fino alla settimana 54- Dopo il primo anno, 53 pazienti sono stati inseriti in un protocollo in aperto fino alla settimana 102. In un secondo studio clinico (ASSERT), 279 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con placebo (gruppo 1, n=78) o con infliximab 5 mg/Kg (gruppo 2, n="2"01) alle settimane 0, 2, 6 e ogni6 settimane fino alla settimana 24- In seguito, tutti i soggetti in studio hanno continuato con infliximab ogni 6 settimane fino alla settimana 96- Il gruppo 1 ha ricevuto una dose di 5 mg/kg di infliximab.
Nel gruppo 2, a partire dalla settimana 36, i pazienti che avevano un BASDAI ≥ 3 per 2 visite consecutive, venivano trattati con una dose di infliximab di 7,5 mg/kg ogni 6 settimane fino alla settimana 96- Nello studio ASSERT, un miglioramento dei segni e dei sintomi � stato osservato dalla settimana 2- Alla settimana 24, il numero dei pazienti che ha avuto una risposta ASAS 20 � stato pari a 15/78(19%) nel gruppo placebo e pari a 123/201 (61%) nel gruppo trattato con infliximab 5 mg/kg (p<0,001).
Nel gruppo 2, 95 pazienti hanno continuato il trattamento con 5 mg/kg ogni 6 settimane.
Alla settimana 102, c�erano ancora 80 soggetti in trattamento con infliximab e tra questi, 71 (89%) hanno avuto una risposta ASAS 20. Nello studio P01522, un miglioramento nei segni e nei sintomi � stato osservato dalla settimana 2- Alla settimana 12, i pazienti che hanno avuto una risposta BASDAI 50, sono stati 3/35 (9%) nel gruppo placebo e 20/35 (57%) nel gruppo trattato con infliximab 5 mg/kg (p < 0,01).
53 pazienti hannocontinuato il trattamento con 5 mg/kg ogni 6 settimane.
Alla settimana 102, c�erano ancora 49 soggettiin trattamento con infliximab e tra questi, 30 (61%) hanno avuto una risposta BASDAI 50. In entrambi gli studi, la funzionalit� fisica e la qualit� di vita, misurate attraverso il BASFI e il punteggio della componente fisica della scala SF-36, sono migliorate in modo significativo. Artrite psoriasicaL�efficacia e la sicurezza sono state valutate in due studi multicentrici in doppio cieco, controllati con placebo in pazienti con artrite psoriasica attiva. Nel primo studio clinico (IMPACT), l�efficacia e la sicurezza di infliximab sono state studiate in 104 pazienti con artrite psoriasica attiva poliarticolare.
A partire dalla settimana 16, i pazienti del gruppo placebo sono passati a trattamento con infliximab e quindi tutti i pazienti hanno ricevuto infliximaballa dose di 5 mg/kg ogni 8 settimane fino alla settimana 46- Dopo il primo anno di studio, 78 pazienti hanno proseguito con un�estensione in aperto fino alla settimana 98- Nel secondo studio clinico (IMPACT 2), l�efficacia e la sicurezza di infliximab sono state studiate in200 pazienti con artrite psoriasica attiva (articolazioni tumefatte ≥ 5 e articolazioni dolenti ≥ 5).
Il quarantasei percento dei pazienti ha proseguito con dosi fisse di metotrexato (≤ 25 mg/settimana).
Durante le 24 settimane di fase in doppio cieco, i pazienti ricevevano o 5 mg/kg di infliximab oplacebo alle settimane 0, 2, 6, 14 e 22 (100 pazienti in ciascun gruppo).
Alla settimana 16, 47 pazienti che ricevevano placebo con un miglioramento < 10 % dal basale, sia nel numero delle giunturetumefatte che dolenti, sono passati al trattamento di induzione con infliximab (uscita precoce).
Alla settimana 24, tutti i pazienti trattati con placebo sono passati al trattamento di induzione con infliximab.
Il trattamento � continuato per tutti i pazienti fino alla settimana 46- I risultati fondamentali di efficacia relativi a IMPACT e IMPACT 2 sono illustrati nella sottostanteTabella 8:Tabella 8: Effetti su ACR e PASI in IMPACT e IMPACT 2IMPACT               IMPACT 2*Placebo(Settimana 16)
 Infliximab(Settimana16)
 Infliximab(Settimana98)
 Placebo(Settimana24)
 Infliximab(Settimana24)
 Infliximab(Settimana54) Pazienti randomizzati          52            52            Dato nondisponibilea
 100          100          100 Risposta ACR(% di pazienti)N             52            52            78            100          100          100

