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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Roaccutan 2,5 mg capsule molli Roaccutan 10 mg capsule molli Roaccutan 20 mg capsule molli

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Capsule molli per uso orale

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Forme gravi di acne (quali acne nodulare o conglobata o acne con rischio di cicatrici permanenti) resistenti a cicli adeguati di terapia standard con antibatterici sistemici e terapia topica.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Isotretinoina deve essere prescritta solamente da o sotto la supervisione di medici, che abbiano esperienza nell�uso dei retinoidi sistemici per il trattamento dell�acne grave e che comprendano pienamente il rischio del trattamento con isotretinoina e la necessit� di monitoraggio. Le capsule devono essere assunte con il cibo una o due volte al giorno. Adulti compresi gli adolescenti e gli anziani: Il trattamento con isotretinoina deve essere iniziato alla dose di 0,5 mg/kg al giorno.
La risposta terapeutica e alcuni degli eventi avversi a isotretinoina sono correlati alla dose e variano da un paziente all�altro.
Perci� � necessario un aggiustamento individuale della dose durante la terapia.
Per la maggior parte dei pazienti la dose � compresa tra 0,5 e 1,0 mg/kg al giorno. La remissione a lungo termine e la frequenza di recidive sono pi� strettamente correlate alla dose totale somministrata che alla durata del trattamento o alla dose giornaliera.
� stato dimostrato che non sono da attendersi sostanziali benefici aggiuntivi superando una dose cumulativa di trattamento di 120-150 mg/kg.
La durata del trattamento dipender� dalla dose individuale giornaliera.
In genere la remissione completa dell�acne si ottiene con un ciclo di trattamento di 16.24 settimane. Nella maggior parte dei pazienti la completa risoluzione dell�acne si ottiene con un solo ciclo di trattamento.
In caso di recidiva certa � necessario somministrare un nuovo ciclo di trattamento con isotretinoina alla stessa dose giornaliera e con la stessa dose cumulativa.
Dal momento che ulteriori miglioramenti dell�acne si possono osservare fino a 8 settimane dopo la fine del trattamento, non si deve iniziare un nuovo ciclo di trattamento prima che sia trascorso tale periodo. 1 Pazienti con insufficienza renale grave In pazienti con insufficienza renale grave il trattamento deve essere iniziato con una dose ridotta (es. 10 mg/die).La dose dovrebbe essere poi aumentata fino a 1mg/kg/die o fino alla dose massima tollerata dal paziente (vedere paragrafo 4.4 �Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego�). Bambini Isotretinoina non � indicata per la terapia dell�acne prepuberale e l�uso non � raccomandato nei pazienti di et� inferiore ai 12 anni. Pazienti con intolleranza Nei pazienti che presentano gravi reazioni di intolleranza alla dose consigliata, � possibile continuare il trattamento a dose ridotta con la conseguenza di una maggiore durata del trattamento e un pi� elevato rischio di ricaduta.
Per ottenere la massima efficacia possibile in questi pazienti la terapia dovrebbe essere normalmente proseguita alla massima dose tollerata.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Isotretinoina � controindicata nelle donne che sono gravide o che allattano (vedere paragrafo 4.6 �Gravidanza ed allattamento�). Isotretinoina � controindicata nelle donne che sono potenzialmente fertili a meno che non siano soddisfatte tutte le condizioni previste nel Programma di Prevenzione della Gravidanza (vedere paragrafo 4.4 �Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego�). Inoltre isotretinoina � controindicata nei pazienti � con insufficienza epatica � con valori eccessivamente elevati di lipidi plasmatici � con ipervitaminosi A � con ipersensibilit� all�isotretinoina o a uno qualsiasi degli eccipienti � in trattamento concomitante con tetracicline (vedere paragrafo 4.5 �Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione�)

