REYATAZ
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

REYATAZ 100 mg capsule rigide

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Capsula rigida. Le capsule sono di colore bianco e blu, opache ed hanno stampato, con inchiostri edibili bianco e blu, "BMS 100" su una met� e "3623" sull'altra met�.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

REYATAZ � indicato per il trattamento di pazienti adulti con infezione da HIV-1, gi� sottoposti a trattamento antiretrovirale, in combinazione con altri antiretrovirali. In pazienti gi� sottoposti a trattamento antiretrovirale, la dimostrazione dell'efficacia si basa su uno studio che confronta REYATAZ 300 mg una volta al giorno in combinazione con ritonavir 100 mg una volta al giorno con lopinavir/ritonavir, ogni schema terapeutico in combinazione con tenofovir (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
Sulla base dei dati virologici e clinici a disposizione, non ci si aspetta alcun beneficio in pazienti con ceppi resistenti a diversi inibitori delle proteasi ( 4 mutazioni da PI). La scelta di REYATAZ si deve basare sui test di resistenza virale individuale e sulla storia dei precedenti trattamenti del paziente (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La terapia deve essere instaurata da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV. Adulti: il dosaggio raccomandato di REYATAZ � di 300 mg una volta al giorno (REYATAZ � disponibile in capsule rigide da 100 mg, 150 mg e 200 mg) assunto con ritonavir 100 mg una volta al giorno e con il cibo.
Ritonavir � utilizzato come potenziatore farmacocinetico dell'atazanavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se REYATAZ con ritonavir viene somministrato in combinazione con didanosina, si raccomanda che la didanosina sia assunta 2 ore dopo REYATAZ e ritonavir assunti con il cibo (vedere paragrafo 4.5). Bambini e adolescenti: l'esperienza nei bambini � limitata (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con disfunzione renale: non � necessario alcun aggiustamento posologico (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con disfunzione epatica: REYATAZ con ritonavir deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica lieve.
REYATAZ non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
REYATAZ con ritonavir non � stato studiato in pazienti con insufficienza epatica. Modo di somministrazione: per somministrazione orale.
Le capsule devono essere deglutite intere.
Per quei pazienti che sono impossibilitati a deglutire le capsule � disponibile REYATAZ polvere per uso orale (vedere torna all'INDICE farmaci per REYATAZ polvere per uso orale).

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1).
Pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). REYATAZ con ritonavir non deve essere usato in combinazione con rifampicina (vedere paragrafo 4.5). REYATAZ con ritonavir non deve essere usato in combinazione con medicinali che siano substrati dell'isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 e che abbiano finestre terapeutiche strette (es.: astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil, triazolam, midazolam per somministrazione orale (per le precauzioni sulla somministrazione parenterale di midazolam, vedere paragrafo 4.5) e alcaloidi della segale cornuta, in particolare, ergotamina, diidroergotamina, ergonovina, metilergonovina) (vedere paragrafo 4.5). REYATAZ non deve essere somministrato con inibitori della pompa protonica a causa della riduzione dei livelli di esposizione all'atazanavir (vedere paragrafo 4.5). REYATAZ non deve essere usato in combinazione con prodotti che contengono l'Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

E' necessario avvertire i pazienti che le attuali terapie antiretrovirali non hanno dimostrato di prevenire il rischio di trasmettere il virus HIV ad altre persone attraverso il sangue o il contatto sessuale.
Si deve, quindi, continuare ad usare le precauzioni appropriate. Al momento, non ci sono dati sufficienti per raccomandare un dosaggio in pazienti mai sottoposti a trattamento antiretrovirale. La somministrazione combinata di REYATAZ con ritonavir a dosaggi maggiori di 100 mg una volta al giorno non � stata valutata clinicamente.
L'uso di dosaggi pi� elevati di ritonavir potrebbe alterare il profilo di sicurezza dell'atazanavir (effetti cardiaci, iperbilirubinemia) e per questo motivo non � raccomandato. Pazienti con condizioni concomitanti Atazanavir � metabolizzato principalmente dal fegato e sono stati osservati aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti con disfunzione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).
La sicurezza e l'efficacia di REYATAZ non sono state stabilite in pazienti affetti da significativi disturbi epatici.
Pazienti con epatite cronica B o C ed in trattamento con antiretrovirali di combinazione sono a maggior rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali.
In caso di trattamento antiretrovirale concomitante per epatite B o C, consultare i Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto dei relativi medicinali (vedere paragrafo 4.8). Pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusa epatite cronica attiva, hanno una aumentata frequenza di anomalie della funzione epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere controllati secondo le procedure standard.
Nel caso si evidenziasse, in tali pazienti, un peggioramento della malattia epatica, dovranno essere prese in considerazione la sospensione o l'interruzione del trattamento. Negli studi clinici con REYATAZ, sono stati osservati prolungamenti asintomatici dose-correlati dell'intervallo PR asintomatici.
Occorre usare cautela con i farmaci noti per indurre un prolungamento dell'intervallo PR.
In pazienti con problemi della conduzione preesistenti (blocco atrioventricolare di secondo grado o di grado pi� elevato o blocco di branca complesso), REYATAZ deve essere usato con cautela e solo se i benefici superano il rischio (vedere paragrafo 5.1).
Occorre usare una particolare cautela nel prescrivere REYATAZ in associazione con farmaci che hanno la capacit� potenziale di aumentare l'intervallo QT e/o in pazienti con fattori di rischio preesistenti (bradicardia, QT lungo congenito, squilibrio elettrolitico) (vedere paragrafi 4.8 e 5.3). Ci sono state segnalazioni di aumenti del sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartri in pazienti emofiliaci di tipo A e B trattati con inibitori delle proteasi.
In alcuni pazienti si � reso necessario un incremento di dose del fattore VIII.
In pi� della met� dei casi riportati, � stato possibile continuare il trattamento con gli inibitori delle proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto.
� stata ipotizzata una relazione causale, sebbene il meccanismo d'azione non sia stato chiarito.
I pazienti emofiliaci devono pertanto essere informati circa la possibilit� di un aumento di tali episodi emorragici. Ridistribuzione della massa grassa e disturbi metabolici La terapia antiretrovirale combinata � stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV.
Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute.
La conoscenza del meccanismo � incompleta.
E' stata ipotizzata una relazione tra lipomatosi viscerale e gli inibitori della proteasi e lipoatrofia ed inibitori nucleosidici della transcrittasi inversa.
Un rischio maggiore di lipodistrofia � stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l'et� avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati.
L'esame clinico deve comprendere la valutazione di segni fisici di ridistribuzione del grasso. Deve essere presa in considerazione la misurazione a digiuno dei lipidi sierici e della glicemia.
I disturbi del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici, REYATAZ (con o senza ritonavir) ha mostrato di indurre dislipidemia in misura inferiore rispetto ai farmaci di confronto (vedere paragrafo 5.1).
In assenza di studi specifici sul rischio cardiovascolare, l'impatto clinico di tali risultati non � stato dimostrato.
La scelta della terapia antiretrovirale deve essere guidata soprattutto dall'efficacia antivirale.
Si raccomanda di consultare le Linee guida standard per il trattamento delle dislipidemie. Iperglicemia In pazienti trattati con inibitori delle proteasi sono stati riportati nuovi casi di diabete mellito, iperglicemia e di aggravamento di un diabete mellito pre-esistente.
In alcuni dei pazienti, l'iperglicemia � stata grave e in alcuni casi anche associata a chetoacidosi.
Molti pazienti presentavano condizioni cliniche confondenti, alcune delle quali hanno richiesto terapie con altri farmaci a loro volta associati con lo sviluppo di diabete mellito o iperglicemia. Iperbilirubinemia Nei pazienti trattati con REYATAZ si sono verificati incrementi reversibili della bilirubina indiretta (non coniugata) correlati all'inibizione dell'UDP-glucuronosil transferasi (UGT) (vedere paragrafo 4.8).
Si devono prendere in considerazione eziologie diverse per i pazienti in terapia con REYATAZ che presentano aumenti delle transaminasi epatiche in associazione a bilirubina elevata.
Pu� essere considerata una terapia antiretrovirale alternativa al REYATAZ, se l'ittero cutaneo, o sclerale, sia inaccettabile per il paziente.
Non � raccomandata la riduzione del dosaggio di atazanavir in quanto ci� pu� causare una perdita dell'effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza. Indinavir � anche associato a iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) dovuta all'inibizione di UGT.
L'associazione di REYATAZ ed indinavir non � stata studiata e la somministrazione combinata di questi medicinali non � raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), pu� insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi.
Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall�inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
Esempi rilevanti di ci� sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii.
Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Osteonecrosi Sebbene l�eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l�impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l�immunosoppressione grave, un pi� elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidit� alle articolazioni, o difficolt� nel movimento. Interazioni con altri medicinali La somministrazione combinata di REYATAZ e simvastatin o lovastatin non � raccomandata (vedere paragrafo 4.5) Atazanavir � metabolizzato soprattutto dal CYP3A4.
La somministrazione combinata di REYATAZ e ritonavir e medicinali induttori del CYP3A4 non � raccomandata.
(vedere paragrafi 4.3.e 4.5). L'uso concomitante di REYATAZ e degli anticoncezionali orali deve essere evitato (vedere paragrafo