Risposta ACR 20* 5(10%) 34 (65%) 48 (62%) 16 (16%) 54 (54%) 53 (53%)
Risposta ACR 50 * 0(0%) 24 (46%) 35 (45%) 4 (4%) 41(41%) 33 (33%)
Risposta ACR 70 * 0(0%) 15 (29%) 27 (35%) 2 (2%) 27 (27%) 20 (20%)
Risposta PASI            

(% di pazienti)bN             87            83            82Risposta PASI 75**           1 (1%)    50 (60%)            40 (48-8%)* ITT-analisi in cui i soggetti con dati mancanti erano inclusi come non-respondersaSettimana 98 I dati di IMPACT includono i pazienti provenienti dal gruppo placebo e i pazienti trattati con infliximab che erano entrati nell�estensione in apertobBasato su pazienti con PASI >2-5 al basale per IMPACT, e pazienti con coinvolgimento della superficie corporea interessata (BSA) albasale >3% in IMPACT 2** Risposta PASI 75 per IMPACT non inclusa a causa di un basso N; p<0.001 per infliximab vs.
placebo alla settimana 24 per IMPACT 2  In IMPACT e IMPACT 2, la risposta clinica era osservata precocemente come alla settimana 2 ed eramantenuta fino alla settimana 98 e alla settimana 54, rispettivamente.
L�efficacia � stata dimostrata cone senza l�uso contemporaneo di metotrexato.
Nei pazienti trattati con infliximab � stata osservata la diminuzione dei parametri di attivit� periferica caratteristici dell�artrite psoriasica (come numero di articolazioni tumefatte, numero di articolazioni dolorose/sensibili, dattilite e presenza di entesopatie). I cambiamenti radiografici sono stati valutati in IMPACT2- Radiografie delle mani e dei piedi sono state raccolte al basale, alla settimana 24 e 54- Il trattamento con infliximab ha ridotto la velocit� diprogressione del danno alle articolazioni periferiche rispetto al trattamento con placebo all�end-point primario della settimana 24, misurato come cambiamento rispetto al basale nel punteggio totale modificato vdH-S (il punteggio medio � SD � stato 0,82 � 2,62 nel gruppo placebo rispetto a -0,70 �2,53 nel gruppo infliximab; p<0,001).
Nel gruppo infliximab, il cambiamento medio nel punteggio totale modificato vdH-S � rimasto inferiore a 0 al timepoint della settimana 54- Nei pazienti trattati con infliximab � stato dimostrato un miglioramento significativo della funzionefisica valutata secondo l�HAQ.
Sono stati inoltre dimostrati miglioramenti significativi nella qualit� di vita misurati dal punteggio riassuntivo delle componenti fisiche e mentali del SF-36 in IMPACT 2- PsoriasiL�efficacia di infliximab � stata valutata in due studi multicentrici randomizzati, in doppio cieco,: SPIRIT ed EXPRESS.
I pazienti di entrambi gli studi presentavano psoriasi a placche (BSA [Body Surface Area] � 10 % e PASI [Psoriasis Area and Severity Index] � 12- L�endpoint primario in entrambi gli studi era costituito dalla percentuale di pazienti che raggiungevano un miglioramento� 75 % rispetto al basale nel punteggio PASI alla settimana 10- SPIRIT ha valutato l�efficacia della terapia di induzione di infliximab in 249 pazienti con psoriasi a placche trattati in precedenza con PUVA o con una terapia sistemica.
I pazienti ricevevano infusioni di3 o 5 mg/kg di infliximab o placebo alle settimane 0, 2 e 6- I pazienti con un PGA � 3 risultavano e idonei a ricevere un�infusione aggiuntiva dello stesso trattamento alla settimana 26-In SPIRIT la proporzione dei pazienti che hanno raggiunto il PASI 75 alla settimana 10 � stata del71,7 % nel gruppo trattato con 3 mg/kg di infliximab, del 87,9 % nel gruppo trattato con 5 mg/kg di infliximab e del 5,9 % nel gruppo trattato con placebo (p < 0,001).
Entro la settimana 26, venti settimane dopo l�ultima dose di induzione, il 30 % dei pazienti del gruppo trattato con 5 mg/kg e il13,8 % dei pazienti del gruppo trattato con 3 mg/kg hanno riscontrato PASI 75- Tra la settimana 6 e la settimana 26, i sintomi della psoriasi si ripresentavano gradualmente con un tempo mediano di recidiva della malattia > 20 settimane.
Non si sono osservati fenomeni di rebound. EXPRESS ha valutato l�efficacia della terapia di induzione e mantenimento con infliximab in 378 pazienti con psoriasi a placche.
I pazienti ricevevano infusioni da 5 mg/kg di infliximab o placebo alle settimane 0, 2 e 6 seguite da una terapia di mantenimento ogni 8 settimane fino alla settimana 22 nel gruppo trattato con placebo e fino alla settimana 46 nel gruppo trattato con infliximab.
Alla settimana24, il gruppo trattato con placebo passava alla terapia di induzione con infliximab (5 mg/kg) seguita dalla terapia di mantenimento con infliximab (5 mg/kg).
La psoriasi ungueale � stata valutatautilizzando il NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index).
Una terapia precedente con PUVA, metotrexato, ciclosporina o acitretina era stata ricevuta dal 71,4 % dei pazienti, sebbene questi non fossero necessariamente resistenti alla terapia.
I risultati pi� significativi sono presentati in Tabella 9- Nei soggetti trattati con infliximab, risposte significative al PASI 50 erano evidenti alla prima visita (settimana 2) e risposte al PASI 75 alla seconda visita (settimana 6).
L�efficacia nel sottogruppo di pazienti sottoposti in precedenza a terapie sistemiche era simile a quella della totalit� dellapopolazione in studio. Tabella 9Riassunto delle risposte PASI, delle risposte PGA e percentuale di pazienti con tutte le unghie guarite alle settimane 10, 24 e 50.
EXPRESS.