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Programma di prevenzione della gravidanza: Questo medicinale � TERATOGENO. Isotretinoina � controindicata nelle donne potenzialmente fertili a meno che la paziente non soddisfi tutte le seguenti condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza: � Deve essere affetta da acne grave (quali acne nodulare o conglobata o acne con rischio di cicatrici permanenti, resistenti a un ciclo adeguato di terapia standard con antibatterici sistemici e terapia topica.
(vedere paragrafo 4.1 �Indicazioni terapeutiche�). � Comprende il rischio teratogeno. � Comprende la necessit� di un rigoroso controllo a cadenza mensile. � Comprende e accetta la necessit� di una contraccezione efficace, senza interruzione, da 1 mese prima dell�inizio del trattamento, per tutta la durata del trattamento fino a 1 mese dopo la fine del trattamento.
Dovrebbe essere utilizzata almeno una, e preferibilmente due, forme di contraccezione compreso un metodo barriera. � Anche in caso di amenorrea la paziente deve seguire tutte le indicazioni per una contraccezione efficace. � Deve essere in grado di attenersi alle misure contraccettive efficaci. � E� informata e comprende le potenziali conseguenze di una gravidanza e la necessit� di consultarsi rapidamente con il medico in caso di rischio di gravidanza. 2 � Comprende la necessit� e accetta di sottoporsi a un test di gravidanza subito prima di iniziare il trattamento, durante il trattamento e 5 settimane dopo la fine del trattamento. � Ha confermato di aver compreso i rischi e le necessarie precauzioni legati all�utilizzo di isotretinoina. Queste condizioni riguardano anche le donne al momento non sessualmente attive, a meno che il medico prescrittore non ritenga esistano valide ragioni indicanti l�assenza di rischio di gravidanza. Il medico prescrittore deve assicurarsi che: � La paziente soddisfi i requisiti di prevenzione della gravidanza precedentemente riportati, compresa la conferma di un adeguato livello di comprensione. � La paziente abbia confermato di aver compreso i requisiti summenzionati. � La paziente abbia utilizzato almeno uno e preferibilmente due metodi di efficace contraccezione, tra cui un metodo di barriera per almeno 1 mese prima dell�inizio della terapia, durante tutto il periodo del trattamento e per almeno 1 mese dopo il termine del trattamento. � I risultati negativi dei test di gravidanza siano stati ottenuti prima, durante e 5 settimane dopo la fine del trattamento.
Le date ed i risultati dei test devono essere documentati. Contraccezione Alle pazienti devono essere fornite informazioni complete sulla prevenzione della gravidanza e dovrebbe essere fornita una consulenza sulla contraccezione se non utilizzano un metodo efficace di contraccezione. Come requisito minimo le pazienti a potenziale rischio di gravidanza devono utilizzare almeno un metodo efficace di contraccezione.
Le pazienti dovrebbero utilizzare preferibilmente due metodi complementari di contraccezione, tra cui un metodo di barriera.
La contraccezione deve essere proseguita per almeno 1 mese dopo il termine del trattamento con isotretinoina, anche nelle pazienti che presentino amenorrea. Test di gravidanza Secondo la pratica medica, si raccomanda di eseguire nei primi tre giorni del ciclo mestruale, sotto supervisione del medico, test di gravidanza con un limite minimo di sensibilit� di 25 mIU/ml, come segue. Prima di iniziare la terapia: Prima di iniziare la terapia, per escludere la possibilit� di una gravidanza, si raccomanda l�esecuzione, con supervisione del medico, di un test di gravidanza di cui siano registrati data di esecuzione e risultato.
Nelle pazienti con mestruazioni irregolari, il momento di questo test di gravidanza dovrebbe riflettere l�attivit� sessuale della paziente e dovrebbe essere eseguito circa 3 settimane dall�ultimo rapporto sessuale non protetto.
Il medico prescrittore dovrebbe spiegare alla paziente i concetti della contraccezione. Un test di gravidanza, con supervisione del medico, dovrebbe essere eseguito anche alla prescrizione iniziale o nei 3 giorni precedenti la visita di prescrizione, e dovrebbe essere eseguito dopo che la paziente ha utilizzato una contraccezione efficace per almeno 1 mese.
Questo test di gravidanza dovrebbe fornire la certezza che la paziente non � gravida al momento di iniziare la terapia con isotretinoina. Rinnovi della prescrizione Le successive visite dovrebbero essere fissate ogni 28 giorni.
La necessit� di test di gravidanza mensili ripetuti, con supervisione del medico, dovrebbe essere determinata sulla base delle regolamentazioni locali, considerando l�attivit� sessuale della paziente e l�anamnesi mestruale recente (cicli irregolari, cicli saltati o amenorrea).
