ROFERON -A
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

� ROFERON -A

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Roferon-A � disponibile in flaconcini come soluzione iniettabile pronta all'uso.
Ogni flaconcino contiene 3 milioni di Unit� Internazionali (MUI) di interferone alfa-2a* per millilitro, 6 MUI/1 ml, 9 MUI/1 ml o 18 MUI/3 ml.*Contiene 10% di sovradosaggio di volume e sovradosaggio di produzione.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Flaconcini contenenti soluzione iniettabile.�

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

- Roferon-A � indicato per il trattamento di: 1) Leucemia a cellule capellute.
2) Pazienti affetti da AIDS con sarcoma di Kaposi asintomatico progressivo con una conta di CD4 > 250/mm3.
I pazienti affetti da AIDS con conta di CD4 < 250/mm3, o quelli con storia di infezioni opportunistiche o sintomi costituzionali, hanno minori probabilit� di rispondere alla terapia con Roferon-A e pertanto non devono essere trattati (vedere sezione "Posologia e modo di somministrazione").
3) Leucemia mieloide cronica Philadelphia positiva in fase cronica.
Roferon-A non � un trattamento alternativo per pazienti con LMC che hanno un parente HLA identico e per coloro per i quali � possibile o � programmato nell'immediato futuro un trapianto di midollo osseo allogenico.
Non � ancora noto se per questa indicazione Roferon-A possa essere considerato trattamento potenzialmente curativo.
4) Linfoma cutaneo a cellule T.
L'interferone alfa-2a (Roferon-A) pu� dimostrarsi attivo in pazienti con malattia progressiva e che siano non responsivi o non sottoponibili alla terapia convenzionale.
5) Pazienti in et� adulta affetti da epatite cronica B comprovata istologicamente, con marcatori sierici di replicazione virale, ad es.
pazienti che risultino positivi per HBV-DNA o HBeAg.
6) Pazienti in et� adulta con epatite cronica C comprovata istologicamente, positivi per gli anticorpi anti-HCV o per HCV-RNA e con elevati livelli sierici di alanino amino transferasi (ALT) senza scompenso epatico.
L'efficacia dell'interferone alfa-2a nel trattamento dell'epatite C aumenta quando somministrato in associazione con ribavirina.
Roferon-A deve essere somministrato in monoterapia principalmente in caso di intolleranza o controindicazione alla ribavirina.
7) Linfoma non Hodgkin follicolare.
8) Carcinoma renale avanzato.
9) Pazienti con melanoma maligno di stadio II secondo la classificazione AJCC (spessore del tumore secondo Breslow maggiore di 1,5 mm, assenza di interessamento linfonodale o diffusione linfocutanea), che risultano liberi da malattia dopo resezione chirurgica.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

1.Leucemia a cellule capellute.
Dosaggio iniziale: Tre milioni di UI al giorno, somministrati con iniezione sottocutanea o intramuscolare per 16-24 settimane.
Se compare intolleranza, occorre ridurre la dose giornaliera a 1,5 milioni di UI oppure portare la somministrazione a tre volte la settimana, o effettuare entrambe le cose.
Dosaggio di mantenimento: Tre milioni di UI, somministrati tre volte alla settimana con iniezione sottocutanea o intramuscolare.
Se compare intolleranza, occorre ridurre il dosaggio a 1,5 milioni UI tre volte alla settimana.
Durata del trattamento: I pazienti devono essere trattati per circa sei mesi prima che il medico possa decidere se continuare il trattamento per i pazienti responsivi o sospenderlo in quelli non responsivi.
Alcuni pazienti sono stati trattati anche per 20 mesi consecutivi.
La durata ottimale del trattamento con Roferon-A nella leucemia a cellule capellute non � ancora stata determinata.
Nota: La somministrazione sottocutanea � consigliata per i pazienti trombocitopenici (conta piastrinica inferiore a 50 x 109 /l) o per i pazienti a rischio di sanguinamento.
La minima dose efficace di Roferon-A nella leucemia a cellule capellute non � stata stabilita.2.Sarcoma di Kaposi correlato ad Aids.
Roferon-A � indicato per il trattamento di pazienti affetti da AIDS con sarcoma di Kaposi asintomatico progressivo con una conta di CD4 > 250/mm 3.
I pazienti affetti da AIDS con conta di CD4 < 250/mm3, o quelli con storia di infezioni opportunistiche o sintomi costituzionali, hanno minori probabilit� di rispondere alla terapia con Roferon-A e pertanto non devono essere trattati.
