RILUTEK
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

RILUTEK

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

- Ogni compressa film-rivestita contiene riluzolo 50 mg Per gli eccipienti, si veda 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa film-rivestita Le compresse sono a forma di capsula, bianche e marchiate su un lato con �RPR 202�.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Il riluzolo � indicato per prolungare la vita o posticipare il ricorso alla ventilazione assistita dei pazienti affetti da sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Alcuni studi clinici hanno dimostrato che RILUTEK prolunga la sopravvivenza in pazienti con SLA (si veda 5.1.
Propriet� farmacodinamiche). La sopravvivenza � stata definita considerando i pazienti viventi non sottoposti ad intubazione per ventilazione meccanica e non tracheotomizzati. Non � stato evidenziato un effetto terapeutico di riluzolo sulla funzionalit� motoria e polmonare, sulle fascicolazioni, sulla forza muscolare e sui sintomi motori.
Riluzolo non si � dimostrato efficace negli stadi pi� avanzati della SLA. La sicurezza e l�efficacia di riluzolo sono state studiate solo nella SLA.
Pertanto il riluzolo non deve essere usato in pazienti con altre malattie del motoneurone.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il trattamento con riluzolo deve essere iniziato da medici specialisti con esperienza nel trattamento di malattie del motoneurone. Negli adulti o negli anziani, la dose giornaliera raccomandata � di 100 mg (50 mg ogni 12 ore).
Non ci si aspetta un significativo aumento del beneficio utilizzando dosi giornaliere maggiori.
Popolazioni speciali: Bambini: RILUTEK non � raccomandato per il trattamento dei bambini, poich� la sicurezza e l�efficacia di riluzolo nei processi neurodegenerativi dei bambini o degli adolescenti non sono state studiate (si veda 4.4.
Speciali avvertenze e opportune precauzioni d�impiego). Pazienti con ridotta funzionalit� renale: RILUTEK non � raccomandato in pazienti con ridotta funzionalit� renale, poich� non sono stati condotti studi con somministrazioni ripetute del farmaco in questo tipo di popolazione.
(si veda 4.4.
Speciali avvertenze e opportune precauzioni d�impiego). Anziani: sulla base dei dati di farmacocinetica, non sono indicate modalit� particolari per l�utilizzo di RILUTEK in questa popolazione. Pazienti con ridotta funzionalit� epatica: si veda 4.3.
Controindicazioni, 4.4.
Speciali avvertenze e opportune precauzioni d�impiego e 5.2.
Propriet� farmacocinetiche.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� grave verso il riluzolo o verso ognuno degli eccipienti. Malattie epatiche o livelli basali di transaminasi maggiori di 3 volte il limite superiore di normalit�.
Pazienti in gravidanza o che allattano.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Ridotta funzionalit� epatica: Il Riluzolo dovrebbe essere prescritto con cautela in pazienti con anamnesi di ridotta funzionalit� epatica o in pazienti con lieve aumento delle transaminasi sieriche (ALT/SGPT; AST/SGOT superiori di 3 volte il limite superiore dei livelli normali (LSN)), della bilirubina e/o della gamma- glutamil transferasi (GGT).
L�aumento dei valori basali di diversi parametri di funzionalit� epatica (in particolar modo elevati valori di bilirubina) deve precludere l�utilizzo di riluzolo (si veda 4.8.
Effetti indesiderati). Si raccomanda, prima e durante la terapia con riluzolo, di controllare le transaminasi sieriche compresa l�ALT.
L�ALT dovrebbe essere controllato mensilmente durante i primi 3 mesi di trattamento, trimestralmente durante i mesi successivi del primo anno e, poi, periodicamente. Nei pazienti con livelli elevati di ALT, i controlli sierici dovrebbero essere effettuati pi� frequentemente. Se i livelli di ALT aumentano fino a 5 volte il livello superiore della norma (LSN), il trattamento con riluzolo dovrebbe essere sospeso.
Non sono stati condotti studi con dosi inferiori o con trattamento ripetuto in pazienti che hanno sviluppato un aumento dei livelli di ALT fino a 5 volte il LSN.
Per questo tipo di pazienti si sconsiglia una ri-somministrazione di riluzolo.
Neutropenia: I pazienti devono essere avvertiti di avvisare il proprio medico in caso di comparsa di febbre.
La segnalazione di febbre deve indurre il medico ad effettuare un controllo della conta dei globuli bianchi e ad interrompere la terapia con Riluzolo in caso di neutropenia (si veda 4.8.
Effetti indesiderati). Bambini: La sicurezza e l�efficacia di riluzolo nei processi neurodegenerativi dei bambini o degli adolescenti non sono state studiate.
(si veda 4.2.
Posologia e modo di somministrazione).
Pazienti con ridotta funzionalit� renale: Non sono stati condotti studi con somministrazioni ripetute del farmaco in questo tipo di popolazione. (si veda 4.2.
Posologia e modo di somministrazione).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non sono stati eseguiti studi clinici di valutazione delle interazioni di riluzolo con altre specialit� medicinali. Studiin vitro su preparazioni di microsomi epatici umani hanno stabilito che il principale isoenzima coinvolto nel metabolismo ossidativo iniziale del riluzolo � il CYP 1A2.
Gli inibitori dell�enzima CYP 1A2 (es.
caffeina, diclofenac, diazepam, nicergolina, clomipramina, imipramina, fluvoxamina, fenacetina, teofillina, amitriptilina, e chinoloni) possono potenzialmente diminuire il tasso di eliminazione del Riluzolo, mentre gli induttori del CYP 1A2 (es.
fumo di sigaretta, cibi cotti alla brace, rifampicina e omeprazolo) potrebbero aumentare il tasso di eliminazione del Riluzolo.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza: Riluzolo non deve essere usato in gravidanza.
In femmine di ratto gravide, si � rilevato il passaggio di 14C-riluzolo nel feto attraverso la placenta.
Somministrato nei ratti riluzolo diminuiva il numero di gravidanze e di annidamenti a livelli di esposizione superiori di almeno due volte rispetto all�esposizione sistemica nell� uomo a dosi terapeutiche.
Nessuna malformazione si � evidenziata in studi di riproduzione animale.
Non esiste esperienza clinica con riluzolo in donne gravide. Allattamento: Riluzolo non deve essere usato in donne che allattano.
14C -riluzolo, � stato rilevato nel latte di femmine di ratto.
Non � noto se riluzolo venga escreto nel latte materno.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

