RETROVIR soluzione iniettabile
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

  - [Vedi Indice] RETROVIR SOLUZIONE PER INFUSIONE ENDOVENOSA

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Flaconcino contenente 200 mg di zidovudina in 20 ml di soluzione (10 mg di zidovudina per ml).Per gli eccipienti vedi sezione 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Concentrato per soluzione per infusione endovenosa.Retrovir Soluzione per infusione endovenosa è una soluzione acquosa sterile, chiara quasi incolore con un pH di circa 5.5

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Retrovir Soluzione per infusione endovenosa é indicato per il trattamento a breve termine delle gravi manifestazioni cliniche dell'infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV) in pazienti con Sindrome da Immunodeficienza Acquisita (AIDS) che non siano in grado di assumere le formulazioni orali di Retrovir.
Se possibile Retrovir Soluzione per infusione endovenosa, non deve essere usato come monoterapia per questa indicazione (vedi 5.1 Proprietà farmacodinamiche).Retrovir in monoterapia è indicato per l’uso in donne HIV-positive in gravidanza (oltre le 14 settimane di gestazione) e nei loro neonati per la profilassi primaria della trasmissione materno-fetale dell'HIV-1.
Retrovir Soluzione per infusione endovenosa deve essere impiegato solo quando non sia possibile il trattamento orale (ad eccezione del travaglio e del parto vedi sezione 4.2 Posologia nella prevenzione della trasmissione materno-fetale)

