RIFATER
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

RIFATER

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

- Isoniazide 50 mg Pirazinamide 300 mg Rifampicina 120 mg Per gli eccipienti, vedere 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse rivestite.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

RIFATER � indicato nella fase intensiva iniziale del trattamento abbreviato della tubercolosi polmonare.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

 RIFATER deve essere somministrato con continuit� quotidiana durante la fase intensiva iniziale del trattamento abbreviato della tubercolosi polmonare, che ha generalmente la durata di due mesi.
Se ritenuto utile, � possibile somministrare contemporaneamente altri antitubercolari, quali la streptomicina per via intramuscolare o l'etambutolo.
Una volta completata la fase iniziale, il trattamento pu� essere continuato con la combinazione rifampicina-isoniazide, sempre con regime giornaliero e per almeno 4 mesi.
Questo regime della durata totale di 6 mesi, se correttamenteattuato, � efficace e presenta una frequenza molto bassa di ricadute.
L'esperienza clinica indica che queste si verificano generalmente entro i primi 6 mesi dopo la conclusione del suddetto periodo di trattamento, con bacilli che sono ancora sensibili ai farmaci impiegati, per cui normalmente nonsono necessari cambiamenti nello schema terapeutico da utilizzare.Adulti.
Una compressa rivestita di RIFATER contiene rifampicina, isoniazide e pirazinamide in proporzioni tali che la posologia ottimale pu� essere conseguita nel modo seguente:  

Peso del soggetto (kg) Numero di compresse rivestite
< 40 3
40-49 4
50-64 5
> 65 6

  La posologia indicata corrisponde alle seguenti dosi medie di principi attivi in mg/kg: rifampicina: 9-12 mg/kg isoniazide: 4- 5 mg/kg pirazinamide: 23-30 mg/kgIn pratica ci� equivale in media ad una compressa rivestita ogni 10 kg di peso.
Le compresse rivestite vanno somministrate in dose singola giornaliera una o due ore prima del pasto. Bambini.
Le dosi fisse dei tre farmaci nel RIFATER possono non essere appropriate per i bambini nelle diverse et�, per cui il RIFATER non � adatto all'uso nei pazienti al di sotto dei 12 anni.
 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� verso i componenti o verso altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico.
Ittero od altre affezioni epatiche acute di qualsiasi eziologia.
Porfiria.
Artrite acuta gottosa. RIFATER non deve essere somministrato durante i primi 3 mesi di gravidanza, accertata o presunta, e durante l'allattamento.
Durante i rimanenti mesi di gravidanza, il farmaco va somministrato nei casi di assoluta necessit�, sotto il controllo diretto del medico e quando il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto.
Generalmente controindicato nei pazienti al di sotto dei 12 anni (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Colite pseudomembranosa si � verificata con quasi tutti gli antibiotici a largo spettro; di conseguenza � importante considerare tale diagnosi in pazienti che presentano diarrea in corso di terapia con antibiotici.
Tali forme di colite possono essere da lievi a molto gravi.