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

L'utilizzo concomitante di REYATAZ/ritonavir e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4 non � raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5). L'assorbimento di atazanavir pu� essere ridotto in caso di aumento del pH gastrico, indipendentemente dalla causa. Lattosio Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficienza della Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d�interazione Quando REYATAZ e ritonavir sono somministrati in combinazione, il profilo metabolico di interazione farmacologica per ritonavir pu� essere predominante in quanto ritonavir � un inibitore del CYP3A4 pi� potente dell'atazanavir.
Prima di iniziare la terapia con REYATAZ e ritonavir � necessario consultare il torna all'INDICE farmaci di ritonavir. L'atazanavir � metabolizzato nel fegato attraverso il CYP3A4 di cui � inibitore.
Perci�, REYATAZ in associazione con ritonavir � controindicato se somministrato insieme a medicinali che sono substrati del CYP3A4 ed hanno un indice terapeutico stretto: astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil, triazolam, midazolam somministrato per via orale e gli alcaloidi della segale cornuta, in particolare ergotamina e diidroergotamina (vedere paragrafo 4.3). Farmaci antiretrovirali Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI) Studi di interazione con stavudina, lamivudina e zidovudina sono stati condotti con REYATAZ in assenza di ritonavir.
Sulla base dei risultati di questi studi e poich� non si prevede che ritonavir abbia un impatto significativo sulla farmacocinetica degli NRTI, non si ritiene che la somministrazione contemporanea di REYATAZ e ritonavir con questi medicinali ne alteri significativamente l'esposizione.
La stessa conclusione si applica alla somministrazione in combinazione con abacavir. Considerando che REYATAZ e ritonavir devono essere somministrati con il cibo, la didanosina dovr� essere assunta 2 ore dopo REYATAZ e ritonavir. Tenofovir disoproxil fumarato: le concentrazioni di atazanavir (AUC e Cmin) diminuiscono quando il tenofovir viene somministrato in combinazione con REYATAZ (diminuzione rispettivamente del 25% e del 40% dell' AUC e della Cmin, in confronto ad atazanavir 400 mg).
Quando il ritonavir � stato aggiunto all'atazanavir, l'impatto negativo del tenofovir sulla Cmin dell'atazanavir � risultato ridotto significativamente, laddove la diminuzione dell'AUC � risultata della stessa grandezza (diminuzione rispettivamente del 25% e del 26% dell'AUC e della Cmin, in confronto con atazanavir/ritonavir 300/100 mg).
L'efficacia di REYATAZ e ritonavir in combinazione con tenofovir nei pazienti gi� sottoposti a trattamento � stata dimostrata nello studio clinico 045 (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Quando tenofovir disoproxil fumarato 300 mg � stato somministrato con REYATAZ 300 mg e ritonavir 100 mg, � stato osservato un incremento delle concentrazioni di tenofovir (incremento dell'AUC (TAU) del 37% con intervallo di confidenza del 90% [30-45%]; della Cmax del 34% con intervallo di confidenza del 90% [20-51%]; e della Cmin del 29% con intervallo di confidenza del 90% [21.36%]).
Maggiori concentrazioni di tenofovir possono potenziare gli eventi avversi associati al tenofovir, incluse alterazioni renali. Inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) Efavirenz: se REYATAZ deve essere somministrato con efavirenz, che diminuisce l'esposizione all'atazanavir, si raccomanda che REYATAZ 400 mg e ritonavir 100 mg siano somministrati in combinazione con efavirenz 600 mg (tutti come singola dose giornaliera con il cibo), dato che ci si aspetta che questa combinazione comporti una esposizione all'atazanavir che si avvicina all'esposizione media all'atazanavir prodotta da 300 mg di REYATAZ dati in combinazione a ritonavir 100 mg. Non sono disponibili dati sull'efficacia e sulla sicurezza per supportare la somministrazione combinata di efavirenz e REYATAZ, alla dose aumentata di 400 mg, con ritonavir. Nevirapina: gli effetti della somministrazione combinata di REYATAZ e nevirapina non sono stati studiati.
La nevirapina � un induttore metabolico del CYP3A4 e si ritiene diminuisca l'esposizione all'atazanavir.
Tuttavia, in assenza di dati riguardanti l'attesa interazione tra REYATAZ con ritonavir e nevirapina, tale somministrazione combinata non � raccomandata. Inibitori delle proteasi Indinavir: indinavir � associato anche a iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) dovuta all'inibizione di UGT.
La somministrazione combinata di REYATAZ ed indinavir non � raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Ritonavir: sulla base dei dati sui volontari sani,l'aggiunta di ritonavir 100 mg ad atazanavir 300 mg ha prodotto un aumento significativo dei parametri farmacocinetici dell'atazanavir (approssimativamente, un aumento di 2 volte dell'AUC e di 7 volte della Cmin rispetto all'atazanavir 400 mg senza ritonavir).
Nei pazienti, i dati limitati di farmacocinetica attualmente disponibili suggeriscono che l'impatto del ritonavir potrebbe essere meno evidente sulla Cmin (un aumento di circa 3 volte). La somministrazione combinata di REYATAZ con ritonavir ed altri inibitori delle proteasi non � stata studiata, ma ci si pu� attendere un aumento dell'esposizione agli altri inibitori delle proteasi.
Perci�, tale somministrazione combinata non � raccomandata. Altri medicinali Antiacidi e medicinali contenenti tamponi: la riduzione della concentrazione plasmatica di atazanavir pu� essere causata dall'aumento del pH gastrico nel caso in cui gli antiacidi, inclusi i medicinali tamponati, vengano somministrati con REYATAZ e ritonavir.
REYATAZ e ritonavir devono essere somministrati 2 ore prima o 1 ora dopo l'assunzione di farmaci tamponati. Antiaritmici (amiodarone, lidocaina (sistemica), chinidina): le concentrazioni di questi prodotti possono essere aumentate quando vengono somministrati in combinazione con REYATAZ e ritonavir. Si deve usare cautela e si raccomanda il controllo delle concentrazioni terapeutiche, ove disponibile.
E' controindicato l'uso concomitante di chinidina (vedere paragrafo 4.3). Antineoplastici: l'atazanavir inibisce l'UGT e pu� interferire con il metabolismo dell'irinotecan, determinando un aumento della tossicit� da irinotecan. Calcio antagonisti: la somministrazione combinata di bepridil con REYATAZ non � raccomandata (vedere paragrafo 4.3).
La somministrazione combinata di diltiazem (180 mg, una volta al giorno) con atazanavir (400 mg, una volta al giorno) in soggetti sani, ha causato un aumento da 2 a 3 volte l'esposizione del diltiazem e del desacetil-diltiazem e nessun cambiamento nella farmacocinetica dell'atazanavir.
Si � osservato un aumento del massimo intervallo PR in confronto all'atazanavir somministrato da solo.
La somministrazione combinata di diltiazem e REYATAZ con ritonavir non � stata studiata.
Si raccomanda una riduzione del 50% della dose iniziale di diltiazem, con un successivo progressivo aumento, a seconda del bisogno, ed un controllo elettrocardiografico.
Anche verapamil pu� mostrare un aumento delle proprie concentrazioni sieriche a seguito di somministrazione con REYATAZ e ritonavir; per questo motivo, la somministrazione combinata di verapamil, REYATAZ e ritonavir dovr� essere effettuata con cautela. Fluticasone propionato (interazione con ritonavir): in uno studio clinico della durata di sette giorni, effettuato su soggetti sani, dove ritonavir � stato somministrato in capsule da 100 mg 2 volte al giorno insieme a 50 μg di fluticasone propionato per via intranasale (4 volte al giorno), i livelli plasmatici di fluticasone pripionato hanno subito un notevole incremento, mentre si � avuta una riduzione dei livelli di cortisolo endogeno di circa l'86% (intervallo di confidenza al 90%: 82.89%).
E' possibile riscontrare maggiori effetti quando fluticasone propionato viene inalato. Quando ritonavir � stato associato al fluticasone propionato, somministrato per via inalatoria o intranasale, sono stati segnalati effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica; ci� potrebbe accadere anche con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via P450 3A, ad esempio il budesonide. Di conseguenza, non � raccomandata la somministrazione concomitante di REYATAZ/ritonavir e tali glucocorticoidi, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide (vedere paragrafo 4.4) Si deve considerare una riduzione del dosaggio del glucocorticoide con un attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici o la sostituzione del glucocorticoide con un altro che non sia un substrato del CYP3A4 (ad esempio: beclometasone).