  Placebo →Infliximab5 mg/kg (allasettimana 24)        Infliximab5 mg/kg
Settimana 10    
N 77 301
≥ 90 % miglioramento 1 (1,3 %) 172 (57,1 %)a
≥ 75 % miglioramento 2 (2,6 %) 242 (80,4 %)a
≥ 50 % miglioramento 6 (7,8 %) 274 (91,0 %)
PGA scomparsa (0) o minima (1) 3 (3,9 %) 242 (82,9 %)ab
PGA scomparsa (0), minima (1), o media (2) 14 (18,2 %) 275 (94,2 %)ab
Settimana 24    
N 77 276
≥ 90 % miglioramento 1 (1,3 %) 161 (58,3 %)a
≥ 75 % miglioramento 3 (3,9 %) 227 (82,2 %)a
≥ 50 % miglioramento 5 (6,5 %) 248 (89,9 %)
PGA scomparsa (0) o minima (1) 2 (2,6 %) 203 (73,6 %)a
PGA scomparsa (0), minima (1), o media (2) 15 (19,5 %) 246 (89,1 %)a
Settimana 50    
n 68 281
≥ 90 % miglioramento 34 (50,0 %) 127 (45,2 %)
≥ 75 % miglioramento 52 (76,5 %) 170 (60,5 %)
≥ 50 % miglioramento 61 (89,7 %) 193 (68,7 %)
PGA scomparsa (0) o minima (1) 46 (67,6 %) 149 (53,0 %)
PGA scomparsa (0), minima (1), o media (2) 59 (86,8 %) 189 (67,3 %)
Tutte le unghie guarite c    

 

Settimana 10 1/65(1,5%) 16/235 (6,8% )
Settimana 24 3/65 (4,6%) 58/223 (26,0%) a
Settimana 50 27/64 (42,2%) 92/226 (40,7%)

a: p < 0,001, per ogni gruppo di trattamento con infliximab vs.
controllob: n = 292c: L�analisi � stata effettuata su soggetti con psoriasi ungueale al basale (81,8% dei soggetti).
Ipunteggi medi NAPSI al basale erano di 4,6 e 4,3 nel gruppo infliximab e nel gruppo placebo. Miglioramenti significativi rispetto al basale erano evidenti nel DLQI (p<0,001) e nei punteggi dellacomponente fisica e mentale del SF 36 (p<0,001 per ciascun confronto). 