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La dose richiesta di Retrovir Soluzione per infusione endovenosa, deve essere somministrata per infusione endovenosa lenta del prodotto diluito in un periodo di un'ora.Retrovir Soluzione per infusione endovenosa NON deve essere somministrato per via intramuscolare.DiluizioneIl Retrovir Soluzione per infusione endovenosa deve essere diluito prima della somministrazione (vedi 6.6 Istruzioni per l’uso).Posologia negli adulti: Retrovir Soluzione per infusione endovenosa al dosaggio di 1 o 2 mg di zidovudina/kg di peso corporeo ogni 4 ore, determina la stessa esposizione (AUC) che si ottiene con una dose orale di 1,5 o 3 mg di zidovudina/kg ogni 4 ore (rispettivamente 600 o 1200 mg al giorno per un paziente di 70 kg).
La dose orale raccomandata di Retrovir è 500-600 mg al giorno suddivisa in due o tre somministrazioni.
Questa posologia è attualmente impiegata come parte di un regime di trattamento multifarmacologico.Non è stata provata l'efficacia di Retrovir ad una dose inferiore a 1000 mg /die (per via orale) nel trattamento o nella prevenzione delle disfunzioni neurologiche HIV-associate.I pazienti devono ricevere Retrovir Soluzione per infusione endovenosa solo fino a quando possa essere instaurata la terapia per via orale.Posologia nei bambini: sono disponibili dati limitati sull'uso di Retrovir Soluzione per infusione endovenosa nei bambini.
E' stata impiegata una gamma posologica tra 80 e 160 mg/m2 ogni 6 ore (320-640 mg/m2/die).
Un'esposizione a seguito di una dose di 120 mg/m2 ogni 6 ore corrisponde circa a quella che si raggiunge dopo una dose orale di 180 mg/m2 ogni 6 ore.
La dose raccomandata di Retrovir come parte di un regime di trattamento multifarmacologico è compresa tra i 360-480 mg/m2 al giorno suddivisa in tre o quattro somministrazioni, tale dose corrisponde ad una dose per via endovenosa compresa tra 240-320 mg/m2 suddivisa in tre o quattro somministrazioni.Posologia nella prevenzione della trasmissione materno-fetale: sebbene il regime posologico ottimale non sia stato identificato, lo schema posologico seguente ha dimostrato di essere efficace.
Le donne in gravidanza (oltre le 14 settimane di gestazione) devono ricevere 500 mg/die mediante somministrazione orale (100 mg 5 volte al giorno) sino all'inizio del travaglio.
Durante il travaglio ed il parto Retrovir deve essere somministrato per via endovenosa alla dose di 2 mg/kg di peso corporeo per più di 1 ora, seguito da una infusione endovenosa continua alla dose di 1 mg/kg/ora sino al clampaggio del cordone ombelicale.Ai neonati devono essere somministrati 2 mg/kg di peso corporeo per via orale ogni 6 ore, iniziando entro 12 ore dalla nascita e continuando sino a 6 settimane di età.
Ai neonati non in grado di ricevere il trattamento per via orale deve essere somministrato Retrovir per via endovenosa al dosaggio di 1,5 mg/kg di peso corporeo, per infusione di oltre 30 minuti ogni 6 ore.Nel caso si preveda un parto cesareo, l'infusione deve essere iniziata 4 ore prima dell'intervento.Nell'eventualità di un falso travaglio, l'infusione di Retrovir deve essere interrotta e deve essere ripresa la somministrazione del farmaco per via orale.Modificazioni della posologia nei pazienti con reazioni avverse ematologiche: la riduzione della posologia o l’interruzione della terapia con Retrovir, può rendersi necessaria in pazienti i cui livelli di emoglobina sono compresi tra 7,5g/dl (4,65 mmol/l) e 9 g/dl (5,59 mmol/l) o con un numero di neutrofili compreso tra 0,75 x109/l e 1,0 x 109/l (vedi 4.3 Controindicazioni e 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso).Posologia negli anziani: la farmacocinetica della zidovudina non è stata studiata nei pazienti di età superiore ai 65 anni e non sono disponibili specifici dati a riguardo.
Tuttavia poichè si consiglia una particolare attenzione in questo gruppo di età a causa delle modifiche associate all’età stessa, quali la diminuzione della funzione renale e le alterazioni dei parametri ematologici, è consigliato un adeguato monitoraggio dei pazienti prima e durante la somministrazione di Retrovir.Posologia nei soggetti con compromissione renale: in confronto a soggetti sani, i pazienti con grave alterazione della funzionalità renale presentano un incremento del 50% del picco delle concentrazioni plasmatiche dopo somministrazione orale.
L'esposizione sistemica (misurata come area sotto la curva della concentrazione di zidovudina nel tempo) è incrementata del 100%; l'emivita non è significativamente alterata.
Nell'insufficienza renale si osserva un sostanziale accumulo del metabolita glucuronide, ma ciò non appare causa di tossicità.In pazienti con grave compromissione renale la dose endovenosa raccomandata è 1 mg/kg 3-4 volte al giorno.
Questa è equivalente alla dose giornaliera attualmente raccomandata di 300-400 mg per questo gruppo di pazienti che consente una biodisponibilità del 60-70%.
I parametri ematologici e la risposta clinica possono comportare la necessità di successivi aggiustamenti posologici.L’emodialisi e la dialisi peritoneale non hanno un effetto significativo sull'eliminazione della zidovudina mentre l'eliminazione del metabolita glucuronide risulta aumentata.Posologia nei soggetti con compromissione epatica: i dati nei pazienti con cirrosi, suggeriscono che l'accumulo di zidovudina può verificarsi in pazienti con funzione epatica compromessa a causa della ridotta glucuronidazione.
Adattamenti posologici possono rendersi necessari ma poichè i dati disponibili sono limitati, non si possono fornire precise raccomandazioni al riguardo.
Se non è possibile effettuare il controllo dei livelli plasmatici di zidovudina, sarà necessario da parte dei medici valutare segni di intolleranza e aggiustare la dose e/o aumentare l’intervallo tra le somministrazioni in modo appropriato.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Retrovir Soluzione per infusione endovenosa é controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota alla zidovudina o ad uno dei componenti della formulazione.Retrovir Soluzione per infusione endovenosa non deve essere somministrato a pazienti con marcata neutropenia (meno di 0,75 x 109/l) oppure con livelli molto bassi di emoglobina (meno di 7,5 g/dl o 4,65 mmol/l).Retrovir è controindicato nei neonati con iperbilirubinemia che necessitino di trattamento diverso dalla fototerapia, o con incremento dei livelli di transaminasi superiore a cinque volte il limite superiore della norma.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Retrovir non guarisce l'infezione da HIV ed i pazienti rimangono a rischio di sviluppo di malattie associate alla immunosoppressione, comprese infezioni opportunistiche e neoplasie.
Mentre il farmaco si é dimostrato in grado di ridurre le infezioni opportunistiche, i dati relativi alla comparsa di neoplasie, compresi i linfomi, sono limitati.
I dati disponibili relativi a pazienti trattati per la malattia da HIV in stadio avanzato, indicano che il rischio di sviluppo di linfoma é simile a quello osservato in pazienti non trattati.
In pazienti affetti da malattia da HIV in fase iniziale, in terapia a lungo termine, il rischio di insorgenza di linfoma é sconosciuto.Retrovir deve essere somministrato sotto il controllo di medici esperti nel trattamento di pazienti con infezione da HIV o con AIDS.
Un trattamento adeguato richiede l'accesso a strutture sanitarie appropriate, ad esempio per l'esecuzione di controlli ematologici, compresa la determinazione della carica virale, dei linfociti CD4+ e per l'esecuzione, se necessario, di trasfusioni ematiche.Reazioni avverse ematologiche: in pazienti che ricevono Retrovir Soluzione per infusione endovenosa possono verificarsi anemia (generalmente non è osservata prima di 6 settimane di terapia con Retrovir ma occasionalmente può comparire più precocemente), neutropenia (generalmente non osservata prima di 4 settimane di terapia ma talora può comparire più precocemente) e leucopenia (in genere secondaria alla neutropenia).
Queste reazioni si sono verificate più frequentemente ad alti dosaggi (1200-1500 mg/die per via orale) e in pazienti con scarsa riserva di tessuto midollare prima del trattamento in particolar modo in quelli con malattia da HIV in fase avanzata.Si devono attentamente monitorare i parametri ematologici.
Si raccomanda di effettuare controlli ematologici almeno settimanali nei pazienti in terapia con Retrovir Soluzione per infusione endovenosa.Se i livelli di emoglobina scendono a valori compresi tra i 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) e 9 g/dl (5,59 mmol/l) o la conta dei neutrofili scende a valori compresi tra 0,75 x109/l e 1,0 x 109/l, la dose giornaliera può essere ridotta fino a quando non si evidenzi un recupero midollare; in alternativa il recupero può essere incrementato da una breve interruzione (2-4 settimane) della terapia con Retrovir.
Il recupero midollare di solito si osserva entro due settimane dopo le quali, può essere ripresa la terapia con Retrovir ma a dosi ridotte.
I dati sull’uso di Retrovir per via endovenosa, per un periodo di oltre due settimane sono limitati.
In pazienti con anemia significativa, le modifiche posologiche non eliminano necessariamente il ricorso a trasfusioni (vedi 4.3 Controindicazioni).Acidosi lattica ed epatomegalia con steatosi: con l’uso di analoghi nucleosidici sono stati riferiti casi di acidosi lattica (in assenza di ipossiemia) talvolta fatali, di solito associati ad epatomegalia grave e steatosi epatica.
Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di rapido innalzamento dei livelli di aminotransferasi, epatomegalia progressiva, o acidosi metabolico/lattica ad eziologia sconosciuta.
Sintomi di non particolare rilevanza a carico dell'apparato digerente come nausea, vomito e dolore addominale, sintomi respiratori o neurologici potrebbero essere indicativi di sviluppo di acidosi lattica.
Casi gravi, talvolta ad esito fatale, sono stati associati a pancreatiti, insufficienza /steatosi epatica, insufficienza renale e livelli più elevati di lattato sierico (vedi 4.8 Effetti indesiderati).Deve porsi attenzione nel somministrare analoghi nucleosidici a pazienti (specialmente se donne obese) con epatomegalia, epatite od altri noti fattori di rischio di patologia epatica.
Tali pazienti devono essere seguiti attentamente.
L'acidosi lattica si manifesta generalmente dopo alcuni mesi di trattamento.I pazienti devono essere avvertiti sull'uso concomitante di farmaci auto-prescritti (vedi 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione).I pazienti vanno avvertiti che la terapia con Retrovir non si é dimostrata in grado di impedire la trasmissione dell'HIV ad altri tramite contatti sessuali o per contaminazione ematica.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