Inoltre, in caso di sospensione del glucocorticoide, la riduzione progressiva del dosaggio dovr� essere effettuata in un periodo di tempo pi� lungo.
Gli effetti dell'elevata esposizione sistemica di fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono ancora noti. Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (simvastatin, lovastatin, atorvastatin): simvastatin e lovastatin sono altamente dipendenti dal CYP3A4 per il loro metabolismo e la somministrazione combinata con REYATAZ e ritonavir pu� causare un aumento delle concentrazioni.
L'uso concomitante di simvastatin o lovastatin non � raccomandato a causa dell'aumentato rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi.
Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, pu� aumentare anche quando gli inibitori delle proteasi, compreso REYATAZ con ritonavir, vengono utilizzati in combinazione con atorvastatin, che � ugualmente metabolizzata dal CYP3A4.
Deve essere quindi raccomandata cautela. Antagonisti dei recettori H2: i dati da soggetti sani hanno mostrato che l'AUC, la Cmax e la Cmin dell'atazanavir sono diminuiti, rispettivamente, del 18%, 14% e 28%, con la somministrazione simultanea di REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg una volta la giorno e famotidina 40 mg due volte al giorno.
Sebbene non studiati, risultati simili sono attesi con altri antagonisti dei recettori H2.
Non � richiesto alcun aggiustamento del dosaggio di REYATAZ con ritonavir quando co- somministrato con un antagonista dei recettori H2, tutti in unica dose giornaliera con il cibo.
La rilevanza di questi dati per i pazienti con infezione da HIV non � nota dal momento che in questa popolazione il pH gastrico pu� essere pi� alto.
Pertanto, l'entit� di questo effetto pu� essere pi� pronunciata. Le riduzioni delle concentrazioni di atazanavir possono essere evitate con la separazione temporale di REYATAZ e di un antagonista dei recettori H2 come segue: REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg una volta al giorno con il cibo, 2 ore prima e almeno 10 ore dopo la somministrazione di un antagonista dei recettori H2.
Immunosoppressori (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus): la somministrazione combinata con REYATAZ e ritonavir pu� causare aumento delle concentrazioni di ciclosporina, tacrolimus o sirolimus.
Si raccomanda un controllo pi� frequente delle concentrazioni terapeutiche fino a che si siano stabilizzate le concentrazioni ematiche di questi farmaci. Antibiotici macrolidi: la somministrazione combinata di claritromicina (500 mg, due volte al giorno) e atazanavir (400 mg, una volta al giorno) ha determinato un aumento di 2 volte dell'esposizione alla claritromicina e ha diminuito del 70% l'esposizione alla 14.idrossi claritromicina, con un aumento del 28% dell'AUC dell'atazanavir.
La riduzione del dosaggio di claritromicina pu� portare a concentrazioni subterapeutiche di 14.idrossi claritromicina.
Non si pu� raccomandare una riduzione del dosaggio; tuttavia, � bene fare attenzione nel somministrare in combinazione REYATAZ � ritonavir con la claritromicina. Midazolam: midazolam viene abbondantemente metabolizzato dal CYP3A4.
La somministrazione contemporanea con REYATAZ pu� causare un elevato aumento della concentrazione di questa benzodiazepina.
Per estrapolazione dai dati osservati con altri inibitori del CYP3A4, sono attesi aumenti delle concentrazioni significativamente maggiori a seguito di somministrazione orale di midazolam.
Per questo motivo, REYATAZ non deve essere co-somministrato con midazolam per via orale (vedere paragrafo 4.3), mentre bisogna fare attenzione alla co-somministrazione di REYATAZ con midazolam per via parenterale.
Non sono disponibili dati sull'uso contemporaneo di atazanavir con midazolam per via endovenosa; dati sull'uso concomitante di altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento di 3.4 volte dei livelli plasmatici di midazolam.
Se REYATAZ viene co- somministrato con midazolam per via parenterale si deve effettuare un attento controllo clinico per depressione respiratoria e/o sedazione prolungata e si deve prendere in considerazione l'aggiustamento del dosaggio. Contraccettivi orali (etinilestradiolo, noretindrone): la concentrazione media di etinilestradiolo, ad un dosaggio di 35.μg quando co-somministrato con atazanavir 400 mg una volta al giorno, � risultata aumentata a un livello compreso fra le concentrazioni medie prodotte da un dosaggio di 35.μg e 50-μg di etinilestradiolo e l'AUC del noretindrone � risultata aumentata di circa 2 volte. Al contrario, ritonavir pu� diminuire le concentrazioni di etinilestradiolo.
Non sono stati studiati gli effetti della somministrazione combinata di contraccettivi orali e REYATAZ con ritonavir.
Si deve evitare l'uso concomitante di REYATAZ e contraccettivi orali (vedere paragrafo 4.4).
Si devono considerare metodi alternativi affidabili per la contraccezione. Inibitori della pompa protonica: la somministrazione contemporanea di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) con REYATAZ e ritonavir (300/100 mg una volta al giorno) ha prodotto una sostanziale riduzione dell'esposizione all'atazanavir (approssimativamente una diminuzione del 75% dell'AUC, della Cmax e della Cmin. L'aumento del dosaggio di REYATAZ/ritonavir a 400/100 mg non ha compensato l'impatto dell'omeprazolo sulla concentrazione plasmatica dell'atazanavir.
Per questo motivo, REYATAZ/ritonavir non dovr� essere co-somministrato con omeprazolo. Sebbene non studiate, altre dosi giornaliere di omeprazolo possono produrre risultati simili e, quindi, la somministrazione contemporanea con qualsiasi dosaggio di omeprazolo non � raccomandata. In assenza di dati specifici, si raccomanda di non somministrare REYATAZ contemporaneamente ad altri inibitori della pompa protonica (vedere paragrafo 4.3). Rifabutina: la somministrazione simultanea di 400 mg di atazanavir e 150 mg di rifabutina una volta al giorno per 14 giorni non ha prodotto modificazioni clinicamente rilevanti nella Cmax o nell'AUC dell'atazanavir.
Non � necessario alcun aggiustamento posologico per REYATAZ.
La Cmax e l'AUC della rifabutina alla dose di 150 mg sono risultate rispettivamente 1,5 volte e 2,3 volte pi� alte dei dati precedenti relativi a una dose standard di 300 mg.
Si raccomanda una riduzione del dosaggio di rifabutina fino al 75% (es: 150 mg a giorni alterni o 3 volte la settimana) quando viene somministrata con REYATAZ associato a ritonavir. Rifampicina: sebbene gli effetti della rifampicina su REYATAZ non siano stati studiati, la rifampicina riduce le concentrazioni plasmatiche e l'AUC della maggior parte degli inibitori delle proteasi di circa il 90%.
Questo pu� determinare una perdita dell'effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza.
L'uso concomitante di REYATAZ e rifampicina � controindicato (vedere paragrafo 4.3). Sildenafil: sildenafil � metabolizzato dal CYP3A4.
La co-somministrazione con REYATAZ pu� causare aumenti delle concentrazioni di sildenafil ed un aumento degli effetti indesiderati ad esso associati, inclusa ipotensione, modificazioni della visione e priapismo.
I pazienti devono essere informati su questi possibili effetti indesiderati. Agenti antifungini triazolici: la somministrazione combinata con ketoconazolo � stata studiata solo con REYATAZ senza ritonavir.
La co-somministrazione di 200 mg di ketoconazolo e 400 mg di atazanavir in soggetti sani ha causato aumenti trascurabili dell'AUC e della Cmax dell'atazanavir (rispettivamente 11% e 3%).
I livelli plasmatici sia di atazanavir che di ritonavir possono essere aumentati dal ketoconazolo e dall'itraconazolo.
Alte dosi di ketoconazolo e itraconazolo (> 200 mg/die) devono essere usate con cautela quando associate ad atazanavir e ritonavir, valutando il rischio rispetto al beneficio di tale combinazione. Warfarin: la co-somministrazione di REYATAZ con ritonavir pu� produrre una diminuzione o, meno spesso, un aumento del INR (International Normalized Ratio).
Si raccomanda di controllare attentamente l'INR durante il trattamento con REYATAZ e ritonavir, soprattutto all'inizio della terapia. Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum): REYATAZ non deve essere usato contemporaneamente a prodotti contenenti l'erba di San Giovanni in quanto si potrebbe verificare una significativa riduzione dei livelli plasmatici di atazanavir.
L'effetto pu� essere dovuto ad una induzione del CYP3A4 e c'� il rischio di una perdita dell'effetto terapeutico ed allo sviluppo di resistenza (vedere paragrafo 4.3).