Se indicati, i successivi test di gravidanza dovrebbero essere eseguiti il giorno della visita o nei 3 giorni precedenti la visita. Termine del trattamento 3 Cinque settimane dopo il termine del trattamento, le pazienti dovrebbero sottoporsi a un test di gravidanza finale per escludere la gravidanza. Prescrizione e restrizioni della dispensazione La prescrizione di isotretinoina alle donne in et� fertile � limitata a un mese di terapia e la prosecuzione della terapia necessita di una nuova prescrizione.
Il test di gravidanza, la consegna della prescrizione e la dispensazione di isotretinoina devono avvenire preferibilmente lo stesso giorno.
La dispensazione di isotretinoina dovrebbe avvenire entro un massimo di 7 giorni dalla data di prescrizione. Pazienti maschi Non vi sono dati che suggeriscano che la fertilit� dei pazienti maschi o la loro prole siano influenzate dall�assunzione di isotretinoina.
I pazienti maschi dovrebbero comunque ricordare di non dare mai questo medicinale ad altre persone, particolarmente alle donne. Ulteriori precauzioni d�impiego I pazienti devono essere istruiti che non devono mai dare questo medicinale ad altre persone.
Alla fine del trattamento le capsule non utilizzate devono essere restituire al farmacista. I pazienti non devono donare il sangue durante il trattamento e per 1 mese dopo la sospensione del farmaco a causa del potenziale rischio per il feto di una donna gravida che dovesse ricevere tale sangue. Materiale educativo Per aiutare medici prescrittori, farmacisti e pazienti ad evitare l�esposizione del feto all�isotretinoina, il titolare dell�autorizzazione all�immissione in commercio fornisce del materiale educativo mirato a rafforzare le avvertenze circa la teratogenicit� dell�isotretinoina, a dare consigli sulla contraccezione prima che venga iniziata la terapia e a dare indicazioni sulla necessit� del test di gravidanza. A tutti i pazienti, uomini e donne, devono essere date dal medico informazioni complete sul rischio di teratogenicit� e le rigorose misure di prevenzione della gravidanza, come dettagliato nel Programma di Prevenzione della Gravidanza. Disturbi psichiatrici In pazienti in trattamento con isotretinoina sono stati segnalati depressione, sintomi psicotici e, raramente, tentativi di suicidio e suicidio (vedere paragrafo 4.8 �Effetti indesiderati�). � necessario porre particolare attenzione ai pazienti con precedenti di depressione e i segni della depressione vanno ricercati in tutti i pazienti che, se necessario, devono essere indirizzati verso un trattamento appropriato.
La sospensione del trattamento, comunque, pu� non essere sufficiente per ridurre la sintomatologia psichiatrica e pu� quindi rendersi necessaria un�ulteriore valutazione psichiatrica o psicologica. Cute e annessi Un aggravamento dell�acne pu� verificarsi occasionalmente nel periodo iniziale di terapia, ma il fenomeno si risolve con il proseguimento della terapia, generalmente entro 7.10 giorni, e di solito non richiede un aggiustamento della dose. Evitare l�esposizione prolungata ai raggi solari o alle radiazioni UV.
Se necessario, utilizzare un prodotto antisolare ad alto fattore di protezione (almeno 15). Evitare la dermoabrasione aggressiva o la laserterapia nei pazienti trattati con isotretinoina per un periodo di 5.6 mesi dopo la fine del trattamento a causa del rischio di cicatrici ipertrofiche in zone atipiche e, pi� raramente, ipo- o iper-pigmentazione postinfiammatoria nelle aree trattate.
Evitare di utilizzare la ceretta depilatoria nei pazienti trattati con isotretinoina per un periodo di almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento per il rischio di lacerazioni cutanee. 4 Evitare la somministrazione concomitante di isotretinoina e di prodotti topici antiacne ad azione cheratolitica o esfoliante in quanto si pu� avere un aumento dell�irritazione locale. Raccomandare ai pazienti l�uso di una pomata grassa dall�inizio del trattamento in quanto isotretinoina pu� provocare secchezza della cute e delle labbra. Disturbi oculari La secchezza degli occhi, le opacit� corneali, la riduzione della visione notturna e la cheratite solitamente si risolvono dopo la sospensione del trattamento.
La secchezza degli occhi si pu� prevenire applicando un blando unguento oculare o delle lacrime artificiali.
Durante il trattamento si pu� verificare intolleranza alle lenti a contatto per cui il paziente pu� essere costretto a portare gli occhiali. E� stata segnalata anche la riduzione della visione notturna (vedere paragrafo 4.7 �Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari�).