I pazienti devono essere avvisati circa la potenziale comparsa di capogiri o vertigini.
Si deve quindi sconsigliare di guidare e utilizzare macchinari qualora tali sintomi dovessero apparire.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Molto raramente sono stati riportati casi di reazione anafilattoide, angioedema e pancreatite.
Negli studi di fase III condotti in Europa e Nord America, gli effetti indesiderati pi� frequenti correlati a riluzolo sono stati astenia, nausea, aumento dei parametri di funzionalit� epatica.
In circa l�11% dei pazienti trattati con riluzolo e nel 4,2% dei pazienti trattati con placebo, sono stati osservati aumentidei livelli sierici di alanina-aminotransferasi (ALT) pi� di tre volte maggiori rispetto al LSN; ilivelli  sono aumentati fino a pi� di 5 volte il LSN in circa il 3,8% dei pazienti trattati con riluzolo, rispetto all� 1,7% dei pazienti trattati con placebo.
Gli aumenti di ALT sono stati rilevati generalmente entro 3 mesi dall�inizio della terapia con riluzolo, solitamente erano transitori etornavano a valori due volte inferiori al LSN dopo 2-6 mesi di trattamento.
Raramente tali aumenti erano associati a ittero.
Nei pazienti in cui si rilevarono aumenti dei valori di ALT pi� di 5 volte superiori rispetto al LSN, il trattamento � stato interrotto e i livelli di ALT sono ritornati a valori 2 volte inferiori rispetto al LSN entro 2-4 mesi (si veda 4-4- Speciali avvertenze e opportune precauzioni d�impiego). L�elenco che segue descrive tutti gli eventi avversi che si sono verificati con una frequenza uguale o superiore all�1% nei pazienti con SLA trattati con riluzolo 100 mg/die e superiori al placebodell�1% o che si manifestavano in forma grave con frequenza superiore al placebo. 

 Eventi avversi verificatisi in studi clinici controllati con placeboPercentuale dei pazienti che hanno riportato eventi avversi*
 Evento avverso*  Riluzolo 100 mg/die (N="3"95)  Placebo (N="4"06)


 

 Astenia Nausea CefaleaDolore addominale Dolore Vomito Capogiri Tachicardia SonnolenzaParestesia periorale  17-5 14-2 6.8 5.1 4.8 3.8 3.3 3.0 2.0 1.3  11.3 9.1 5.7 3.7 2.0 1.5 2.2 1.5 1.0 0.0
 * nei casi in cui l�incidenza di riluzolo era superiore al placebo dell� 1%.