La zidovudina è eliminata principalmente mediante la coniugazione epatica con un metabolita inattivo glucuronidato.
I farmaci che vengono eliminati principalmente attraverso il metabolismo epatico specialmente attraverso la via della glucuronidazione inibiscono potenzialmente il metabolismo della zidovudina.
Le interazioni riportate di seguito non devono essere considerate esaurienti ma sono rappresentative delle classi di farmaci che richiedono cautela.Dati limitati suggeriscono che la somministrazione concomitante di zidovudina con rifampicina riduce l’area sotto la curva (AUC) della zidovudina del 48% + 34%.
Tuttavia il significato clinico è sconosciuto.Dati limitati indicano che il probenecid aumenta l’emivita media e l’area sotto la curva della concentrazione plasmatica della zidovudina attraverso una riduzione della glucuronidazione.
L’escrezione renale del glucuronide (e forse anche della zidovudina stessa) è ridotta in presenza di probenecid.Un lieve incremento nella Cmax (28%) è stato osservato per la zidovudina se somministrata in associazione con lamivudina, tuttavia l’esposizione globale (AUC) non era significativamente alterata.
La zidovudina non ha effetto sulla farmacocinetica della lamivudina.E’ stato segnalato che i livelli ematici di fenitoina sono bassi in alcuni pazienti in terapia con Retrovir, mentre in un paziente si è osservato un incremento degli stessi.
Tali osservazioni suggeriscono che i livelli di fenitoina devono essere attentamente controllati in pazienti che ricevono entrambi i farmaci.In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di zidovudina e atovaquone ha mostrato una riduzione della clearance della zidovudina orale con un incremento del 35%+23% della AUC della zidovudina plasmatica.
Considerati i dati limitati disponibili, il significato clinico di ciò non è conosciuto.L’acido valproico, il fluconazolo o il metadone, quando somministrati con la zidovudina hanno mostrato di aumentare la AUC con una riduzione corrispondente della clearance della zidovudina.
Poiché sono disponibili solo dati limitati, non è chiaro il significato clinico di queste evidenze ma se la zidovudina venisse usata in concomitanza sia con l'acido valproico, con il fluconazolo o con il metadone, i pazienti dovrebbero essere strettamente controllati per una potenziale tossicità della zidovudina.Altri farmaci, che includono, ma non solo, aspirina, codeina, morfina, indometacina, che­toprofene, naproxene, oxazepam, lorazepam, cimetidina, clofibrato, dapsone ed isopri­nosina, possono alterare il metabolismo della zidovudina inibendo competitivamente la glucuronidazione o inibendo direttamente il metabolismo microsomiale epatico.
Prima di impiegare questi farmaci occorre vagliare attentamente la possibilità di in­tera­zioni farmacologiche, particolarmente per la terapia prolungata in associazione con il Retrovir Soluzione per infusione endovenosa.Sia la ribavirina che la stavudina sono antagonisti del Retrovirin vitro.
L’uso concomitante di ribavirina o stavudina con Retrovir deve essere evitato.La terapia concomitante, specialmente quella acuta, con farmaci potenzialmente nefrotossici o mielosoppressivi (es.
pentamidina sistemica, dapsone, pirimetamina, cotrimossazolo, amfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferone, vincristina, vinblastina e doxorubicina) può anche aumentare il rischio di reazioni avverse al Retrovir Soluzione per infusione endovenosa.
Ove la terapia concomitante con uno qualsiasi di questi farmaci si renda necessaria, ulteriore cautela andrà posta nel monitoraggio della funzionalità renale e dei parametri ematologici e, se richiesto, il dosaggio di uno o più farmaci deve essere ridotto.Poiché alcuni pazienti in terapia con Retrovir possono continuare a presentare episodi di infezioni opportunistiche, può rendersi necessario l'uso concomitante di una terapia profilattica antimicrobica.
Questo tipo di terapia include il cotrimoxazolo, la pentamidina per aerosol, la pirimetamina e l'aciclovir.
Dati limitati, relativi a studi clinici controllati, non indicano un aumento significativo del rischio di reazioni avverse al Retrovir con tali farmaci.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza: l'uso di Retrovir nelle donne in gravidanza oltre le 14 settimane di gestazione, con successivo trattamento dei loro neonati, ha mostrato di ridurre in modo significativo il tasso di trasmissione materno-fetale dell'HIV, in base a colture virali effettuate nei neonati.I risultati dello studio principale statunitense, controllato verso placebo, indicano che il Retrovir riduce la trasmissione materno-fetale di circa il 70%.
In tale studio, le donne gravide avevano una conta di CD4+ compresa tra 200 e 1818/mm3 (valori mediani nel gruppo trattato di 560/mm3) ed iniziavano la terapia tra la 14^ e la 34^ settimana di gestazione e non presentavano indicazioni cliniche per la terapia con Retrovir; i loro neonati ricevevano Retrovir sino a 6 settimane di età.La decisione di ridurre il rischio di trasmissione materno-fetale dell'HIV deve essere basata sul bilanciamento dei benefici potenziali e del potenziale rischio.