La posologia ottimale non � ancora stata definitivamente stabilita.
Roferon-A non deve essere utilizzato in associazione con inibitori della proteasi.
Ad eccezione della zidovudina, non esistono dati di sicurezza relativamente alla combinazione di Roferon-A con gli inibitori della trascrittasi inversa.
Dosaggio iniziale: Roferon-A deve essere somministrato per iniezione sottocutanea o intramuscolare con dosaggio crescente fino a 18 milioni UI al giorno e, se possibile, fino a 36 milioni UI al giorno per un totale di dieci-dodici settimane in pazienti di 18 anni o pi� di et�.
Lo schema consigliato per l'aumento del dosaggio � il seguente:giorni 1-3 3 milioni UI al giornogiorni 4-6 9 milioni UI al giornogiorni 7-9 18 milioni UI al giorno e, se tollerato, incremento a:giorni 10-84 36 milioni UI al giornoDosaggio di mantenimento: Roferon-A deve essere somministrato per iniezione sottocutanea o intramuscolare tre volte alla settimana alla dose massima tollerata dal paziente, ma senza superare i 36 milioni UI.
I pazienti affetti da sarcoma di Kaposi correlato ad AIDS trattati con 3 milioni UI di Roferon-A al giorno hanno mostrato un tasso di risposta inferiore rispetto a quelli trattati con i dosaggi consigliati.
Durata del trattamento: � necessario documentare l'evoluzione delle lesioni allo scopo di determinare la risposta alla terapia.
I pazienti devono essere trattati per un periodo minimo di 10 settimane e preferibilmente per almeno dodici settimane prima che il medico possa decidere se proseguire il trattamento per i pazienti responsivi o sospenderlo per quelli non responsivi.
I pazienti hanno generalmente mostrato segni di risposta dopo circa tre mesi di terapia.
Alcuni pazienti sono stati trattati per 20 mesi consecutivi.
Se si verifica risposta al trattamento, esso deve proseguire almeno fino a quando non resta nessun segno di neoplasia.
La durata ottimale del trattamento con Roferon-A del sarcoma di Kaposi correlato ad AIDS non � stata determinata.
Nota: Le lesioni del sarcoma di Kaposi recidivano frequentemente quando il trattamento con Roferon-A � sospeso.3.Leucemia mieloide cronica.
Roferon-A � indicato per il trattamento di pazienti affetti da leucemia mieloide cronica Philadelphia positiva in fase cronica.
Roferon-A non � un trattamento alternativo per pazienti con LMC che hanno un parente HLA identico e per coloro per i quali � possibile o � programmato nell'immediato futuro un trapianto di midollo osseo allogenico.
Roferon-A determina remissione ematologica nel 60% dei pazienti con LMC in fase cronica, indipendentemente dai precedenti trattamenti.
Due terzi di questi pazienti hanno risposte ematologiche complete che si verificano entro 18 mesi dall'inizio del trattamento.
Contrariamente alla chemioterapia citotossica, l'interferone alfa-2a � in grado di determinare prolungate risposte citogenetiche di durata superiore ai 40 mesi.
Non � ancora noto se Roferon-A possa essere considerato trattamento potenzialmente curativo per questa indicazione.
Dosaggio: Si consiglia di somministrare Roferon-A per via sottocutanea o intramuscolare per 8-12 settimane nei pazienti di 18 anni o pi� di et�.
Lo schema consigliato � il seguente:giorni 1-33 milioni UI al giornogiorni 4-66 milioni UI al giornogiorni 7-849 milioni UI al giornoDurata del trattamento: I pazienti devono essere trattati per un periodo minimo di otto settimane, preferibilmente per almeno dodici settimane, prima che il medico possa decidere se continuare o meno il trattamento nei pazienti responsivi o sospenderlo in quelli che non mostrano modificazioni dei parametri ematologici.
I pazienti responsivi devono essere trattati fino al conseguimento della risposta ematologica completa o per un periodo massimo di 18 mesi.
Tutti i pazienti che ottengono una risposta ematologica completa devono proseguire il trattamento con 9 milioni UI al giorno (ottimale) o 9 milioni UI tre volte alla settimana (minimo) allo scopo di ottenere una risposta citogenetica nel minor tempo possibile.
La durata ottimale del trattamento con Roferon-A per la leucemia mieloide cronica non � stata determinata anche se sono state osservate risposte citogenetiche due anni dopo l'inizio del trattamento.