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Infusioni endovenose singole di 1, 3, 5, 10 o 20 mg/kg di infliximab hanno aumentato sia la concentrazione massima sierica (Cmax) sia l�area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) in maniera proporzionale alla dose.
Il volume di distribuzione allo steady state (Vd mediano pari a 3,0- 4,1 litri) risultava indipendente dalla dose somministrata mostrando quindi che infliximab viene distribuito principalmente nel compartimento vascolare.
Non � stata osservata dipendenza delle caratteristiche farmacocinetiche dal tempo.
La via di eliminazione di infliximab non � stata caratterizzata.
Infliximab non modificato non � stato rinvenuto nelle urine.
Non sono state osservate differenze maggiori della clearance o del volume di distribuzione correlate all'et� o al peso in pazienti affetti da artrite reumatoide.
La farmacocinetica di infliximab nei pazienti anziani non � stata studiata.
Non sono stati condotti studi in pazienti con funzionalit� epatica o renale alterata. Alle dosi singole di 3, 5 o 10 mg/kg, i valori medi di Cmax erano rispettivamente 77, 118 e 277 microgrammi/ml.
L�emivita terminale media a queste dosi era compresa fra 8 e 9,5 giorni.
Nella maggior parte dei pazienti, alla dose singola consigliata di 5 mg/kg per la malattia di Crohn e di 3 mg/kg ogni 8 settimane per il mantenimento nell�artrite reumatoide, infliximab poteva essere rilevato nel siero per almeno 8 settimane. La somministrazione ripetuta di infliximab (5 mg/kg alle settimane 0, 2 e 6 nella malattia di Crohn fistolizzante, 3 o 10 mg/kg ogni 4 o 8 settimane nell'artrite reumatoide) ha determinato un leggero accumulo di infliximab nel siero dopo la seconda dose.
Non � stato osservato un ulteriore accumulo clinicamente rilevante.
Nella maggior parte dei pazienti con malattia di Crohn fistolizzante, infliximab � stato rilevato nel siero per 12 settimane (intervallo di 4.28 settimane) dopo somministrazione dello schema terapeutico. In generale, i livelli sierici nei pazienti pediatrici affetti da malattia di Crohn (53 pazienti di et� compresa tra i 6 e i 17 anni; 8 pazienti di et� compresa tra i 6 e i 10 anni) erano sovrapponibili a quelli rilevati in pazienti adulti affetti da malattia di Crohn.
L�emivita media terminale a seguito di una dose di 5 mg/kg in pazienti pediatrici affetti da malattia di Crohn, � pari a 10,9 giorni.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Infliximab non d� reazione crociata con il TNF nelle specie animali diverse dall�uomo e dallo scimpanz�.
Pertanto, i dati preclinici convenzionali di sicurezza con infliximab sono limitati.
In uno studio di tossicit� sullo sviluppo effettuato sul topo, utilizzando un anticorpo analogo che inibisce selettivamente l'attivit� funzionale del TNF del topo, non � stata riscontrata, tossicit� materna, embriotossicit�, teratogenicit�.
In uno studio sulla fertilit� e sulla funzionalit� riproduttiva generale, il numero di topi gravidi era ridotto dopo la somministrazione dello stesso anticorpo analogo.
Non � noto se questi risultati fossero dovuti agli effetti sui maschi e/o sulle femmine.
In uno studio a 6 mesi sulla tossicit� a dose ripetuta sui ratti, usando gli stessi analoghi anticorpi per il TNF murino, sono stati osservati dei depositi cristallini sulla capsula del cristallino di alcuni dei ratti maschi trattati.
Nessun esame oftalmologico specifico � stato effettuato su pazienti per valutare la rilevanza di questo evento negli esseri umani.
Non sono stati effettuati studi a lungo termine per valutare il potenziale carcinogenico di infliximab.
Negli studi effettuati in topi deficienti di TNF � stato dimostrato che non si riscontra aumento di tumori quando provocati con noti iniziatori e/o promotori tumorali.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Saccarosio Polisorbato 80 Sodio fosfato monobasico Sodio fosfato dibasico