I pazienti con problemi visivi devono essere indirizzati a una visita oculistica e si deve prendere in esame la possibilit� di sospendere isotretinoina. Disturbi dell�apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo Sono stati segnalati casi di mialgia, artralgia e aumento dei valori sierici di CPK in pazienti in trattamento con isotretinoina, soprattutto tra coloro che intraprendono attivit� fisiche intense (vedere paragrafo 4.8 �Effetti indesiderati�). Si sono verificate alterazioni ossee tra cui saldatura epifisaria prematura, iperostosi e calcificazione dei tendini e dei legamenti dopo diversi anni di somministrazione ad alte dosi per il trattamento dei disturbi della cheratinizzazione.
I dosaggi, la durata del trattamento e la dose cumulativa totale in questi pazienti generalmente hanno superato di molto quelli raccomandati per il trattamento dell�acne. Ipertensione endocranica benigna Sono stati segnalati casi di ipertensione endocranica benigna, alcuni dei quali concernevano l�uso concomitante di tetracicline (vedere paragrafi 4.3 �Controindicazioni� e 4.5 �Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione�).
I segni e i sintomi di ipertensione endocranica benigna sono cefalea, nausea e vomito, disturbi della vista e papilledema.
Nei pazienti che sviluppano ipertensione endocranica benigna si deve far interrompere immediatamente il trattamento con isotretinoina. Disturbi epatobiliari Gli enzimi epatici devono essere controllati prima dell�inizio della terapia e 1 mese dopo, e successivamente ogni 3 mesi a meno che per motivi clinici non sia indicato un monitoraggio pi� frequente.
Sono stati segnalati aumenti transitori e reversibili delle transaminasi epatiche.
In molti casi queste alterazioni sono rimaste nell�ambito dei valori normali e i valori sono ritornati ai livelli iniziali nel corso del trattamento.
Tuttavia, in caso di persistenti elevati livelli delle transaminasi, dovrebbe essere presa in considerazione la riduzione della dose o la sospensione del trattamento. Insufficienza renale L�insufficienza renale e lo scompenso renale non influenzano la farmacocinetica di isotretinoina.
Pertanto, isotretinoina pu� essere somministrata a pazienti affetti da insufficienza renale.
Si raccomanda, comunque, che in questi pazienti il trattamento sia iniziato con una dose ridotta e poi aumentata fino alla dose massima tollerata (vedere paragrafo 4.2 �Posologia e modo di somministrazione�). Metabolismo Lipidico I lipidi sierici (valori a digiuno) devono essere controllati prima dell�inizio della terapia e 1 mese dopo, e successivamente ogni 3 mesi a meno che per motivi clinici non sia indicato un monitoraggio pi� frequente.
Solitamente i lipidi sierici ritornano entro i valori normali riducendo la dose o sospendendo il trattamento e possono risolversi anche con una modificazione della dieta. 5 Dal momento che � stata collegata a un aumento dei livelli dei trigliceridi, isotretinoina deve essere sospesa nel caso in cui non sia possibile mantenere la trigliceridemia a un livello accettabile o in presenza di sintomi della pancreatite (vedere paragrafo 4.8 �Effetti Indesiderati�).
Livelli superiori a 800 mg/dL o 9 mmol/l si associano a volte alla pancreatite acuta, che alle volte pu� essere fatale. Disturbi gastrointestinali Isotretinoina � stata associata a patologie infiammatorie dell�intestino (tra cui ileite regionale) in pazienti con anamnesi patologica negativa per disturbi intestinali.
I pazienti che dovessero lamentare una diarrea grave (emorragica) devono interrompere immediatamente il trattamento con isotretinoina. Reazioni allergiche Sono stati segnalati rari casi di reazione anafilattica, in alcuni casi dopo esposizione topica ai retinoidi.
Casi di reazioni allergiche cutanee non sono frequentemente segnalate.
Sono stati segnalati casi gravi di vasculite allergica spesso con porpora (ecchimosi e chiazze rosse) agli arti e con interessamento non solo cutaneo.
Le reazioni allergiche gravi comportano l�interruzione della terapia e un accurato controllo del paziente. Pazienti ad Alto Rischio Nei pazienti affetti da diabete, obesit�, alcolismo o disturbi del metabolismo lipidico trattati con isotretinoina pu� essere necessario effettuare controlli pi� ravvicinati dei valori dei lipidi sierici (valori a digiuno) e/o della glicemia.
Sono stati segnalati casi di glicemia elevata a digiuno e nuovi casi di diabete sono stati diagnosticati nel corso del trattamento con isotretinoina.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