La sicurezza, l'efficacia e il dosaggio ottimale di Roferon-A nei bambini affetti da LMC non sono stati ancora stabiliti.4.
Linfoma cutaneo a cellule T (LCCT).
L'interferone alfa-2a (Roferon-A) pu� essere attivo in pazienti affetti da linfoma cutaneo a cellule T in progressione che siano refrattari o non elegibili alla terapia convenzionale.
Il dosaggio ottimale non � stato ancora stabilito.
Dosaggio iniziale: Roferon-A deve essere somministrato per iniezione sottocutanea o intramuscolare a dosi crescenti fino ad arrivare a 18 milioni UI al giorno per un totale di 12 settimane in pazienti di 18 anni o pi� di et�.
Lo schema consigliato per l'aumento di dosaggio � il seguente:giorni 1-3 3 milioni UI al giornogiorni 4-6 9 milioni UI al giornogiorni 7-84 18 milioni UI al giornoDosaggio di mantenimento: Roferon-A deve essere somministrato per iniezione sottocutanea o intramuscolare tre volte alla settimana al dosaggio massimo tollerato dal paziente, che non deve comunque superare i 18 milioni UI.
Durata del trattamento: I pazienti devono essere trattati per un periodo minimo di otto settimane e, preferibilmente, per almeno 12 settimane prima che il medico possa decidere se continuare il trattamento nei pazienti responsivi o se sospenderlo in quelli non responsivi.
La durata minima del trattamento nei pazienti responsivi deve essere di 12 mesi allo scopo di rendere massime le possibilit� di ottenere risposte complete e di migliorare la possibilit� di una risposta prolungata.
Alcuni pazienti sono stati trattati per 40 mesi consecutivi.
La durata ottimale del trattamento con Roferon-A per il linfoma cutaneo a cellule T non � stata determinata.
Avvertenza: Non sono state osservate risposte tumorali obiettive nel 40% circa dei pazienti con LCCT.
Le risposte parziali compaiono abitualmente entro 3 mesi e quelle complete entro 6 mesi anche se occasionalmente � possibile che sia necessario pi� di un anno per ottenere la risposta migliore.5.Epatite cronica B.
Roferon-A � indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da epatite cronica B comprovata istologicamente con markers della replicazione virale, cio� quelli positivi per HBV-DNA o HBeAg.
Consigli per il dosaggio: Lo schema ottimale di trattamento non � ancora stato stabilito.
La dose � abitualmente compresa tra 2,5 milioni UI e 5 milioni UI/m2 di superficie corporea somministrati per iniezione sottocutanea tre volte alla settimana per un periodo di 4-6 mesi.
Il dosaggio pu� essere aggiustato in base alla tolleranza del paziente nei confronti del farmaco.
Se non si osserva alcun miglioramento dopo 3-4 mesi di trattamento, deve essere presa in considerazione l'ipotesi di sospendere la terapia.
Bambini: sono state somministrate, senza pericolo, dosi fino a 10 milioni UI/m2 a bambini affetti da epatite cronica B.
D'altro canto, non � stata dimostrata una efficacia della terapia.6.Epatite cronica C .
Roferon-Ain associazione con ribavirina .
Pazienti Relapser.
Roferon-A deve essere somministrato in associazione con ribavirina in pazienti adulti con epatite cronica C che hanno precedentemente risposto alla monoterapia con interferone alfa, ma che hanno recidivato dopo la fine del periodo di trattamento.
Dosaggio: Roferon-A: 4,5 MUI 3 volte alla settimana per iniezione sottocutanea o intramuscolare per un periodo di 6 mesi.
Dosaggio di Ribavirina: Ribavirina: da 1000 a 1200 mg/die divisi in due somministrazioni (una al mattino con la colazione e una con il pasto serale).
Fare riferimento al torna all'INDICE farmaci della ribavirina per ulteriori dettagli sulla posologia e sul modo di somministrazione della ribavirina.Pazienti Naive .
L'efficacia dell'interferone alfa-2a nel trattamento dell'epatite C aumenta in associazione con ribavirina.
Roferon-A deve essere somministrato in monoterapia principalmente in caso di intolleranza o controindicazione alla ribavirina.
Dosaggio: Roferon-A: da 3 a 4,5 MUI tre volte alla settimana per iniezione sottocutanea o intramuscolare per un periodo di almeno 6 mesi.