Nelle forme moderate o gravi devono essere adottate appropriate misure terapeutiche. Il trattamento intermittente (generalmente tre somministrazioni a settimana) di rifampicina aumenta il rischio di effetti indesiderati. La rifampicina pu� conferire alle urine, alla saliva e alle lacrime, nonch� alle lenti a contatto morbide una colorazione rossastra.
Le pazienti che fanno uso di contraccettivi orali devono sostituirli con metodi non ormonali durante la terapia con RIFATER. Le precauzioni per l'uso di RIFATER sono analoghe a quelle da considerare quando i tre farmaci vengono somministrati concomitantemente in singole preparazioni.
Per ciascuno dei tre principi attivi esiste una potenziale tossicit� epatica.
Nei soggetti con compromessa funzione epatica dunque RIFATER deve essere prescritto soltanto in caso di assoluta necessit� e comunque con cautela e sotto stretta sorveglianza medica.
In tali casi si raccomanda inoltre di impiegare una posologia ridotta del prodotto, non superando la dose di 8 mg/kg/die di rifampicina, di ridurre al minimo l'uso e il dosaggio di altri farmaci somministrati, specie se potenzialmente epatotossici.
In questi soggetti si rende indispensabile il monitoraggio della funzione epatica.
In particolare i livelli serici delle transaminasi glutamminicopiruvica (GPT) e glutamminicoossalacetica (GOT) dovrebbero essere controllati prima del trattamento e ogni due/quattro settimane durante la terapia.
Se insorgono segni di danno epatocellulare la somministrazione di RIFATER deve essere sospesa. In alcuni casi una iperbilirubinemia, conseguente alla competizione tra rifampicina e bilirubina per l'escrezione a livello di cellula epatica, pu� verificarsi nei primi giorni di trattamento.
L'isolato reperto di un modesto rialzo dei livelli di bilirubina e/o di transaminasi non costituisce di per s� motivo sufficiente per interrompere la terapia; piuttosto, la decisione deve essere presa dopo aver ripetuto i test, aver considerato l'andamento dei livelli plasmatici e averli esaminati in relazione alle condizioni cliniche del paziente.
La determinazione della bilirubinemia va in ogni caso effettuata prima dell�assunzione mattutina di rifampicina. Una particolare attenzione deve porsi nel trattamento dei soggetti anziani o malnutriti, i quali possono richiedere la somministrazione supplementare di vitamina B6.
Livelli terapeutici di rifampicina hanno mostrato di inibire i test microbiologici standard per i folati serici e la vitamina B12.
Dovrebbero pertanto essere scelti metodi alternativi di indagine. RIFATER deve essere usato con cautela nei soggetti con precedenti episodi di gotta.
Se l'iperuricemia si accompagna ad una artrite acuta gottosa, il paziente deve essere sottoposto a un regime terapeutico non contenente pirazinamide. La possibilit� da parte della pirazinamide di interferire sul tempo di sanguinamento e sulla integrit� vascolare deve essere tenuta presente in pazienti con emottisi. In considerazione della possibilit� di reazioni immunologiche (Vedere 4.8 Effetti Indesiderati) in corso di terapia intermittente con rifampicina (meno di 2.3 somministrazioni per settimana), i pazienti trattati secondo tali schemi discontinui devono essere attentamente monitorati.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