La contemporanea assunzione di vitamina A e isotretinoina � da evitare per il rischio di insorgenza di ipervitaminosi A. Durante l�assunzione contemporanea di isotretinoina e di tetracicline sono stati segnalati casi di ipertensione endocranica benigna (pseudotumor cerebri).
Quindi � da evitare il trattamento concomitante con le tetracicline (vedere paragrafi 4.3 �Controindicazioni� e 4.4 �Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego�).

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

La gravidanza � una controindicazione assoluta al trattamento con isotretinoina. (vedere paragrafo 4.3 �Controindicazioni�).
Se nonostante queste precauzioni si verificasse una gravidanza durante il trattamento con isotretinoina o nel mese successivo, ci sarebbe un alto rischio di gravissime e serie malformazioni fetali. Le malformazioni fetali associate al trattamento con isotretinoina comprendono anomalie del sistema nervoso centrale (idrocefalo, malformazioni/anomalie cerebellari microcefalia), dismorfismo facciale, palatoschisi, anomalie dell�orecchio esterno (assenza dell�orecchio esterno, canali uditivi esterni piccoli o assenti), anomalie oculari (microftalmia), anomalie cardiovascolari (malformazioni del cono- tronco, come la tetralogia di Fallot, la trasposizione dei grossi vasi, i difetti del setto), anomalie del timo e anomalie delle paratiroidi.
� presente anche un�aumentata incidenza di aborti spontanei. Se si dovesse verificare una gravidanza durante il trattamento con isotretinoina, il trattamento deve essere interrotto e la paziente dovrebbe essere inviata da un medico specialista o con esperienza in teratologia per valutazione e consulto. Allattamento: Dal momento che l�isotretinoina � altamente lipofila, il passaggio del farmaco nel latte materno � molto probabile.
Per la possibilit� di effetti indesiderati per la madre e il bambino, si deve evitare l�uso di isotretinoina nelle donne che allattano. 6

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Durante il trattamento con isotretinoina si sono verificati un certo numero di casi di riduzione della visione notturna, in rare occasioni protrattasi dopo il trattamento (vedere paragrafi 4.4 �Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego� e 4.8 �Effetti indesiderati�).
Poich� in alcuni pazienti l�insorgenza � stata improvvisa, � necessario avvisare i pazienti di questa possibile evenienza e suggerire loro di fare attenzione nella guida e nell�uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 I seguenti sintomi sono gli effetti indesiderati di isotretinoina segnalati pi� comunemente: secchezza delle mucose, per esempio delle labbra, cheilite, della mucosa nasale, epistassi e degli occhi, congiuntivite, secchezza della cute.
Alcuni degli effetti indesiderati associati all�uso di isotretinoinasono correlati alla dose.
Gli effetti indesiderati sono in genere reversibili dopo la riduzione della dose o la sospensione del trattamento, alcuni comunque, possono persistere dopo la sospensione del trattamento. 