Nei pazienti con HCV-RNA negativo dopo 6 mesi di terapia e con genotipo 1 e alta carica virale pretrattamento, il trattamento deve essere proseguito per ulteriori 6 mesi.
Dosaggio di Ribavirina: vedi sopra.
Altri fattori prognostici negativi (et� > 40 anni, sesso maschile, fibrosi a ponte) devono essere presi in considerazione per il proseguimento della terapia fino a 12 mesi.
I pazienti che non hanno ottenuto una risposta virologica dopo 6 mesi di trattamento (HCV-RNA al di sotto dei limiti di determinazione) generalmente non raggiungono una risposta virologica sostenuta (HCV-RNA al di sotto dei limiti di determinazione 6 mesi dopo la sospensione del trattamento).Roferon-A in Monoterapia .
Roferon-A in monoterapia deve essere somministrato principalmente in caso di intolleranza o controindicazione alla ribavirina.
Dosaggio iniziale: Roferon-A deve essere somministrato come terapia di induzione ad una dose da 3 a 6 milioni UI per iniezione sottocutanea o intramuscolare tre volte la settimana per sei mesi se tollerato dal paziente.
Nei pazienti che non rispondono dopo tre o quattro mesi di trattamento, deve essere presa in considerazione la sospensione di Roferon-A.
Dosaggio di mantenimento: I pazienti che hanno ottenuto la normalizzazione di alanino amino transferasi (ALT) e/o nei quali l'HCV-RNA non � pi� rilevabile, richiedono una terapia di mantenimento alla dose di 3 milioni UI di Roferon-A tre volte la settimana per ulteriori sei mesi o pi� a lungo, al fine di consolidare la risposta completa.
La durata ottimale del trattamento non � stata ancora stabilita, ma � consigliata una terapia di almeno 12 mesi.
Nota: Dopo un adeguato trattamento con Roferon-A, la comparsa di una eventuale recidiva avviene, nella maggior parte dei pazienti, entro quattro mesi dal termine del ciclo terapeutico.7.Linfoma non hodgkin follicolare .
Roferon-A prolunga la sopravvivenza libera da malattia e da progressione della malattia quando viene utilizzato come trattamento addizionale a regimi chemioterapici di tipo CHOP in pazienti con linfoma non Hodgkin follicolare avanzato (massa tumorale elevata).
Tuttavia l'efficacia del trattamento additivo con interferone alfa-2a sulla sopravvivenza a lungo termine di questi pazienti non � stata ancora definita.
Dosaggio raccomandato: Roferon-A deve essere somministrato contemporaneamente ad un regime chemioterapico convenzionale (quale la combinazione di ciclofosfamide, prednisone, vincristina e doxorubicina) alla dose di 6 milioni UI/m2 per iniezione sottocutanea o intramuscolare dal giorno 22 al giorno 26 di ciascun ciclo di 28 giorni.8.Carcinoma renale avanzato .
La terapia con Roferon-A in combinazione con vinblastina induce una percentuale di risposte globali di circa il 17-26%, ritarda la progressione della malattia e prolunga la sopravvivenza complessiva in pazienti con carcinoma renale avanzato.
Dosaggio raccomandato: Roferon-A deve essere somministrato per iniezione sottocutanea o intramuscolare alla dose di 3 milioni UI tre volte la settimana per una settimana, 9 milioni UI tre volte la settimana per la settimana seguente e 18 milioni UI tre volte la settimana successivamente.
La vinblastina deve essere somministrata contemporaneamente per via endovenosa secondo le modalit� di impiego raccomandate, alla dose di 0,1 mg/kg una volta ogni tre settimane.
Se il Roferon-A alla dose di 18 milioni UI tre volte la settimana non � tollerato la dose pu� essere ridotta a 9 milioni UI tre volte la settimana.
Il trattamento deve essere effettuato da un minimo di tre mesi fino ad un massimo di 12 mesi o fino a comparsa di segni di progressione della malattia.
I pazienti che raggiungono una risposta completa possono interrompere il trattamento tre mesi dopo la stabilizzazione della risposta.9.Melanoma maligno trattato chirurgicamente .
La terapia adiuvante con bassi dosaggi di Roferon-A prolunga l'intervallo libero da malattia in pazienti con linfonodi indenni o assenza di metastasi a distanza dopo resezione chirurgica di melanoma (spessore del tumore > 1,5 mm).