La rifampicina ha propriet� enzimoinducenti e pu� ridurre l'attivit� di un certo numero di farmaci, i cui dosaggi dovranno essere adeguatamente adattati.
Tra questi sono compresi gli anticoagulanti, i corticosteroidi, la ciclosporina, i digitalici, la chinidina, i contraccettivi orali, gli ipoglicemizzanti orali, il dapsone, la fenitoina, i narcotici e gli analgesici. Le pazienti che fanno uso di contraccettivi orali devono sostituirli con un metodo contraccettivo alternativo durante la terapia con RIFATER.
Anche il diabete pu� essere pi� difficile da controllare. Livelli terapeutici di rifampicina hanno mostrato di interferire sulle determinazioni microbiologiche dei folati e della vitamina B12 nel siero.
Pertanto devono essere utilizzati metodi alternativi.
Sono stati segnalati aumenti dei livelli di BSF (bromosulfonftaleina) e di bilirubina nel siero.
Quindi questi test devono essere effettuati prima della somministrazione mattutina di rifampicina.
La isoniazide pu� ridurre l'escrezione di fenitoina o ridurne gli effetti.
Si richiedono pertanto adeguati aggiustamenti della dose degli anticonvulsivanti. Se RIFATER viene usato in combinazione con PAS (acido para-aminosalicilico), soprattutto nelle forme farmaceutiche per via orale contenenti come eccipiente la bentonite, i due prodotti non devono essere somministrati contemporaneamente ma con un intervallo di almeno 8 ore al fine di assicurare soddisfacenti livelli ematici.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Negli animali dosi molto elevate di rifampicina hanno provocato malformazioni fetali.
Non sono disponibili studi specifici nell'uomo sull'impiego del RIFATER durante la gravidanza.
In ogni caso, RIFATER � controindicato nei primi tre mesi di gravidanza e nell�allattamento; nei successivi mesi di gravidanza dovrebbe essere usato solo se, a giudizio del medico, il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
Quando somministrato nel corso delle ultime settimane di gravidanza RIFATER pu� causare emorragie post-natali nella madre e nel neonato, per cui pu� essere indicata la somministrazione di vitamina K1.
Nelle donne in et� fertile un�eventuale gravidanza deve essere sempre esclusa prima dell�inizio del trattamento e durante il trattamento stesso deve essere assicurata un�efficace copertura anticoncezionale. Nelle pazienti che allattano occorre decidere se rinunciare a nutrire al seno il lattante ed iniziare il trattamento o, viceversa, proseguire l�allattamento evitando la somministrazione del medicinale.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono note interferenze sulla capacit� di guida e sull'uso di macchine.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Da rifampicina: in casi isolati, sono stati riportati epatite con ittero, insufficienza renale, ematuria, emoglobinuria, variazioni dei tassi della bilirubina, della fosfatasi alcalina e delle transaminasi, nonch� delle prove con BSF (bromosulfonftaleina), crampi muscolari, miopatia, leucopenia, anemia emolitica, trombocitopenia con o senza porpora, alla comparsa della quale la terapia deve essere immediatamente sospesa. Sono stati riportati casi mortali e di emorragia cerebrale quando la somministrazione di Rifampicina � proseguita o ripresa dopo la comparsa di porpora.
Reazioni di carattere immunologico come: sindrome "similinfluenzale" ("flu-like syndrome"), difficolt� respiratorie, sintomi addominali, caduta pressoria, shock, anemia emolitica acuta ed insufficienza renale, sono state riferite con l'uso intermittente della rifampicina. Sono stati anche riportati casi isolati di colite pseudomembranosa. In altri casi sono stati segnalati cefalea, sonnolenza, astenia, vertigini, diminuzione del potere di concentrazione, disturbi alla vista, debolezza muscolare, dolori alle estremit�, disturbi mestruali e reazioni di ipersensibilit� con eruzioni cutanee, orticaria, prurito, eosinofilia, stomatiti e glossiti ulcerative. Inoltre, anche se raramente, possono manifestarsi febbre o disturb i gastrointestinali quali dolori epigastrici, anoressie, nausea, vomito, meteorismo, crampi e diarrea. Da isoniazide: epatiti gravi e qualche volta fatali possono verificarsi con la somministrazione di isoniazide.
Sono state osservate di norma con dosaggi elevati di isoniazide: neuropatie periferiche spesso precedute da parestesie delle mani e dei piedi, crampi muscolari, diminuzione del riflesso tendineo, encefalopatie tossiche, neurite e atrofia del nervo ottico, psicosi tossiche, iperreflessia, tremori, insonnia; nausea, vomito, elevazione del tasso delle transaminasi, bilirubinuria, stipsi, secchezza delle fauci; agranulocitosi, anemia emolitica, sideroblastica o aplastica, trombocitopenia, eosinofilia; sindromi carenziali delle vitamine B6 e PP, iperglicemia, acidosi; sindrome reumatica e sindrome lupus eritematoso-simile; febbre, eruzioni cutanee (morbilliformi, maculopapulose, purpuree, esfoliative), linfoadenopatie, vasculiti e convulsioni.
Deve essere considerata con attenzione la possibilit� che la frequenza di tale disturbo possa aumentare in pazienti affetti da epilessia. Da pirazinamide: oltre alle reazioni epatiche sono state segnalate anche anemia sideroblastica, artralgia, anoressia, nausea e vomito, disuria, malessere, febbre, orticaria, e aggravamento di ulcere peptiche, gotta (� stato anche riportato che la pirazinamide riduce l�escrezione di urati). La patologia epatica � comunque l�effetto indesiderato pi� comune e pu� variare da un'alterazione asintomatica della funzione epatica, rivelata attraverso i test di laboratorio, ad una sindrome lieve costituita da febbre, malessere e dolore al fegato, fino a reazioni pi� gravi rappresentate da ittero e da rari casi di atrofia giallo-acuta e decesso. L'uso associato di rifampicina ed isoniazide pu� aumentare la frequenza e la gravit� delle reazioni secondarie di tipo ematologico.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