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso dell'atazanavir in donne in gravidanza.
Studi sugli animali non hanno dimostrato tossicit� selettiva sullo sviluppo o effetti sulla funzionalit� riproduttiva e la fertilit� (vedere paragrafo 5.3).
REYATAZ deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale. Non � noto se REYATAZ somministrato alla madre durante la gravidanza possa esacerbare una fisiologica iperbilirubinemia e portare kernicterus nel neonato o nel bambino.
Nel periodo pre-parto, si deve considerare un unlteriore controllo e una terapia alternativa a REYATAZ. Non � noto se atazanavir sia escreto nel latte materno.
Studi nel ratto hanno rivelato che atazanavir � escreto nel latte.
Si raccomanda, quindi, che le madri trattate con REYATAZ non allattino.
Come regola generale, si raccomanda che le donne infette dal virus HIV non allattino per evitare la trasmissione dell'HIV.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.
I pazienti devono essere informati che sono stati segnalati capogiri durante il trattamento con regimi contenenti REYATAZ (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

I dati sulla sicurezza e tollerabilit� del REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, sono limitati, dal momento che questa combinazione � stata studiata solo su 119 pazienti, nello studio 045, in un schema terapeutico che includeva anche tenofovir 300 mg, una volta al giorno, ed un inibitore nucleosidico della transcrittasi inversa.
Considerando che tenofovir ha mostrato di diminuire i livelli plasmatici di atazanavir (con o senza uso concomitante di ritonavir), i dati sulla sicurezza derivati da questo studio possono non riflettere interamente il profilo di sicurezza del REYATAZ associato a ritonavir, quando usati nella pratica clinica, all'interno di combinazioni antiretrovirali che escludono tenofovir.
In questo ambito, non si pu� escludere un'alterazione del profilo di sicurezza di REYATAZ. La sicurezza e la tollerabilit� del REYATAZ sono state valutate in terapia di combinazione con altri medicinali antiretrovirali in studi di fase II e III, su 1.597 pazienti adulti.
La maggior parte dei pazienti (1.047) ha assunto REYATAZ 400 mg, una volta al giorno, senza ritonavir.
La durata media del trattamento � stata di 102 settimane negli studi di fase II e di 48 settimane in quelli di fase III.
Gli effetti indesiderati sono stati paragonabili tra i pazienti che assumevano REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, e i pazienti che assumevano REYATAZ 400 mg, una volta al giorno, eccetto che per l'ittero e per i livelli elevati di bilirubina totale, riportati pi� frequentemente con REYATAZ pi� ritonavir. Tra i pazienti che hanno ricevuto 400 mg, una volta al giorno, o 300 mg con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, i soli effetti indesiderati di una certa gravit�, riportati molto comunemente, considerati almeno possibilmente correlati ai regimi contenenti REYATAZ ed uno o pi� NRTI, sono stati nausea (24%), cefalea (10%) ed ittero (10%).
Tra i pazienti che hanno ricevuto REYATAZ 300 mg e ritonavir 100 mg, la frequenza di ittero � stata del 17%.
Nella maggior parte dei casi, ittero � stato riportato da pochi giorni fino ad alcuni mesi dall'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). La terapia antiretrovirale combinata � associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l'aumento del grasso addominale e viscerale, l'ipertrofia mammaria e l'accumulo di grasso dorsocervicale (gibbo) (rari). La terapia antiretrovirale combinata � associata ad alterazioni metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (molto rare; vedere paragrafi 4.4 e 5.1) Pazienti adulti Sono anche stati riportati i seguenti eventi avversi di intensit� moderata o superiore, considerati almeno possibilmente correlati con schemi terapeutici a base di REYATAZ ed uno o pi� NRTI.
La frequenza delle reazioni avverse, elencate di seguito, � stabilita dalla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) o molto raro (< 1/10.000).
All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravit�. Disturbi del sistema immunitario: non comune: reazione allergica Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non comune: diminuzione di peso, aumento di peso, anoressia, aumento dell'appetito Disturbi psichiatrici: non comune: depressione, ansia, disturbi del sonno Patologie del sistema nervoso: comune: sintomi neurologici periferici, cefalea, insonnia; non comune: confusione, amnesia,, vertigini, sonnolenza, alterazioni dell'attivit� onirica raro: andatura anormale Patologie dell'occhio: comune: ittero delle sclere Patologie cardiache e patologie del sistema vascolare: non comune: sincope, ipertensione raro: edema, palpitazione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: non comune: dispnea Patologie gastrointestinali: comune: vomito, diarrea, dolore addominale, nausea, dispepsia non comune: pancreatite, gastrite, stomatite aftosa, disgeusia, flatulenza raro: distensione addominale Patologie epatobiliari: comune: ittero non comune: epatite raro: epato-splenomegalia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: comune: rash non comune: orticaria, alopecia, prurito raro: rash vescicolo-bolloso, eczema, vasodilatazione, Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: non comune: atrofia muscolare, artralgia, mialgia raro: miopatia Patologie renali e urinarie: non comune: nefrolitiasi, ematuria, proteinuria, pollachiuria raro: dolore renale Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella: non comune: ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: comune: sindrome lipodistrofica, astenia, affaticabilit� non comune: dolore toracico, malessere, febbre In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell�inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), pu� insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4). Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
La frequenza di tali casi � sconosciuta (vedere paragrafo 4.4). Alterazioni di laboratorio L'alterazione di laboratorio pi� frequentemente riportata in pazienti sottoposti a schemi terapeutici contenenti REYATAZ ed uno o pi� NRTI � stata una bilirubinemia totale elevata (84% grado 1,2,3, o 4).
Un aumento dei valori di bilirubina totale di grado 3 o 4 � stato osservato nel 33% (28% grado 3, 5% grado 4, riportato soprattutto come aumento della bilirubina indiretta (non coniugata) elevata).
Tra i pazienti trattati con REYATAZ 300 mg, una volta al giorno, con 100 mg di ritonavir, una volta al giorno, per una durata mediana di 95 settimane, il 53% ha avuto aumenti della bilirubina totale di grado 3.4 (vedere paragrafo 4.4). Altre marcate alterazioni dei valori di laboratorio (grado 3 o 4) riportate in ≥ 2% dei pazienti trattati con schemi terapeutici contenenti REYATAZ ed uno o pi� NRTI hanno compreso: elevata amilasi (11%), elevata creatinchinasi (7%), elevata alanino aminotransferasi/ transaminasi glutammico- piruvica sierica (ALT/SGPT)(5%), bassi livelli di neutrofili (5%),elevata aspartato aminotransferasi/ transaminasi glutammico ossalacetica sierica (AST/SGOT)(3%) ed elevata lipasi (3%). L'uno percento dei pazienti trattati con REYATAZ ha avuto alterazioni contemporanee di grado 3.4 di ALT/AST e della bilirubina totale. Pazienti co-infettati con virus dell'epatite B e/o epatite C Tra i 585 pazienti in trattamento con atazanavir 400 mg, una volta al giorno, 74 pazienti erano co- infettati con virus dell'epatite cronica B o C e tra i 119 pazienti in trattamento con atazanavir 300 mg, una volta al giorno, e ritonavir 100 mg, una volta al giorno, 20 erano co-infettati con virus dell'epatite cronica B o C.
I pazienti co-infettati sembravano mostrare pi� facilmente aumento di transaminasi epatiche rispetto a coloro i quali non soffrivano di epatite cronica virale.
Non si � osservata alcuna differenza nella frequenza degli innalzamenti della bilirubina fra questi pazienti e quelli senza epatite virale.
La frequenza di epatiti da trattamento o aumenti delle transaminasi nei pazienti co-infetti � stata paragonabile tra i regimi contenenti REYATAZ e quelli con i farmaci di confronto (vedere paragrafo 4.4). Esperienza post-commercializzazione Durante la commercializzazione sono stati riportati diabete mellito e iperglicemia.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