  Tra i circa 5000 pazienti trattati con Riluzolo per SLA, sono stati riportati tre casi di marcataneutropenia (conta assoluta dei neutrofili inferiore a 500/mm3), tutti osservati durante i primi 2mesi di trattamento con Riluzolo.
In un caso, la conta dei neutrofili � aumentata pur continuando il trattamento, in un secondo caso la conta � aumentata dopo l�interruzione della terapia.
In un terzo caso, si � associata una grave anemia (si veda 4-4- Speciali avvertenze e opportune precauzioni d�impiego).
 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

E� stato riportato un caso significativo di sovradosaggio con Riluzolo.
In un apparente tentativo di suicidio, un paziente ha ingerito una dose 30 volte superiore alla dose giornaliera raccomandata di 100 mg.
Il paziente ha manifestato metemoglobinemia che rapidamente si � ridotta dopo un�infusione di blu di metilene. In caso di sovradosaggio, istituire un trattamento sintomatico e di supporto.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Classe farmaco-terapeutica: altri farmaci del sistema nervoso, ATC Codice N07XX02. Bench� la patogenesi della SLA non sia completamente chiarita, si ipotizza in questa patologia un ruolo del glutammato (il principale neurotrasmettitore eccitatorio del sistema nervoso centrale) nel condurre a morte la cellula. Si ipotizza che il riluzolo agisca inibendo l�attivit� del glutammato.
Il meccanismo d�azione non � chiaro. Studi clinici: In uno studio, 155 pazienti sono stati randomizzati ad assumere 100 mg/die di riluzolo (50 mg due volte al giorno) o placebo e sono stati controllati per 12.21 mesi.
Nei pazienti che ricevevano riluzolo � stato osservato un prolungamento significativo della sopravvivenza, come definita nel secondo paragrafo della sezione 4.1, rispetto a quelli in trattamento con placebo.
Il tempo mediano di sopravvivenza � stato di 17,7 mesi verso 14,9 mesi per riluzolo e placebo, rispettivamente. In uno studio di dose-ranging, 959 pazienti affetti da SLA sono stati randomizzati in uno dei 4 gruppi di trattamento: riluzolo 50, 100, 200 mg/die, o placebo e sono stati controllati per 18 mesi.
Nei pazienti trattati con riluzolo alla dose di 100 mg/die, la sopravvivenza era significativamente maggiore rispetto al gruppo che aveva ricevuto placebo.
Dal punto di vista statistico l�effetto di 50 mg/die non � stato significativamente diverso rispetto al placebo, mentre l�efficacia di 200 mg/die � risultata sostanzialmente comparabile alla dose 100 mg/die.
Il tempo di sopravvivenza mediano si avvicinava a 16,5 mesi verso 13,5 mesi per riluzolo 100 mg/die e placebo, rispettivamente. In uno studio a gruppi paralleli, volto a verificare l�efficacia e la sicurezza di riluzolo in pazienti in stadio avanzato della malattia, la sopravvivenza e la funzionalit� motoria del gruppo trattato con riluzolo non sono risultate significativamente pi� elevate rispetto al gruppo trattato con placebo.
In questo studio la maggior parte dei pazienti aveva una capacit� vitale inferiore al 60%. In uno studio su pazienti giapponesi in doppio cieco della durata di 18 mesi, volto a valutare l�efficacia e la sicurezza del riluzolo verso placebo, 204 pazienti sono stati randomizzati ad assumere 100 mg/die di riluzolo (50 mg due volte al giorno) o placebo.
In questo studio l�efficacia terapeutica � stata valutata misurando: la capacit� di deambulazione autonoma, la perdita di funzione limbica superiore, il ricorso alla tracheostomia ed alla ventilazione artificiale, il ricorso alla alimentazione tramite sondino gastrico, il tempo di sopravvivenza.
La sopravvivenza dei pazienti non tracheostomizzati trattati con riluzolo � risultata non differire significativamente rispetto alla sopravvivenza dei pazienti trattati con placebo.
Tuttavia, si deve notare che la potenza dello studio, cio� la capacit� di evidenziare differenze statisticamente significative tra i gruppi di trattamento, era bassa.
La meta-analisi basata su questo studio e su quelli inprecedenza descritti ha mostrato un�aumento meno evidente del tempo di sopravvivenza dei pazienti trattati con riluzolo rispetto al placebo, pur rimanendo le differenze statisticamente significative.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