Le donne in gravidanza che considerino l'eventualità dell'uso di Retrovir durante la gravidanza, per la prevenzione della trasmissione dell'HIV ai loro neonati, devono essere avvisate che la trasmissione può ancora verificarsi, in taluni casi, nonostante la terapia.L'efficacia della zidovudina nel ridurre la trasmissione materno-fetale, in donne con pregresso prolungato trattamento con zidovudina od altri farmaci antiretrovirali o in donne infettate con ceppi di HIV con ridotta sensibilità nei confronti della zidovudina, non è nota.Non è noto se vi siano conseguenze a lungo termine inerenti l'esposizione intra-uterina e neonatale al Retrovir.
Sulla base delle osservazioni di cancerogenesi/mutagenesi condotte sugli animali, non può essere escluso un rischio di cancerogenesi per l’uomo (vedi 5.3 Dati preclinici di sicurezza).
La rilevanza di tali osservazioni nel caso di neonati infettati o meno ed esposti a Retrovir non è nota.
Tuttavia, donne in gravidanza che considerino l'uso di Retrovir nel corso della stessa, devono essere rese consapevoli di tali osservazioni.Alla luce dei dati limitati sull'uso generale del Retrovir in gravidanza, il Retrovir deve essere impiegato solo prima della 14^ settimana di gestazione quando il beneficio potenziale per la madre sia superiore ai rischi per il feto.
Studi condotti su ratti e conigli in gravidanza e trattati con zidovudina per via orale a dosi fino a 450 e 500 mg/kg/die rispettivamente durante il periodo principale dell'organogenesi, non hanno mostrato segni di teratogenesi.
Si è tuttavia osservato un incremento statisticamente significativo del riassorbimento fetale, nei ratti trattati con dosi da 150 a 450 mg/kg/die e nei conigli riceventi 500mg/kg/die.In uno studio separato, riportato successivamente, si è osservata la comparsa di evidente tossicità materna ed un incremento delle malformazioni fetali, in ratti trattati con una dose di 3000 mg/kg/die, che è molto vicina alla dose mediana letale per via orale (3683 mg/kg).
In tale studio non si è osservata teratogenicità ai dosaggi più bassi studiati (600mg/kg/die o meno).Fertilità: la zidovudina non ha compromesso la fertilità maschile o femminile in ratti trattati con dosaggi orali fino a 450 mg/kg/ die.
Non vi sono dati disponibili sugli effetti del Retrovirsulla fertilità femminile nella specie umana.
Nei maschi, il Retrovir non ha mostrato di avere effetti sulla conta, la morfologia o la motilità degli spermatozoi.Allattamento: alcuni esperti raccomandano che le donne con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini per evitare la trasmissione dell’HIV.
Dopo somministrazione di una singola dose di 200 mg di zidovudina a donne con infezione da HIV la concentrazione media di zidovudina era simile nel latte materno e nel siero.
Pertanto, poichè il farmaco e il virus passano nel latte materno, si raccomanda che le madri in trattamento con Retrovir non allattino al seno i loro bambini.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Il Retrovir Soluzione per infusione endovenosa é impiegato generalmente in pazienti ospedalizzati e le informazioni sugli effetti a carico della capacità di guidare e usare macchinari non appaiono solitamente pertinenti.
Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto del Retrovir sulla capacità di condurre autoveicoli o azionare macchinari.
Inoltre, non é possibile prevedere effetti negativi su tali attività in base alla farmacologia del prodotto.
Tuttavia, lo stato clinico del paziente ed il profilo degli eventi avversi proprio di Retrovir, devono essere tenuti presenti nel considerare la capacità del paziente di guidare od utilizzare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Il profilo degli eventi avversi appare simile per gli adulti e i bambini.
Fra le reazioni avverse più gravi vi sono, anemia (che può richiedere delle trasfusioni), neutropenia e leucopenia.
Queste insorgono più frequentemente ai dosaggi maggiori (1200 - 1500 mg/die) ed in pazienti con malattia da HIV in fase avanzata (specialmente in caso di scarsa riserva midollare antecedente al trattamento) e particolarmente in pazienti con numero di cellule CD4+ inferiore a 100/mm3.
Può rendersi necessaria la riduzione della posologia o la sospensione della terapia (vedi 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso).L'incidenza della neutropenia é altresì aumentata nei pazienti con ridotta conta dei neutrofili, bassi livelli di emoglobina e vitamina B12 al momento dell'inizio della terapia con Retrovir.Con l’uso di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica ( vedi 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso).I seguenti eventi sono stati riportati in pazienti trattati con Retrovir.
Essi possono anche verificarsi come parte del quadro patologico di base in associazione con altri farmaci usati nel trattamento della malattia da HIV.
La relazione tra questi eventi e l’uso di Retrovir è pertanto difficile da valutare specialmente in situazioni cliniche complicate tipiche della malattia da HIV in fase avanzata.