Dosaggio raccomandato: Roferon-A deve essere somministrato per via sottocutanea o intramuscolare alla dose di 3 milioni UI tre volte la settimana per 18 mesi, iniziando il trattamento non pi� tardi di 6 settimane dopo l'intervento chirurgico.
In caso di intolleranza al trattamento, la dose deve essere ridotta a 1,5 milioni UI tre volte la settimana.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Roferon-A � controindicato in pazienti con: 1) Storia di ipersensibilit� all'interferone alfa-2a ricombinante o a qualsiasi componente della preparazione.
2) Pazienti con gravi cardiopatie pre-esistenti o con storia di cardiopatia.
Non � stato dimostrato nessun effetto cardiotossico diretto, ma � probabile che tossicit� acute, auto-limitanti (ad es.
febbre, brividi) frequentemente associate alla somministrazione di Roferon-A possano esacerbare patologie cardiache pre-esistenti.
3) Gravi disfunzioni renali, epatiche o midollari.
4) Sindromi convulsive non controllate e/o compromissione della funzione del sistema nervoso centrale (vedere sezione `Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso'.
5) Epatite cronica con forme di grado avanzato e scompensate di malattia epatica o cirrosi.
6) Epatite cronica che sia in trattamento o sia stata trattata di recente con agenti immunosoppressivi.
7) L'alcool benzilico, che � un eccipiente del Roferon-A soluzione iniettabile, � stato raramente associato ad eventi tossici potenzialmente fatali nel neonato.
Pertanto, la soluzione iniettabile di Roferon-A non deve essere usata nel periodo neonatale.
Terapia di associazione con ribavirina: vedere anche le informazioni specifiche della ribavirina se l'interferone alfa-2a deve essere somministrato in associazione con ribavirina in pazienti con epatite cronica C.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Roferon-A deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico qualificato che abbia esperienza nella gestione della rispettiva indicazione.
L'appropriata gestione della terapia e delle sue complicazioni � possibile solo quando siano facilmente disponibili adeguate strutture diagnostiche e terapeutiche.
I pazienti devono essere informati non solo dei benefici della terapia ma anche del fatto che probabilmente andranno incontro a reazioni avverse.
Nel caso in cui sia presente una disfunzione renale, epatica o mieloide di grado da lieve a moderato, � necessario un attento monitoraggio di queste funzioni.
In rari casi l'interferone alfa � stato sospettato di causare un'esacerbazione di una malattia autoimmune latente in pazienti con epatite.
Pertanto occorre cautela quando vengono trattati pazienti affetti da epatite con storia di malattia autoimmune.
Se in questi soggetti si sviluppa un'alterazione della funzionalit� epatica, si deve prendere in considerazione la determinazione degli anticorpi autoimmuni.
Se necessario si deve interrompere il trattamento.
Si consiglia un meticoloso monitoraggio neuropsichiatrico periodico di tutti i pazienti.
Nei pazienti che assumono Roferon-A raramente � stato osservato un comportamento suicida.
La terapia deve essere sospesa in pazienti che mostrano tendenza al suicidio.
Particolare cautela deve essere posta nel somministrare Roferon-A a pazienti con grave mielosoppressione in quanto esso possiede effetto soppressivo sul midollo, che porta ad una caduta della conta leucocitaria, in particolare dei granulociti, della conta piastrinica e, meno frequentemente, della concentrazione di emoglobina.
Questo pu� portare ad un aumentato rischio di infezione o di emorragie.
� importante monitorare attentamente questi eventi nei pazienti con l'esecuzione periodica di emocromi completi nel corso del trattamento con Roferon-A sia prima che ad opportuni intervalli durante la terapia.
In pazienti trapiantati (ad es.
trapianti renali o di midollo osseo) l'immunosoppressione terapeutica pu� risultare indebolita in quanto gli interferoni esercitano anche una azione immunostimolante.
L'impiego di interferone alfa � stato raramente associato all'esacerbazione o alla comparsa di psoriasi.
In rari casi, sono state riportate gravi disfunzioni epatiche ed insufficienza epatica dopo trattamento con interferone alfa.
In pazienti trattati con Roferon-A raramente � stata osservata iperglicemia.
Tutti i pazienti che sviluppano sintomi di iperglicemia devono essere conseguentemente monitorati e seguiti per mezzo di misurazioni periodiche dei livelli circolanti di glucosio.
Pazienti con diabete mellito possono necessitare di aggiustamenti del trattamento anti-diabetico.