L'esperienza nell'uomo di un sovradosaggio acuto con REYATAZ � limitata.
Dosi singole fino a 1.200 mg sono state assunte da volontari sani senza effetti indesiderati sintomatici.
A dosi elevate che conducono ad elevate esposizioni al farmaco, si possono osservare ittero dovuto ad iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) (senza alterazioni dei test di funzionalit� epatica) o prolungamenti del tratto PR (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Il trattamento del sovradosaggio da REYATAZ deve prevedere misure di supporto generale, incluso il controllo dei segni vitali e dell'ECG e l'osservazione delle condizioni cliniche del paziente.
Se indicato, l'eliminazione dell'atazanavir non assorbito deve essere raggiunta attraverso l'induzione del vomito o la lavanda gastrica.
Per lo stesso scopo pu� anche essere usata la somministrazione di carbone attivo.
Non c'� uno specifico antidoto per il sovradosaggio da REYATAZ.
Dato che l'atazanavir � largamente metabolizzato dal fegato ed ampiamente legato alle proteine, � difficile che la dialisi sia utile nel rimuoverlo in quantit� significative.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria farmacoterapeutica: inibitori delle proteasi, codice ATC: J05A E08 Questo medicinale � stato autorizzato in �circostanze eccezionali�.
Ci� significa che per motivi scientifici non � stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.L�Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) revisioner� annualmente qualsiasi nuova informazione che si render� disponibile sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP)verr� aggiornato, se necessario. Meccanismo d'azione: l'atazanavir � un azapeptide inibitore delle proteasi HIV-1- Il composto blocca selettivamente l'elaborazione virus specifica delle proteine virali gag-pol nelle cellule infettate dalvirus HIV-1, prevenendo cos� la formazione di virioni maturi e l'infezione di altre cellule. Attivit� antivirale in vitro: l'atazanavir mostra una attivit� anti HIV-1 (EC50  da 2 a 5nM) nei confrontidi un'ampia variet� di isolati HIV in assenza di siero umano.
Le combinazioni di atazanavir constavudina, didanosina, lamivudina, zidovudina, nelfinavir, indinavir, ritonavir, saquinavir, oamprenavir nelle cellule mononucleate periferiche infette dal virus HIV hanno determinato effetti antivirali additivi e non hanno comportato attivit� antagonista anti-HIV o effetti citotossici aumentati alle concentrazioni pi� elevate usate per la valutazione antivirale. Resistenza crociata in vitro in virus resistenti ad altri inibitori delle proteasi: la suscettibilit� dell'atazanavir � stata valutata in 943 isolati clinici da pazienti non trattati precedentemente con atazanavir e che mostrava un'ampia combinazione di modelli di genotipi e fenotipi.
In vitro, c'� statoun andamento chiaro verso la perdita di sensibilit� all'atazanavir quando gli isolati hanno mostrato elevati livelli di resistenza ai numerosi inibitori delle proteasi.
In generale, la suscettibilit�all'atazanavir � stata mantenuta (l'83% degli isolati ha mostrato una variazione < 2,5 volte nell'EC50)tra gli isolati resistenti a non pi� di 2 inibitori delle proteasi.Il 18% degli isolati ha avuto 4 o pi� delle seguenti 6 mutazioni considerate critiche per gli inibitori delle proteasi: sostituzioni dell'aminoacido in posizione 10, 46, 54, 82, 84 e 90.
Per questi isolati, la modificazione mediana dell'EC50 dell'atazanavir e risultata di 12 volte rispetto a quella relativa al ceppo selvaggio.
Tuttavia, gli isolati virali con almeno 4 di queste mutazioni specifiche saranno condiderati resistenti all'atazanavir. Resistenza in vivo: in pazienti non precedentemente trattati con antiretrovirali, la sostituzione I50L, a volte in combinazione con una modificazione in A71V, � la mutazione della resistenza tipica per l'atazanavir.
Un fenotipo di resistenza all'atazanavir � espresso in tutti i cloni virali ricombinanti che contengono la sostituzione I50L in una variet� di espressioni genetiche.
I livelli di resistenza sono risultati compresi tra 3,5 e 29 volte.
Non vi � stata evidenza di resistenza crociata tra atazanavir ed amprenavir, in presenza delle sostituzioni I50L e I50V determinanti resistenza selettivarispettivamente all'atazanavir e all'amprenavir. In pazienti sottoposti a precedente terapia antiretrovirale, 100 isolati da pazienti designati come fallimenti virologici durante la terapia che comprendeva atazanavir, atazanavir+ritonavir, oatazanavir+ saquinavir hanno mostrato sviluppo di resistenza all'atazanavir.
Dei 60 isolati da pazienti trattati con atazanavir o atazanavir +ritonavir 18 (30%) hanno mostrato il fenotipo I50Lprecedentemente descritto in pazienti non precedentemente trattati.
La resistenza in pazienti sottopostia precedente terapia antiretrovirale si verifica soprattutto per accumulo delle sostituzioni per la resistenza primaria e secondaria precedentemente descritte in quanto coinvolte nella resistenza agliinibitori delle proteasi.
Questi isolati hanno sviluppato livelli pi� elevati di resistenza agli altri inibitori delle proteasi. Esperienza clinica: in pazienti sottoposti a precedente terapia antiretrovirale, il beneficio di REYATAZ si basa solo sullo studio 045 dove REYATAZ 300 mg, una volta al giorno, � stato somministrato con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, e confrontato con lopinavir+ritonavir. Lo studio 045 � uno studio multicentrico in corso, randomizzato che confronta REYATAZ (300 mg, una volta al giorno) con ritonavir (100 mg, una volta al giorno) a REYATAZ (400 mg, una volta al giorno) con saquinavir, capsule di gelatina molle (1-200 mg, una volta al giorno) e alopinavir+ritonavir (400/100 mg, in combinazione a dosaggio fisso, due volte al giorno), ognuno in combinazione con tenofovir (vedere paragrafi 4-5 e 4-8) ed un NRTI, su 347 pazienti (dei 358 randomizzati) in fallimento virologico in due o pi� precedenti schemi terapeutici contenenti almeno un inbitore delle proteasi, un NRTI e un NNRTI.