Può essere giustificata una riduzione della dose o la sospensione della terapia con Retrovir nella gestione delle seguenti condizioni:Cardiovascolare: cardiomiopatiaTratto gasro-intestinale: nausea, vomito, pigmentazione della mucosa orale, dolore addominale, dispepsia, anoressia, diarrea, flatulenza.Ematologia: anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia con ipoplasia midollare.Fegato/pancreas: affezioni epatiche quali grave epatomegalia con steatosi, innalzamento dei livelli ematici degli enzimi epatici e della bilirubina, pancreatite.Metabolismo/endocrinologia: acidosi lattica in assenza di ipossiemia.Apparato muscoloscheletrico: mialgia, miopatia.Neurologia/psichiatria: cefalea, stordimento, insonnia, parestesia, sonnolenza, perdita di concentrazione mentale, convulsioni, ansia, depressione.Tratto respiratorio: dispnea, tosse.Cute: pigmentazione delle unghie e della pelle, esantema, orticaria, prurito, sudorazione.Varie: pollachiuria, disgeusia, febbre, malessere, algie diffuse, brividi, dolore toracico, sindrome simil-influenzale, ginecomastia, astenia.L’esperienza con il trattamento con Retrovir soluzione per infusione endovenosa, per un periodo superiore alle due settimane, è limitata sebbene alcuni pazienti abbiano ricevuto un trattamento fino a 12 settimane.
Gli eventi avversi più frequenti erano anemia, neutropenia, e leucopenia, mentre eventuali reazioni locali erano infrequenti.I dati disponibili relativi a studi sulle formulazioni orali di Retrovir indicano che l'incidenza di nausea e di altri effetti collaterali di frequente osservazione si riducono in maniera consistente nel tempo durante le prime settimane di terapia con Retrovir.Reazioni avverse al Retrovir impiegato nella prevenzione della trasmissione materno-fetaleIn uno studio controllato verso placebo, il quadro generale degli eventi avversi e delle anomalie di laboratorio risultava simile nelle donne trattate con Retrovir ed in quelle trattate con placebo.
Tuttavia, si osservava una tendenza all'anemia di grado lieve e moderato, nelle donne trattate con zidovudina, prima del parto.Nella stessa sperimentazione, le concentrazioni di emoglobina dei neonati esposti al Retrovir per questa indicazione, erano marginalmente inferiori rispetto ai neonati del gruppo con placebo, ma non vi era necessità di trasfusioni.
L'anemia si risolveva entro 6 settimane dal completamento della terapia con Retrovir.
Altri eventi avversi clinici e le anomalie dei test di laboratorio erano simili nei gruppi trattati con Retrovir e placebo.
Le conseguenze a lungo termine dell'esposizione intrauterina e neonatale al Retrovir sono sconosciute.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Sintomi e segni: dosi fino a 7,5 mg/kg per infusione ogni 4 ore, per 2 settimane, sono state somministrate a cinque pazienti.
In un paziente si è osservata la comparsa di ansia mentre nei restanti 4 non si sono osservati effetti indesiderati.Non sono stati identificati sintomi e segni specifici in seguito a sovradosaggio acuto di zidovudina per via orale, se si escludono quelli indicati come effetti indesiderati quali, stanchezza, cefalea, vomito e occasionalmente anomalie ematologiche.
Dopo una segnalazione in cui un paziente aveva assunto una quantità non specificata di zidovudina con livelli ematici compatibili con un sovradosaggio di oltre 17 g, non sono state identificate a breve termine conseguenze cliniche, biochimiche o ematologiche.Trattamento: i pazienti devono essere attentamente osservati al fine di evidenziare la comparsa di tossicità (vedi 4.8 Effetti indesiderati) e ricevere la necessaria terapia di sostegno.L'emodialisi ela dialisi peritoneale possiedono un effetto limitato sulla eliminazione della zidovudina ma incrementano l'eliminazione del metabolita glucuronide.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Gruppo farmacoterapeutico - analogo nucleosidico - codice ATC J05AF01Meccanismo d'azione: la zidovudina é un antivirale molto attivoin vitro contro i retrovirus compreso il Virus della Immunodeficienza Umana (HIV).La zidovudina é fosforilata nel corrispondente monofosfato (MP) dalla timidina chinasi cellulare sia nelle cellule infettate che in quelle non infettate.
La successiva fosforilazione della zidovudina-MP nel corrispondente difosfato (DP) e poi nel trifosfato (TP) é rispettivamente catalizzata dalla timidilato chinasi cellulare e da chinasi aspecifiche.
La zidovudina-TP agisce come inibitore e come substrato per la trascrittasi inversa virale.
La formazione di ulteriore DNA provirale é bloccata dalla incorporazione della zidovudina-MP nella catena con successiva interruzione della catena stessa.L'affinità della zidovudina-TP per la trascrittasi inversa dell'HIV é circa 100 volte maggiore che per la alfa DNA polimerasi cellulare.Virologia clinica: la relazione tra sensibilità dell'HIV alla zidovudina,in vitro, e risposta clinica alla terapia rimane oggetto di studio.
Gli esami di sensibilitàin vitro non sono stati uniformati ed i relativi risultati possono pertanto variare a seconda della metodologia utilizzata.
Si è osservata una ridotta sensibilità alla zidovudina,in vitro, nel caso di isolati di HIV da pazienti che avevano ricevuto terapia prolungata con Retrovir.
Le informazioni disponibili indicano che per la malattia da HIV in fase precoce, la frequenza ed il grado di riduzione della sensibilitàin vitro è notevolmente inferiore rispetto alla malattia in stadio avanzato.La riduzione di sensibilità con la comparsa di ceppi resistenti alla zidovudina, limita clinicamente l’utilità della monoterapia con zidovudina.