In caso di sovradosaggio di RIFATER, la lavanda gastrica deve essere praticata il pi� presto possibile. Generiche misure di soccorso devono essere attuate, trattando i singoli sintomi appena si manifestano. Piridossina (vitamina B6) deve essere somministrata per via parenterale.
La sintomatologia � pi� spesso da mettere in relazione all'isoniazide ed include coma, difficolt� respiratoria, iperglicemia e chetoacidosi metabolica.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Attivit� antibatterica.
Rifampicina, isoniazide e pirazinamide sono tutti farmaci battericidi attivi sui micobatteri ed in particolare sul Mycobacterium tuberculosis.
La rifampicina e l'isoniazide sono attivi in particolare contro i microrganismi a rapida crescita extracellulare.
La pirazinamide � attiva contro i microrganismi intracellulari, soprattutto nell'ambiente a pH acido dei macrofagi.
La rifampicina e l'isoniazide hanno anche attivit� battericida intracellulare.
La rifampicina possiede attivit� per i M.
tuberculosis a crescita lenta e intermittente.
Pertanto i tre agenti - rifampicina, isoniazide e pirazinamide - esplicano attivit� contro popolazioni di M.
tuberculosis comprendenti cellule in diversa fase di sviluppo.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

La rifampicina viene rapidamente assorbita dallo stomaco e dal duodeno.
Il picco delle concentrazioni ematiche, dell'ordine di 10 mcg/ml, si raggiunge dopo 2.4 ore dalla somministrazione di una dose di 10 mg/kg a stomaco vuoto.
In soggetti normali la emivita biologica della rifampicina nel siero � in media di circa 3 ore dopo una dose di 600 mg e aumenta a 5,1 ore dopo una dose di 900 mg.
Con somministrazioni ripetute la emivita si riduce e raggiunge il valore medio di circa 2.3 ore.
Questo comportamento non differisce nei pazienti con insufficienza renale e, conseguentemente, non si richiede un aggiustamento dei dosaggi.
La emivita della rifampicina pu� essere accorciata dalla contemporanea somministrazione di isoniazide. Dopo che � stata assorbita, la rifampicina � rapidamente eliminata nella bile e si inserisce nel circolo enteroepatico.
Durante questo processo, la rifampicina subisce una progressiva desacetilazione, di modo che quasi tutto il farmaco presente nella bile assume questa forma nel volgere di 6 ore. Questo metabolita conserva di fatto una completa attivit� antibatterica.
Il riassorbimento intestinale viene ridotto dalla desacetilazione e quindi la eliminazione � facilitata.
Fino al 30% della dose � escreta con le urine e circa la met� di questa percentuale � eliminata in forma immodificata. L'assorbimento della rifampicina � ridotto quando il farmaco viene ingerito con il cibo.
La rifampicina si ridistribuisce rapidamente nell'organismo.
Essa � presente in concentrazione efficace in molti organi e liquidi del corpo, incluso il liquido cerebrospinale.
La rifampicina � per l'80% legata alle proteine. La maggior parte della frazione libera non � ionizzata e quindi diffonde liberamente nei tessuti. La isoniazide agisce contro i bacilli tubercolari in crescita attiva.
Dopo somministrazione orale si raggiunge entro 1.2 ore il picco di livelli ematici che si riduce al 50% o meno entro 6 ore.
Essa diffonde rapidamente nell'organismo e negli escreti (saliva, escreato e feci).
Il farmaco inoltre passa attraverso la barriera placentare e nel latte in concentrazioni paragonabili a quelle del plasma.
Il 50- 70% della dose � escreto nelle urine entro 24 ore. La isoniazide viene metabolizzata soprattutto attraverso la acetilazione e la deidrazinazione.
Una deficienza di piridossina (vitamina B6) viene qualche volta osservata negli adulti in seguito all'assunzione di alte dosi di isoniazide, probabilmente dovuta alla competizione esercitata da questa con il piridoxalfosfato per l'enzima apotriptofanasi. La pirazinamide � ben assorbita dal tratto gastrointestinale e rapidamente distribuita nell'organismo, con il picco dei livelli plasmatici entro 2 ore.