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

In assenza di studi di compatibilit�, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni. La stabilit� chimica e fisica in uso della soluzione ricostituita � stata dimostrata per 24 ore a 25�C.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato il prima possibile e comunque entro 3 ore dalla ricostituzione e diluizione.
Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi di stoccaggio e le condizioni di conservazione precedenti all�uso sono una responsabilit� dell�utilizzatore e non devono in ogni caso superare le 24 ore ad una temperatura compresa tra 2 e 8�C.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in frigorifero (2�C-8�C).
Non congelare. Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Remicade viene fornito sotto forma di polvere liofilizzata in flaconcini di vetro monouso (Tipo I), provvisti di tappi in gomma e ghiera in alluminio, protetti da un cappuccio in plastica.
Remicade � disponibile in confezioni da 1, 2 o 3 flaconcini.
E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

1.
Calcolare la dose ed il numero di flaconcini di Remicade necessari.
Ogni flaconcino di Remicade contiene 100 mg di infliximab.
Calcolare il volume totale richiesto della soluzione di Remicade ricostituita. 2.
In condizioni asettiche, ricostituire ogni flaconcino di Remicade con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili con una siringa con ago di calibro 21 gauge (0,8 mm) o pi� piccolo.
Togliere la linguetta in alluminio del flaconcino e pulire il tappo con un batuffolo di cotone imbevuto di alcool al 70 %.
Inserire l�ago della siringa nel flaconcino attraverso il centro del tappo in gomma e dirigere il flusso di acqua per preparazioni iniettabili verso la parete di vetro del flaconcino.
Non usare il flaconcino se non � sottovuoto.
Fare ruotare delicatamente la soluzione per sciogliere completamente la polvere liofilizzata.
Non scuotere energicamente o a lungo.
NON AGITARE.
Durante la ricostituzione si pu� verificare la formazione di schiuma.
Lasciare riposare la soluzione ricostituita per 5 minuti.
Controllare che la soluzione sia da incolore a gialla ed opalescente; la soluzione pu� presentare alcune piccole particelle traslucide, dato che infliximab � una proteina.
Non usare la soluzione se si notano particelle opache, scolorimento o altri corpi estranei. 3.
Diluire a 250 ml il volume totale della dose di soluzione ricostituita di Remicade utilizzando una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) per infusione.
Ci� pu� essere effettuato prelevando un volume di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) per infusione, dal flacone di vetro o dalla sacca per infusione da 250 ml, pari al volume di Remicade ricostituito.
Aggiungere lentamente il volume totale di soluzione ricostituita di Remicade al flacone o alla sacca per infusione da 250 ml.
Mescolare delicatamente. 4.
Somministrare la soluzione per infusione per un tempo di infusione non inferiore a quello raccomandato per l�indicazione specifica.
Utilizzare solo un set per infusione con un filtro in linea sterile, non pirogeno, con bassa capacit� legante le proteine (diametro dei pori 1,2 micrometri o meno).
Poich� non � contenuto nessun conservante, si raccomanda di iniziare la somministrazione della soluzione per infusione endovenosa non appena possibile ed entro 3 ore dalla ricostituzione e diluizione.
Se la ricostituzione e la diluizione vengono effettuate in condizioni di asepsi, la soluzione per infusione di Remicade pu� essere utilizzata entro 24 ore se conservata a temperatura compresa tra 2�C e 8�C.
La soluzione non utilizzata non deve essere conservata per un successivo utilizzo. 5.
Non sono stati condotti studi sulla compatibilit� fisica e biochimica per valutare la somministrazione combinata di Remicade con altri agenti.
Non somministrare Remicade in concomitanza ad altri farmaci nella stessa linea endovenosa. 6.
Prima della somministrazione, controllare visivamente il farmaco per accertarsi dell�assenza di particelle o di scolorimento.
Se si osservano particelle opache, scolorimento o particelle estranee, non utilizzarle.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

7.
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Centocor B.V.
Einsteinweg 101 2333 CB Leiden Olanda

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/99/116/001 EU/1/99/116/002 EU/1/99/116/003

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data della prima autorizzazione: 13 agosto 1999.
Data dell�ultimo rinnovo: 13 agosto 2004.

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Informazioni pi� dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell�Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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