In studi clinici, i dati sugli end-point clinici indicano che la zidovudina, in particolare associata alla lamivudina, e anche alla didanosina o zalcitabina, porta ad una significativa riduzione del rischio di progressione della malattia e della mortalità.
L’aggiunta di un inibitore della proteasi in associazione con zidovudina e lamivudina, ha mostrato di conferire ulteriore beneficio nel ritardare la progressione della malattia e migliorare la sopravvivenza in confronto alla duplice terapia da sola.L’efficacia anti viralein vitro della combinazione di agenti antiretrovirali è in fase di valutazione.Sia gli studi clinici che quelliin vitro della zidovudina in associazione con la lamivudina, indicano che gli isolati virali zidovudina-resistenti possono ritornare sensibili alla zidovudina quando acquisiscono contemporaneamente la resistenza alla lamivudina.
Inoltre ci sono dimostrazioni cliniche che la zidovudina insieme con la lamivudina, ritarda la comparsa di resistenza alla zidovudina in pazienti che non hanno ancora ricevuto terapia antiretrovirale.In alcuni studiin vitro si è dimostrato che la zidovudina agisce additivamente o in sinergia con alcuni farmaci anti HIV quali lamivudina, didanosina e interferone alfa, inibendo la replicazione dell’HIV nelle colture cellulari.
Tuttavia, gli studiin vitro indicano che le associazioni triplici di analoghi nucleosidici o di due analoghi nucleosidici ed un inibitore della proteasi, sono più efficaci rispetto alle terapie con uno o due farmaci nell’inibire gli effetti citopatici indotti dall’HIV-1.La resistenza agli analoghi della timidina (in cui è compresa l'AZT), è stata ben caratterizzata, essa viene conferita dall'accumulo graduale di più di sei specifiche mutazioni nella trascrittasi inversa dell'HIV ai codoni 41, 67, 70, 210, 215 e 219.
I virus acquisiscono la resistenza fenotipica agli analoghi della timidina attraverso la combinazione delle mutazioni ai codoni 41 e 215, ovvero attraverso l'accumulo di almeno quattro delle sei mutazioni sopra citate.
Queste mutazioni degli analoghi della timidina non provocano da sole alti livelli di resistenza crociata ad altri analoghi nucleosidici permettendo pertanto, un impiego successivo di altri inibitori della trascrittasi inversa disponibili.Sono due i patterns di mutazioni che conferiscono resistenza a molti farmaci, il primo è caratterizzato da mutazioni della trascrittasi inversa dell'HIV ai codoni 62, 75, 77, 116 e 151 mentre il secondo coinvolge una mutazione T69S più un'inserzione alla sesta coppia di basi nella stessa posizione; essi portano a resistenza fenotipica all'AZT così come ad altri inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa disponibili.
Entrambi questi due patterns di mutazioni conferiscono resistenza multipla agli analoghi nucleosidici e rappresentano una evidente limitazione per future opzioni terapeutiche.E’ stata dimostrata l’efficacia di Retrovir nel ridurre il tasso di trasmissione materno-fetale dell’HIV-1 (23% di infezione nel gruppo placebo in confronto a l’8% nel gruppo con zidovudina) se somministrato a donne gravide HIV positive (oltre le 14 settimane di gestazione) e ai loro neonati.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Farmacocinetica negli adulti: nei pazienti riceventi da 1 a 5 mg/kg da 3 a 6 volte al giorno, per infusione della durata di un'ora, é stata osservata una cinetica dose-indipendente.
I valori medi, negli adulti, delle concentrazioni plasmatiche all’equilibrio, massime (Css max) e minime (Css min), susseguenti alla somministrazione per infusione endovenosa della durata di un'ora di 2,5 mg/kg ogni 4 ore erano, rispettivamente, di 4,0 e 0,4 µM (ovvero 1,1 e 0,1 µg/ml).L'emivita plasmatica terminale media era di 1,1 ore, la clearance totale corporea media era di 27,1 ml/min/kg e il volume di distribuzione apparente di 1,6 l/kg.
La clearance renale della zidovudina é notevolmente maggiore di quella della creatinina, indicando così la presenza di una significativa secrezione tubulare.Il principale metabolita della zidovudina é il 5'-glucuronide sia nel plasma che nell'urina e corrisponde a circa il 50-80 % della dose iniziale eliminata attraverso l'escrezione renale.
La 3' amino - 3' deossitimidina (AMT) é stata identificata quale metabolita della zidovudina a seguito di somministrazione endovenosa.Sono disponibili dati limitati circa la farmacocinetica della zidovudina in pazienti con compromissione renale o epatica (vedi 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
Non sono disponibili dati specifici circa la farmacocinetica della zidovudina negli anziani.Farmacocinetica nei bambini: nei bambini di età superiore ai 5-6 mesi, il profilo farmacocinetico della zidovudina é simile a quello dell'adulto.
I livelli di Css max, dopo somministrazione endovenosa, erano 1,46 µg/ml a seguito di una dose di 80 mg di zidovudina/m2 di superficie corporea, 2,26 µg/ml a seguito di una dose di 120 mg di zidovudina/m2 di superficie corporea e 2,96 µg/ml a seguito di una dose di 160 mg di zidovudina/m2 di superficie corporea.Dopo somministrazione per via endovenosa, l'emivita plasmatica terminale media e la clearance corporea totale erano rispettivamente di 1,5 ore e di 30,9 ml/min/kg.