Essa viene idrolizzata ad acido pirazinoico e quindi metabolizzata ad acido 5.idrossipirazinoico.
La filtrazione glomerulare � la via primaria di escrezione. Essa � battericida in ambiente a pH acido ed esplica la sua attivit� battericida contro il M. tuberculosis anche in ambiente intracellulare. Gli studi di farmacocinetica nei volontari sani hanno dimostrato che i tre farmaci somministrati in associazione con RIFATER conservano la stessa biodisponibilit� rilevata con la somministrazione simultanea dei singoli agenti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Rifampicina.
Tossicit� acuta: per via orale DL50 (mg/kg): 858.885 nel topo, 1668.1720 nel ratto, 1500-2120 nel coniglio.
Tossicit� cronica: � ben tollerata per trattamenti orali ripetuti per 6 mesi nel ratto (50, 100 e 200 mg/kg/die), nel cane (25 mg/kg/die) e nella scimmia (15, 45, 75 e 105 mg/kg/die), per 18 mesi nel ratto (25, 75, 150 mg/kg/die) e per 24 mesi nella scimmia (25, 75, 150 mg/kg/die). Tossicit� fetale: nel ratto e nel coniglio, assente alle dosi/die di 50, 100 mg/kg . "In vitro" la rifampicina non determina effetti mutageni. Isoniazide.
Tossicit� acuta: per via orale DL50 (mg/kg): 133.190 nel topo, 1435 nel ratto.
Tossicit� subacuta e cronica: la tollerabilit� di dosi ripetute � stata giudicata buona nelle seguenti condizioni sperimentali: 40-160 mg/kg/die per os per 21 giorni e 174 mg/kg per os per 30 giorni nel ratto; 10 mg/kg/die per os per 16 settimane e 5 mg/kg/die endovena per 13 settimane nel cane (dosi di 20 mg/kg/die possono determinarvi disturbi gastroenterici e nutrizionali).
Nella scimmia dosi orali di 5 mg/kg/die per 2 mesi seguite da 20 mg/kg/die per 7 mesi sono risultate ben tollerate.
Non provoca effetti teratogeni nel coniglio n� effetti sulla riproduzione nel ratto. Pirazinamide.
Tossicit� acuta: per via orale DL50 (mg/kg): 2750 e 3800 nel topo e nel ratto rispettivamente.
Tossicit� subacuta e cronica: sono ben tollerate dosi orali ripetute di 0,31.0,62 g/kg/die per 90 giorni nel ratto (dosi superiori influenzano negativamente la crescita), di 30, 60, 150 e 250 mg/kg/die per 3 mesi nel coniglio, di 0,25.0,50 mg/kg/die per 90 giorni nel cane (fenomeni tossici nel fegato si evidenziano con dosi >0,75 g/kg protratte per 2.3 mesi).
"In vitro" effetti mutageni si osservano con dosi molto elevate e cio� dell'ordine di 120 mcg/ml.
La pirazinamide si � rivelata priva di propriet� cancerogene nel ratto e nel cane.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Carbossimetilcellulosa sodica, Sodio laurilsolfato, Calcio stearato, Saccarosio, Gomma arabica, Talco, Magnesio carbonato leggero, Caolino, Titanio biossido, Polivinilpirrolidone K30, Silice precipitata, Alluminio ossido idrato, Ferro ossido.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non note.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

48 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Nessuna.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Le compresse rivestite di RIFATER sono confezionate in blister. - Scatola contenente 2 blister da 20 compresse rivestite - Scatola contenente 5 blister da 20 compresse rivestite

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

GRUPPO LEPETIT S.p.A. Via R.
Lepetit, 8 - 20020 Lainate (MI)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Confezione da 40 compresse rivestite: n.
026981011 Confezione da 100 compresse rivestite: n.
026981023

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

40 compresse rivestite: Prima Autorizzazione: Novembre 1989 Rinnovo dell�Autorizzazione: Maggio 2000 100 compresse rivestite: Prima Autorizzazione: Ottobre 1995 Rinnovo dell�Autorizzazione: Maggio 2000

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Novembre 2001

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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