Infezioni:Molto rari (≤1/10-000):         Infezioni batteriche (mucocutanee) da Gram positivi
Disturbi del sangue e sistema linfatico:Molto comuni (≥ 1/10): Anemia, aumento della VES, trombocitopenia, trombocitosiComuni(≥ 1/100, <1/10) NeutropeniaMolto rari (≤1/10-000):         Linfoadenopatia
Disturbi del sistema immunitario:Rari (≥ 1/10-000<1/1000):      Reazione allergica della cute, reazioni anafilattiche, ipersensibilit�
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:Molto rari (≤1/10-000):         Diabete mellito, Iperuricemia
Disturbi psichiatrici:Rari (≥1/10-000,<1/1-000):     DepressioneMolto rari (≤1/10-000):         Anomalie comportamentali, disturbi psicotici, tentativi di suicidio, suicidio
Disturbi del sistema nervoso:Comuni (≥ 1/100, < 1/10):       CefaleaMolto rari (≤1/10-000):         Ipertensione endocranica benigna, convulsioni, confusione
Disturbi oculari:Molto comuni (≥ 1/10): Blefarite, congiuntivite, secchezza degli occhi, irritazione oculareMolto rari (≤1/10-000):         Cecit� notturna, cataratta, cecit� ai colori (deficit della visione dei colori), intolleranza alle lenti a contatto, opacit� corneale, ridottavisione notturna, cheratite, papilledema (come segno di ipertensione endocranica benigna), fotofobia
Disturbi dell�apparato uditivo e vestibolare:Molto rari (≤1/10-000):         Riduzione dell�udito
Disturbi vascolari:Molto rari (≤1/10-000):         Vasculite, (per esempio granulomatosi di Wegener, vasculite allergica)
Disturbi respiratori, del torace e del mediastino:Comuni (≥ 1/100, < 1/10):       Epistassi, secchezza nasale, nasofaringiteMolto rari (≤1/10-000):         Broncospasmo (particolarmente in pazienti asmatici), raucedine
Disturbi dell�apparato gastrointestinale:Molto rari (≤1/10-000):         Colite, ileite, secchezza della gola, emorragia gastrointestinale,

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diarrea emorragica, malattia infiammatoria intestinale, nausea, pancreatite (vedere paragrafo 4-4 �Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego�)
Disturbi epatobiliariMolto comuni (≥ 1/10): Aumento delle transaminasi (vedere paragrafo 4-4 �Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego�)Molto rari (≤1/10-000):         Epatite
Disturbi della cute e annessiMolto comuni (≥ 1/10): Cheilite, dermatite, secchezza della cute, esfoliazione localizzata, prurito, eruzione eritematosa, fragilit� cutanea (rischio di traumi da frizione)Rari (≥1/10-000,<1/1-000):     AlopeciaMolto rari (≤1/10-000):         Acne fulminante, aggravamento dell�acne (esacerbazione dell�acne), eritema (facciale), esantema, disturbi a carico deicapelli, irsutismo, distrofia ungueale, paronichia, reazioni di fotosensibilit�, granuloma piogeno, iperpigmentazione cutanea, aumento della sudorazione
Disturbi dell�apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo:Molto comuni (≥ 1/10): Artralgia, mialgia, mal di schiena (particolarmente nei pazientiadolescenti)Molto rari (≤1/10-000):         Artrite, calcinosi (dei legamenti e dei tendini), saldatura prematura epifisaria, esostosi (iperostosi), ridotta densit� ossea, tendinite
Disturbi del sistema urinarioMolto Rari (≤1/10-000):         Glomerulonefrite
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione:Molto Rari (≤1/10-000):         Tessuto di granulazione (aumentata formazione di), malessere
Ricerche:Molto comuni (≥ 1/10): Aumento della trigliceridemia, riduzione delle lipoproteine ad alta densit�Comuni (≥ 1/100, <1/10):        Aumento della colesterolemia, aumento della glicemia, ematuria,proteinuriaMolto Rari (≤1/10-000):         Aumento dei livelli ematici di creatinfosfochinasi