Per i pazienti randomizzati, il tempo medio dellaprecedente esposizione antiretrovirale � stata di 138 settimane per gli inibitori delle proteasi, 281 settimane per gli NRTI e 85 settimane per gli NNRTI.
Al basale, il 34% dei pazienti ha ricevuto un inibitore delle proteasi ed il 60% un NNRTI.
Quindici dei 120 pazienti (13%) nel braccio di trattamento con REYATAZ+ritonavir e 17 dei 123 pazienti (14%) nel braccio di trattamento conlopinavir+ritonavir avevano 4 o pi� delle mutazioni da PI 10, 46, 54, 82, 84 e 90.
Il 32% dei pazienti dello studio aveva un ceppo virale con meno di 2 mutazioni NRTI.
La media della conta delle cellule CD4 al basale era di 337 cellule/mm3  (intervallo: 14-1-543 cellule/mm3) e il livello plasmatico mediodi HIV-1 RNA al basale era di 4,4 log10  copie/ml (intervallo: 2,6-5,9 log10copie/ml).
La popolazione inclusa in questo studio era stata moderatamente pretrattata.L'endpoint primario era la differenza tempo-mediata della variazione rispetto al basale nell'HIV-RNAin un periodo di 48 settimane. Durante 48 settimane di trattamento, le diminuzioni nei livelli di HIV RNA rispetto al livello basale(obiettivo primario) sono state di 1,93 log10copie/ml per REYATAZ+ritonavir e 1,87 log10  copie/mlper lopinavir+ritonavir.
REYATAZ+ritonavir � risultato simile (non inferiore) a lopinavir+ritonavirrispetto a questa misura dell'efficacia (differenza tempo-mediata di 0,13, intervallo di confidenza del97,5% -0,12, 0,39).
Risultati simili sono stati ottenuti con il metodo di analisi dell'ultimaosservazione effettuata (differenza tempo-mediata di 0,11, intervallo di confidenza del 97,5% -0,15,0,36).
All'analisi "intent to treat", dove i pazienti con i valori mancanti sono stati consideratiinsuccessi virologici, le percentuali dei pazienti con HIV-RNA < 400 copie/ml nel braccio REYATAZ+ ritonavir e in quello lopinavir + ritonavir sono state, rispettivamente, del 53% e del 54%.
Le percentuali dei pazienti con HIV-RNA < 50 copie/ml nel braccio REYATAZ + ritonavir e in quello lopinavir+ritonavir sono state, rispettivamente, del 36% e del 42%.
All'analisi "as-treated",escludendo i pazienti con valori mancanti, le percentuali dei pazienti con HIV-RNA < 400 copie/ml(< 50 copie/ml) nel braccio REYATAZ + ritonavir e in quello lopinavir + ritonavir sono state, rispettivamente, del 55% (40%) e del 56% (46%).
Gli incrementi medi rispetto al basale della conta delle cellule CD4 sono stati, rispettivamente, di 110 cellule/mm3  e 121 cellule/mm3  nei bracci REYATAZ + ritonavir e lopinavir + ritonavir. L'analisi dei dati a 96 settimane di trattamento ha dimostrato il perdurare dell'attivit� antivirale.
Sulla base dei casi osservati, le principali variazioni HIV-RNA rispetto al basale alla settimana 96 (-2,29log10  copie/ml per REYATAZ + ritonavir e -2,08 log10  copie/ml per lopinavir + ritonavir, differenzatempo-mediata di 0,14, intervallo di confidenza del 97,5% [-0,13, 0,41]) hanno rispettato i citeri di noninferiorit�.
Risultati simili sono stati ottenuti con il metodo di analisi dell'ultima osservazione effettuata.
Le proporzioni di pazienti con HIV-RNA <400 copie/ml (<50 copie/ml) nel braccioREYATAZ + ritonavir sono state del 43 % (32%) e in quello lopinavir + ritonavir sono state del 46% (35%).
I pazienti che hanno completato il trattamento mentre rispondevano, dopo 48 settimane, sono stati contati.
All'analisi "as-treated", escludendo i pazienti con valori mancanti, le percentuali deipazienti con HIV-RNA <400 copie/ml (<50 copie/ml) nel braccio REYATAZ + ritonavir sono state dell'84% (72%) e in quello lopinavir+ ritonavir dell'82% (72%).
E' importante notare che al momento delle analisi alla settimana 96, il 48% dei pazienti globali era rimasto nello studio. Durante 48 settimane di trattamento, due tipi di analisi sono state eseguite in base alle mutazioni genotipiche al basale.
La prima, ha consistito nel definire la modificazione dell'HIV RNA dal basalenel sottogruppo di pazienti con < o ≥ di 4 del seguente gruppo di mutazioni: 10, 20, 24, 32, 33, 36, 46,48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 e 90.La seconda analisi ha consistito nel definire la modificazione dell'HIV RNA dal basale nel sottogruppodi pazienti con < o ≥ di 4 del seguente pi� specifico gruppo di mutazioni: 10, 46, 54, 82, 84, 90.
Nell'analisi effettuata su pazienti con ≥ 4 mutazioni del gene della proteasi comprese nel seguente gruppo di mutazioni 10, 20, 24, 32, 33, 35, 46, 48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 e 90, i risultati hanno significativamente favorito il braccio lopinavir + ritonavir.
Vi erano troppi pochi pazienti con ≥ 4 del secondo pi� specifico gruppo di mutazioni (cio�: 10, 46, 54, 82, 84, 90) per definire il confronto tra itrattamenti con REYATAZ + ritonavir e lopinavir + ritonavir, ma si pu� anticipare una ridotta attivit� virologica tra pazienti con questo profilo di resistenza. REYATAZ + saquinavir hanno mostrato di essere inferiori a lopinavir+ritonavir. I dati disponibili sul profilo dei lipidi (principale variazione rispetto al basale) sono descritti nella seguente tabella: 