La farmacocinetica di riluzolo � stata valutata in volontari maschi sani dopo somministrazione orale di dosi singole da 25 a 300 mg e dopo somministrazioni ripetute orali da 25 a 100 mg b.i.d.
I livelli plasmatici aumentano linearmente con la dose.
Il profilo farmacocinetico � dose-indipendente. Dopo somministrazioni ripetute (10 giorni di trattamento con 50 mg/b.i.d.
di Riluzolo), si ha un accumulo di Riluzolo immodificato di circa 2 volte e il raggiungimento dello stato stazionario entro 5 giorni. Assorbimento: Riluzolo viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale e raggiunge concentrazioni plasmatiche massime entro 60-90 minuti (Cmax = 173 � 72(DS) ng/ml). Circa il 90% della dose viene assorbita.
La biodisponibilit� assoluta di riluzolo � del 60 � 18 %.
L�assorbimento � ridotto quando riluzolo viene somministrato in concomitanza di pasti ricchi in grassi (diminuzione della Cmax del 44%, diminuzione della AUC del 17%). Distribuzione: Riluzolo � ampiamente distribuito nell�organismo ed � stato dimostrato che attraversa la barriera ematoencefalica. Il volume di distribuzione di riluzolo � circa 245 � 69 l (3,4 l/kg).
Riluzolo � legato per circa il 97% alle proteine e si lega principalmente alla albumina sierica e alle lipoproteine.
Metabolismo: Riluzolo immodificato � il principale componente plasmatico e viene per lo pi� metabolizzato dal citocromo P450 e successivamente coniugato con l�acido glucuronico.
Studi in vitro (impiegando preparazioni di tessuto epatico umano) hanno dimostrato che il citocromo P450 1A2 � il principale isoenzima coinvolto nel metabolismo del riluzolo.
I metaboliti identificati nelle urine sono tre derivati fenolici, un ureido-derivato e riluzolo immodificato. La via metabolica primaria per riluzolo � l�iniziale ossidazione da parte del citocromo P450 1A2 che produce l�N-idrossi-riluzolo (RPR112512), il principale metabolita attivo di riluzolo.
Questo metabolita � rapidamente coniugato attraverso il meccanismo dei glucuronidi ad O- ed N- glucuronide. Eliminazione: L�emivita varia da 9 a 15 ore.
Riluzolo viene eliminato principalmente attraverso le urine.
L�escrezione totale urinaria copre il 90% della dose.
Pi� dell�85% dei metaboliti urinari sono in forma glucuronata.
Solo il 2% del Riluzolo somministrato si ritrova immodificato nelle urine.
Particolari categorie di pazienti: Pazienti con ridotta funzionalit� renale: Non ci sono differenze significative dei parametri di farmacocinetica tra i pazienti con insufficienza renale cronica moderata o grave (clearance della creatinina compresa tra 10 e 50 ml min-1) e i volontari sani dopo singola somministrazione orale di 50 mg di riluzolo. Anziani: I parametri farmacocinetici di riluzolo dopo somministrazione di dosi ripetute (4,5 giorni di trattamento a dosi di riluzolo di 50 mg b.i.d.) non risultano modificati nell� anziano (> 70 anni). Pazienti con ridotta funzionalit� epatica: L�AUC di riluzolo dopo somministrazione singola orale di 50 mg, aumenta di circa 1,7 volte nei pazienti con insufficienza epatica cronica di grado lieve e di circa 3 volte in pazienti con insufficienza epatica cronica di grado moderato.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Riluzolo non ha evidenziato alcun potenziale cancerogenico sia nei ratti sia nei topi. I test standard sulla genotossicit� effettuati con riluzolo si sono rivelati negativi.
I test con il principale metabolita attivo del riluzolo hanno dato risultati positivi in due studiin vitro.
Ulteriori valutazioni approfondite in sette studi standardin vitro oin vivo non hanno mostrato alcun potenziale genotossico del metabolita.
Sulla base di questi dati e prendendo in considerazione i risultati negativi degli studi di cancerogenesi di riluzolo nel topo e nel ratto, l�effetto genotossico di questo metabolita non � stato considerato rilevante nell�uomo. La riduzione degli indici eritrocitari e/o le alterazioni dei parametri epatici sono state considerate come non rilevanti in studi di tossicit� subacuta e cronica nel ratto e nella scimmia.
Nel cane � stata osservata anemia emolitica. In uno studio di tossicit�, per somministrazione singola � stata osservata assenza di corpo luteo nell�ovaio con maggiore incidenza degli animali trattati in confronto ai ratti femmina di controllo. Questa osservazione isolata non � stata osservata in altri studi o specie. Tutte queste osservazioni sono state notate a dosi da 2 a 10 volte superiori alla dose umana di 100 mg/die. Studi di fertilit� nei ratti hanno rivelato una leggera diminuzione della capacit� riproduttiva e della fertilit� alla dose di 15 mg/kg/die (dose superiore alla dose terapeutica), probabilmente dovuta a sedazione e letargia.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Nucleo: Calcio fosfato bibasico anidro Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra Magnesio stearato Croscarmellosa sodica Rivestimento: Ipromellosa Macrogol 6000 Titanio biossido (E 171)

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non applicabile.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Nessuna speciale precauzione di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Le compresse confezionate in blister opaco di PVC/Alluminio. Ogni confezione contiene 56 compresse (4 blister di 14 compresse ciascuno).

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Non applicabile.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Aventis Pharma S.A. 20, avenue Raymond Aron F-92165 Antony Cedex Francia Rappresentante locale: Aventis Pharma S.p.A. P.le S.
T�rr, 5 � 20149 Milano

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/96/010/001 In Italia AIC n.
032887010/E

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - -----

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Novembre 2002

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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