 L�incidenza degli eventi avversi � stata calcolata dall�insieme dei dati degli studi clinici relativi a 824pazienti e dai dati raccolti dopo la commercializzazione del farmaco. 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Isotretinoina � un derivato della vitamina A.
Bench� la tossicit� acuta di isotretinoina sia bassa, in caso di sovradosaggio accidentale si possono manifestare segni di ipervitaminosi A.
Le manifestazioni di di tossicit� acuta da vitamina A comprendono cefalea intensa, nausea o vomito, confusione, irritabilit� e prurito.
Segni e sintomi di sovradosaggio accidentale o deliberato di isotretinoina sono molto probabilmente identici.
E� prevedibile che i sintomi siano reversibili e non richiedano un trattamento.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: preparato antiacne per uso sistemico, codice ATC: D10BA01 Meccanismo d�azione 8 L�isotretinoina � uno stereoisomero dell�acido all-trans retinoico (tretinoina).
L�esatto meccanismo d�azione di isotretinoina non � ancora stato chiarito nei dettagli, ma � stato accertato che il miglioramento che si osserva nel quadro clinico dell�acne grave � associato all�inibizione dell�attivit� delle ghiandole sebacee e a una riduzione dimostrata istologicamente delle dimensioni delle ghiandole sebacee.
Inoltre � stato accertato un effetto antinfiammatorio dell�isotretinoina a livello cutaneo. Efficacia Una eccessiva corneificazione del rivestimento epiteliale dell�unit� pilosebacea porta alla deposizione di cellule cornee all�interno del dotto e al blocco dello stesso da parte della cheratina e dell�eccesso di sebo.
Ne consegue la formazione di un comedone e, alla fine, lo sviluppo di lesioni infiammatorie.
Isotretinoina inibisce la proliferazione delle cellule che producono il sebo e sembra agire nei confronti dell�acne ripristinando il normale processo di differenziazione cellulare.
Il sebo costituisce il principale substrato per la crescita del Propionibacterium acnes per cui la riduzione della produzione di sebo inibisce la colonizzazione batterica del dotto.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento L�assorbimento dell�isotretinoina attraverso il tratto gastroenterico � variabile e dose-lineare oltre l�intervallo terapeutico; la biodisponibilit� assoluta dell�isotretinoina non � stata determinata, dal momento che il principio attivo non � disponibile come preparazione iniettabile per via endovenosa per uso umano., ma l�estrapolazione da studi condotti su cani suggeriscono una biodisponibilit� sistemica molto bassa e variabile.
Se il farmaco viene assunto con il cibo la biodisponibilit� dell�isotretinoina raddoppia rispetto all�assunzione a digiuno. Distribuzione L�isotretinoina � legata in larga misura alle proteine plasmatiche, principalmente all�albumina (99,9%).
Il volume di distribuzione dell�isotretinoina nell�uomo non � stata determinata dal momento che l�isotretinoina non � disponibile come preparazione iniettabile per via endovenosa per uso umano. Pochi dati sono disponibili circa la distribuzione tissutale dell�isotretinoina nell�uomo.
Le concentrazioni di isotretinoina nell�epidermide sono solo la met� di quelle sieriche.
Le concentrazioni plasmatiche di isotretinoina sono circa di 1.7 volte quelle del sangue intero per la scarsa penetrazione di isotretinoina nei globuli rossi. Metabolismo In seguito alla somministrazione orale di isotretinoina, nel plasma sono stati identificati tre metaboliti principali: 4.ossi-isotretinoina, tretinoina (acido all-trans retinoico) e 4.ossi-tretinoina.
I metaboliti dell�isotretinoina hanno mostrato di essere biologicamente attivi in diversi studi in vitro. Uno studio clinico ha dimostrato che la 4.ossi-isotretinoina somministrata per via orale contribuisce significativamente all�attivit� dell�isotretinoina (riduzione significativa del tasso di secrezione sebacea, senza effetti sulle concentrazioni plasmatiche di isotretinoina e tretinoina).
Altri metaboliti minori comprendono i derivati glucuronati.
Il maggior metabolita � 4.ossi-isotretinoina con concentrazioni plasmatiche allo steady-state di 2,5 volte superiori a quelle del farmaco originale. Isotretinoina e tretinoina (acido all-trans retinoico) presentano un metabolismo reversibile (interconversione), il metabolismo della tretinoina � perci� legato a quello dell�isotretinoina.
Si stima che circa il 20-30% di una dose di isotretinoina sia metabolizzato per isomerizzazione. La circolazione enteroepatica pu� giocare un ruolo significativo nella farmacocinetica di isotretinoina nell�uomo.