Il principale metabolita é il 5'‑glucuronide.
Dopo somministrazione per via endovenosa il 29% della dose si ritrovava immodificata nelle urine ed il 45 % escreto come glucuronide.
La clearance renale della zidovudina supera largamente la clearance della creatinina, quale segno di una significativa secrezione tubulare.I dati disponibili sulla farmacocinetica nei neonati e nei bambini piccoli indicano che la glucuronidazione della zidovudina è ridotta con conseguente aumento della biodisponibilità, riduzione della clearance ed emivita più lunga nei bambini di età inferiore a 14 giorni ma in seguito la farmacocinetica appare simile a quella osservata negli adulti.Farmacocinetica in gravidanza: la farmacocinetica della zidovudina è stata oggetto di uno studio su otto donne nell’ultimo trimestre di gravidanza.
Con il progredire della gravidanza non vi erano evidenze di accumulo del farmaco.
La cinetica della zidovudina era simile a quella delle donne non gravide.
Conseguentemente al trasporto passivo del farmaco attraverso la placenta, le concentrazioni di zidovudina nel plasma dei neonati alla nascita erano essenzialmente uguali a quella nel plasma materno durante il parto.Distribuzione: negli adulti il rapporto medio liquido cerebrospinale/plasma della concentrazione di zidovudina, da 2 a 4 ore dopo somministrazione per via orale, era circa 0,5.
Dati indicano che la zidovudina attraversa la placenta ed é rintracciabile nel fluido amniotico e nel sangue fetale.
La zidovudina é presente anche nel liquido seminale e nel latte materno.Nei bambini, il rapporto di concentrazione medio liquido cerebrospinale/plasma della zidovudina variava da 0,52 a 0,85, come determinato da 0,5 a 4 ore dopo il dosaggio ed era di 0,87 come determinato durante la terapia endovenosa da 1 a 5 ore dopo un’infusione di 1 ora.
Il rapporto medio liquido cerebrospi­nale/plasma, allo stato stazionario, durante infusione endovenosa continua, era di 0,24.Il legame alle proteine plasmatiche é relativamente basso (34-38 %) e non sono previste interazioni del farmaco a livello di spostamento del sito di legame.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Mutagenesi: non si é evidenziata mutagenicità nel test di Ames.
Tuttavia la zidovudina é debolmente mutagena nel test su cellula di linfoma di topo ed é risultata positiva in una prova di trasformazione cellularein vitro.
Sono stati rilevati effetti clastogenici (danno cromosomico) in uno studioin vitro su linfociti umani ed in studi sul micronucleo con dosi orali ripetutein vivo su ratti e topi.
Uno studio citogeneticoin vivo su ratti non ha dimostrato la presenza di danno cromosomico.
Uno studio sui linfociti del sangue periferico di undici pazienti affetti da AIDS ha mostrato una maggiore frequenza di rotture cromosomiche nei pazienti riceventi Retrovir rispetto ai controlli.
Il significato clinico di tali osservazioni non é chiaro.Cancerogenesi: in studi di cancerogenesi nei topi e nei ratti mediante somministrazione orale di zidovudina sono stati osservati tumori dell’epitelio vaginale a comparsa tardiva.
Uno studio successivo di cancerogenesi intravaginale ha confermato l’ipotesi che i tumori vaginali erano il risultato di una esposizione locale a lungo termine dell’epitelio vaginale dei roditori a elevate concentrazioni di zidovudina non metabolizzata nelle urine.
Non vi erano altri tumori in relazione alla somministrazione del farmaco in entrambi i sessi delle due specie animali.Inoltre sono stati condotti sui topi due studi di cancerogenesi transplacentare.
In uno studio condotto dal National Cancer Institute degli Stati Uniti, è stata somministrata zidovudina alle dosi massime tollerate a femmine di topo gravide dal 12o al 18o giorno di gestazione.
Un anno dopo la nascita c’è stato un aumento dell’incidenza di tumori del polmone, del fegato e dell’apparato genitale dei neonati esposti al livello di dose più elevato (420 mg/kg di peso corporeo finale).In un secondo studio, ai topi è stata somministrata zidovudina per 24 mesi a dosi fino a 40 mg/kg con l’inizio dell’esposizione nel periodo prenatale al 10o giorno della gestazione.
Le osservazioni collegate al trattamento erano limitate a tumori dell’epitelio vaginale a comparsa tardiva, riscontrati con incidenza e un tempo di insorgenza simile a quelli dello studio standard di cancerogenesi orale.
Il secondo studio pertanto, non ha fornito prove che la zidovudina possa essere un agente cancerogeno transplacentare.Si è concluso che i dati di cancerogenesi transplacentare del primo studio rappresentano un rischio ipotetico, mentre è stata sostanzialmente dimostrata la riduzione del rischio di trasmissione materna dell’HIV al neonato non infetto, mediante l’uso in gravidanza della zidovudina.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Acido cloridricoIdrossido di sodioAcqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Nessuna.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare al riparo dalla luce.Non conservare al di sopra di 30o C