  Studio -045 48 settimane* Studio -045 96 settimane*
  ATV/RTV LPV/RTV ATV/RTV LPV/RTV
Colesterolo totale -8% 6% -7% 9%
Colesterolo LDL -11% 1% -11% 1%
Colesterolo HDL -7% 2% -5% 7%
Trigliceridi -3% 30% -2% 30%

* I valori ottenuti dopo l'inizio di agenti riduttori dei lipidi sierici non sono stati inclusi in questeanalisi. 

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Sulla farmacocinetica dell'atazanavir in associazione con bassi dosaggi di ritonavir, sono disponibili dati limitati.
La farmacocinetica dell'atazanavir � stata valutata in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV; non si sono osservate sostanziali differenze tra i due gruppi.
La farmacocinetica dell'atazanavir mostra una disposizione non lineare ed una alta variabilit� inter/intra-soggetto che viene minimizzata dal cibo.
Nei soggetti sani, l'AUC dell'atazanavir per le capsule e per la polvere per uso orale era simili.
Perci�, i pazienti infettati dal virus dell'HIV possono usare le due formulazioni indifferentemente. Assorbimento: al momento, nei pazienti la farmacocinetica dell'atazanavir potenziato dal ritonavir � supportato da dati limitati.
In uno studio di farmacocinetica su pazienti HIV positivi (n = 10), dosi multiple di REYATAZ 300 mg, una volta al giorno, con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, con un pasto leggero per 2 settimane ha determinato una Cmax (SD) media allo stato stazionario di 5.233 ng/ml (3.033), che si raggiunge approssimativamente in 3 ore (Tmax) dopo la somministrazione, e la concentrazione media a valle allo stato stazionario (SD) di 862 ng/ml (838).
L'AUC plasmatica media allo stato stazionario (SD) dell'atazanavir � stata di 53.761 ng�hr/ml (35.294). Effetti del cibo: la somministrazione di atazanavir sia con un pasto leggero che con uno ad alto contenuto di grassi ha ridotto il coefficiente di variazione dell'AUC e della Cmax approssimativamente della met� rispetto alla somministrazione a digiuno.
Una riduzione simile nel coefficiente di variazione � stata notata, in soggetti sani, quando REYATAZ 300 mg, una volta al giorno, con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, � stato somministrato con un pasto leggero.
Per aumentare la biodisponibilit� e minimizzare la variabilit�, REYATAZ deve essere assunto con il cibo. Distribuzione: l'atazanavir � risultato legato approssimativamente per l'86% alle proteine sieriche umane in un intervallo di concentrazioni da 100 a 10.000 ng/ml.
L'atazanavir si lega sia alla glicoproteina alfa-1.acida (AAG) sia all'albumina per una quota simile (rispettivamente 89% e 86% a 1.000 ng/ml).
In uno studio a dosi ripetute su pazienti infettati dal virus HIV con 400 mg di atazanavir, una volta al giorno, con un pasto leggero, per 12 settimane, atazanavir � stato riscontrato nel liquido cerebrospinale e nel liquido seminale. Metabolismo: studi nell'uomo e studi in vitro usando microsomi epatici umani hanno dimostrato che l'atazanavir � metabolizzato principalmente dall'isoenzima CYP3A4 a metaboliti ossigenati.
I metaboliti sono quindi escreti nella bile sia liberi che glucuronidati.
Ulteriori percorsi metabolici minori consistono nel N-dealchilazione e nell'idrolisi.
Sono stati caratterizzati due metaboliti minori dell'atazanavir nel plasma.
Nessun metabolita ha mostrato in vitro un'attivit� antivirale. Eliminazione: dopo una singola dose di 400 mg di 14C-atazanavir, il 79% e il 13% della radioattivit� totale � stata ritrovata, rispettivamente, nelle feci e nelle urine.
Circa il 20% ed il 7% della dose somministrata � risultata dovuta al farmaco immodificato rispettivamente nelle feci e nell'urina.
L'escrezione urinaria media in forma immodificata � stata del 7% dopo 2 settimane al dosaggio di 800 mg una volta al giorno.
L'emivita media di eliminazione dell'atazanavir in pazienti adulti infettati dal virus dell'HIV (n= 10) � stata di 8,6 ore allo stato stazionario dopo una dose di 300 mg al giorno con ritonavir 100 mg, una volta al giorno assunti con un pasto leggero. Popolazioni speciali Disfunzione renale: nei soggetti sani, l'eliminazione renale dell'atazanavir immodificato � risultata circa del 7% della dose somministrata.
Non ci sono dati farmacocinetici disponibili in pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2); tuttavia, ci si aspetta un impatto minimo dell'insufficienza renale sulla eliminazione dell'atazanavir. Disfunzione epatica: l'atazanavir � metabolizzato ed eliminato principalmente dal fegato.
Non sono stati studiati gli effetti della disfunzione epatica sulla farmacocinetica di atazanavir dopo una dose di 300 mg con ritonavir.
Si prevede che concentrazioni di atazanavir con o senza ritonavir siano aumentati in pazienti con disfunzione epatica da moderata a grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). Et�/sesso: uno studio sulla farmacocinetica di atazanavir � stato condotto in 59 soggetti sani di entrambi i sessi (29 giovani, 30 anziani).
Non ci sono state differenze clinicamente significative nella farmacocinetica basate sull'et� o sul sesso. Razza: un'analisi farmacocinetica su una popolazione proveniente dai campioni degli studi clinici di fase II non ha indicato effetti dovuti alla razza sulla farmacocinetica dell'atazanavir. Bambini e adolescenti: la farmacocinetica dell'atazanavir � stata studiata dopo dosaggi ripetuti in pazienti pediatrici, suddivisi in base all'et�.
Al momento non ci sono dati sufficienti per raccomandare un dosaggio (vedere paragrafo 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