Studi metabolici in vitro hanno dimostrato che diversi enzimi CYP sono coinvolti nella trasformazione metabolica dell�isotretinoina in 4.ossi-isotretinoina e tretinoina.
Non sembra esserci una forma isomerica predominante sulle altre.
Isotretinoina e i suoi metaboliti non influenzano significativamente l�attivit� CYP. Eliminazione 9 Dopo somministrazione orale di isotretinoina marcata, nelle urine e nelle feci sono state ritrovate quote del farmaco all�incirca uguali.
Dopo somministrazione orale di isotretinoina, l�emivita di eliminazione terminale del farmaco immodificato in pazienti affetti da acne � in media di 19 ore.
L�emivita di eliminazione terminale della 4.ossi-isotretinoina � pi� lunga, in media pari a 29 ore. L�isotretinoina � un retinoide fisiologico e le concentrazioni dei retinoidi endogeni vengono raggiunte all�incirca entro due settimane dopo la fine del trattamento con isotretinoina. Farmacocinetica in speciali gruppi di pazienti Dal momento che l�isotretinoina � controindicata nei pazienti con insufficienza epatica, le informazioni sulla cinetica dell�isotretinoina in questo gruppo di pazienti sono limitate.
L�insufficienza renale non riduce significativamente la clearance plasmatica di isotretinoina o 4.ossi-isotretinoina.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Tossicit� acuta La tossicit� acuta orale di isotretinoina � stata determinata in diverse specie animali.
La DL50 � circa 2000 mg/kg nel coniglio, circa 3000 mg/kg nel topo e oltre 4000 mg/kg nel ratto. Tossicit� cronica Uno studio a lungo termine condotto sul ratto per oltre 2 anni (con dosaggi di isotretinoina 2, 8, 32 mg/kg/die) ha prodotto evidenze di parziale perdita del pelo e innalzamento dei livelli ematici di trigliceridi nel gruppo trattato con la dose pi� elevata.
Lo spettro di effetti indesiderati di isotretinoina nei roditori ricorda perci� da vicino quello provocato dalla vitamina A, ma non comprende le imponenti calcificazioni a livello di tessuti e organi osservate con la somministrazione di vitamina A nel ratto.
Le modificazioni osservate negli epatociti con vitamina A non si sono verificate con isotretinoina. Tutti gli effetti secondari dell�ipervitaminosi A osservati sono risultati reversibili spontaneamente alla sospensione del trattamento.
Anche gli animali da esperimento in scarse condizioni generali hanno recuperato nel corso di 1.2 settimane. Teratogenicit� Come altri derivati della vitamina A, isotretinoina � stata dimostrata essere teratogena ed embriotossica negli animali da esperimento. Considerato il potenziale teratogeno di isotretinoina vi sono conseguenze terapeutiche per la somministrazione in pazienti in et� fertile (vedere paragrafi 4.3 �Controindicazioni�, 4.4 �Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego� e 4.6 �Gravidanza ed allattamento�). Fertilit� Isotretinoina, a dosi terapeutiche, non influenza il numero, la motilit� e la morfologia degli spermatozoi e non mette a rischio la formazione e lo sviluppo dell�embrione per quanto compete il maschio che assuma isotretinoina. Mutagenicit� Isotretinoina non si � dimostrata essere mutagena n� cancerogena nelle prove in vitro o nelle prove in vivo su animali.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

10 olio di soia parzialmente idrogenato, cera gialla, olio di semi di soia idrogenato, olio di soia. Costituenti involucro gelatinoso: gelatina, glicerina, prodotto di idrogenazione di amido parzialmente idrolisato, titanio biossido, colorante di tipo naturale E161g (cantaxantina).

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura non superiore ai 25�C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Le capsule sono confezionate in blister di accoppiato alluminio e materiale plastico.
I blister sono inseriti, unitamente al foglietto illustrativo, dentro un astuccio di cartone. 30 capsule molli da 2,5 mg 30 capsule molli da 10 mg 30 capsule molli da 20 mg E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Roche S.p.A.- Piazza Durante 11 - 20131 Milano.

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Roaccutan 2,5 mg AIC 026359012 Roaccutan 10 mg AIC 026359036 Roaccutan 20 mg AIC 026359048

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Rinnovo: 1 giugno 2000

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Ottobre 2006 1

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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