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

RETROVIR Soluzione per infusione endovenosa: Confezione da 5 flaconcini di vetro ambrato contenenti ognuno 20 ml (200 mg di zidovudina).

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

DiluizioneIl Retrovir Soluzione per infusione endovenosa deve essere diluito prima della somministrazione.Poiché non sono inclusi conservanti antimicrobici, la diluizione va condotta in condizioni di completa asepsi, preferibilmente immediatamente prima della somministrazione, ed ogni porzione inutilizzata del flaconcino va scartata.La dose richiesta deve essere aggiunta e miscelata con soluzione glucosata al 5% per infusione endovenosa, ciò fornisce una concentrazione finale di zidovudina di 2 mg/ml o 4 mg/ml.
Tali diluizioni sono chimicamente e fisicamente stabili fino a 48 ore sia a 5° C che a 25° C.Nell'eventualità di comparsa di una qualsiasi torbidità visibile del prodotto, sia prima che durante la diluizione, la preparazione non deve essere utilizzata.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

The Wellcome Foundation Ltd.
‑ Londra (Regno Unito).Rappresentante legale e di vendita: GlaxoSmithKline S.p.A.
- Verona.

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

RETROVIR Soluzione per infusione endovenosa - AIC: 026697072

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Maggio 2000

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Luglio 2002

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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