In studi di tossicit� a dosi ripetute, condotti su topi, ratti e cani, gli effetti relativi all'atazanavir sono stati generalmente a carico del fegato e hanno incluso incrementi da minimi a lievi dei livelli di bilirubina sierica e degli enzimi epatici, vacuolizzazione ed ipertrofia epatocellulare, cos� come necrosi di singole cellule epatiche solo nelle femmine di topo.
L'esposizione sistemica di atazanavir in topi (maschi), ratti e cani a dosi associate ad alterazioni epatiche � stata almeno uguale a quella osservata nell'uomo dopo somministrazione della dose di 400 mg una volta al giorno.
Nelle femmine di topo, l'esposizione all'atazanavir che ha prodotto necrosi di singole cellule � stata 12 volte maggiore dell'esposizione che si ha nell'uomo alla dose di 400 mg una volta al giorno.
Nei ratti, ma non nei topi e nei cani, la colesterolemia e la glicemia sono risultate aumentate in misura minima o lieve. Nel corso di studi in vitro, una proteina clonata che forma i canali del potassio nel tessuto cardiaco umano (hERG) � risultata inibita del 15% ad una concentrazione di atazanavir (30 μM) corrispondente a 30 volte la concentrazione di farmaco libero alla Cmax nell'uomo.
In uno studio su fibre di Purkinje di coniglio, concentrazioni simili di atazanavir hanno aumentato del 13% la durata del potenziale d'azione (APD90).
Variazioni elettrocardiografiche (bradicardia sinusale, prolungamento dell'intervallo PR, prolungamento dell'intervallo QT e prolungamento del complesso QRS) sono stati osservati solo in uno studio iniziale di tossicit� orale, della durata di 2 settimane, sui cani.
Successivi studi di tossicit� orale di 9 mesi sui cani non hanno mostrato variazioni elettrocardiografiche correlate al farmaco.
La rilevanza clinica di questi dati non clinici non � nota.
Gli effetti cardiaci potenziali di questo prodotto sull'uomo non possono essere stabiliti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Nei casi di sovradosaggio si deve considerare il possibile prolungamento dell'intervallo PR (vedere paragrafo 4.9). In uno studio sulla fertilit� e sullo sviluppo embrionale precoce nel ratto, l'atazanavir ha alterato il ciclo estrale senza effetti sull'accoppiamento o sulla fertilit�.
Non sono stati osservati effetti teratogenici nei ratti o nei conigli a dosi tossiche per la madre.
Nelle femmine di coniglio gravide, sono state osservate lesioni macroscopiche dello stomaco e dell'intestino nell'animale morto o moribondo.
A dosi di 2 e 4 volte la dose massima somministrata nello studio di sviluppo definitivo dell'embrione.
Nella valutazione pre- e postnatale dello sviluppo nei ratti, l'atazanavir ha determinato una diminuzione transitoria del peso corporeo nella prole a dosi tossiche per la madre.
L'esposizione sistemica all'atazanavir a dosi che sono risultate tossiche per la madre � stata almeno uguale o leggermente superiore di quella osservata nell'uomo alla dose di 400 mg una volta al giorno. L'atazanavir � risultato negativo in un test di mutazione inversa di Ames ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro sia in assenza e che in presenza di attivazione metabolica.
In studi in vivo nei ratti, atazanavir non ha indotto formazione di micronuclei nel midollo osseo, danno al DNA nel duodeno (comet test) o riparazioni non previste del DNA nel fegato a concentrazioni plasmatiche e tissutali superiori a quelle risultate clastogeniche in vitro. In studi a lungo termine di cancerogenicit� dell'atazanavir in topi e ratti,� stata osservata un'aumentata incidenza di adenomi epatici benigni solo nei topi femmina.
L'aumentata incidenza degli adenomi epatici benigni nei topi femmina era probabilmente secondaria ai cambiamenti citotossici epatici manifestati da necrosi nelle singole cellule ed � considerata non avere rilevanza per l'uomo alle dosi terapeutiche previste.
Non ci sono evidenze di oncogenesi in topi maschi o ratti. Atazanavir ha aumentato l'opacit� della cornea bovina in uno studio in vitro sull'irritabilit� oculare, indicando che potrebbe essere un irritante oculare in caso di contatto diretto con l'occhio.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Contenuto della capsula: Crospovidone Lattosio monoidrato Magnesio stearato Involucro della capsula: Gelatina Indigotina (E132) Titanio diossido (E171) Inchiostro blu contenente: Gomma lacca Alcol deidrato Alcol isopropilico Alcol butilico Glicole propilenico Soluzione di ammoniaca Indigotina lacca di alluminio (E132) Inchiostro bianco contenente: Gomma lacca Titanio diossido (E171) Alcol isopropilico Alcol butilico normale Ammonio idrossido Propilen-glicole Simeticone

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare a temperatura superiore ai 25�C.
Conservare nella confezione originale.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Un flacone in polietilene ad alta densit� (HDPE) chiuso con un tappo in polipropilene a prova di bambino contenente 60 capsule. Ogni blister alluminio/alluminio contiene 6 x 1 capsula ciascuno, 60 capsule per confezione. E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit� ai requisiti di legge locali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/03/267/001.002

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

02 Marzo 2004

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

{mese anno} 1

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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