� stato riportato lo sviluppo di diversi auto-anticorpi nel corso del trattamento con interferoni alfa.
Le manifestazioni cliniche della patologia autoimmunitaria durante la terapia con interferone si verificano con frequenza maggiore in soggetti predisposti allo sviluppo di disturbi autoimmunitari.
Nei pazienti in trattamento con Roferon-A sono stati raramente osservati fenomeni autoimmuni come vasculite, artrite, anemia emolitica, disfunzione tiroidea e sindrome lupoide.
In pazienti con una situazione latente o con storia clinica di disturbi autoimmuni, si raccomanda sia il monitoraggio dei sintomi caratterizzanti tali disturbi sia la determinazione dei livelli di auto-anticorpi e di TSH.
L'impiego di Roferon-A nei bambini non � consigliato in quanto non sono state stabilite sicurezza ed efficacia del Roferon-A in questa classe di pazienti.
L'efficacia in pazienti con epatite cronica B o C in emodialisi o affetti da emofilia o coinfettati dal virus dell'immunodeficienza umana non � stata dimostrata.
Terapia di associazione con ribavirina: vedere anche le informazioni specifiche della ribavirina se l'interferone alfa-2a deve essere somministrato in associazione con ribavirina in pazienti con epatite cronica C.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Poich� gli interferoni alfa alterano il metabolismo cellulare, esiste la possibilit� che venga modificata l'attivit� di altri farmaci.
In un piccolo studio, � stato dimostrato che Roferon-A ha un effetto su specifici sistemi enzimatici microsomiali.
La rilevanza clinica di queste osservazioni non � nota.
Gli interferoni alfa possono interferire con i processi metabolici ossidativi; questo fatto deve essere tenuto presente quando si prescrivono terapie concomitanti a base di farmaci metabolizzati secondo questa via metabolica.
D'altro canto, non sono ad oggi disponibili informazioni specifiche.
� stato dimostrato che Roferon-A riduce la clearance della teofillina.
Poich� Roferon-A pu� interferire con le funzioni del sistema nervoso centrale, possono verificarsi interazioni in seguito alla somministrazione concomitante di farmaci ad azione centrale.
Gli effetti neurotossici, ematotossici o cardiotossici di farmaci somministrati in precedenza o contemporaneamente possono essere potenziati dagli interferoni.
Terapia di associazione con ribavirina: vedere anche le informazioni specifiche della ribavirina se l'interferone alfa-2a deve essere somministrato in associazione con ribavirina in pazienti con epatite cronica C.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Uomini e donne che assumono Roferon-A devono mettere in atto una contraccezione efficace.
In gravidanza, Roferon-A deve essere somministrato solo se il beneficio per la donna giustifica il rischio potenziale per il feto.
Anche se test su animali non indicano una teratogenicit� di Roferon-A, non � possibile escludere un danno al feto in seguito all'impiego del farmaco in gravidanza.
Quando sono state somministrate dosi largamente in eccesso rispetto alla dose consigliata a scimmie rhesus gravide dall'inizio sino a met� gravidanza, � stato osservato un effetto abortigeno.
Non � noto se il farmaco venga escreto nel latte umano.
� necessario decidere se sospendere l'allattamento al seno o sospendere il farmaco, tenendo presente l'importanza del farmaco per la madre.
Terapia di associazione con ribavirina: vedere anche le informazioni specifiche della ribavirina se l'interferone alfa-2a deve essere somministrato in associazione con ribavirina in pazienti con epatite cronica C.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

A seconda della dose e dello schema di somministrazione come anche della sensibilit� del singolo paziente, Roferon-A pu� avere un effetto sulla velocit� di reazione e questo pu� inficiare alcune operazioni quali la guida, l'impiego di macchinari, ecc.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

I seguenti dati relativi alle reazioni avverse sono basati su informazioni provenienti dal trattamento di pazienti neoplastici con un'ampia gamma di neoplasie e spesso refrattari a precedenti terapie e con malattia in stadio avanzato, di pazienti con epatite cronica B e di pazienti con epatite cronica C.
La maggior parte dei pazienti neoplastici ha ricevuto dosi significativamente pi� alte rispetto a quelle attualmente consigliate e questo spiega probabilmente la maggiore frequenza e gravit� delle reazioni avverse in questo gruppo di pazienti rispetto a quanto osservato nei pazienti con epatite B, dove le reazioni avverse sono abitualmente transitorie con recupero dello stato pretrattamento entro 1 o 2 settimane dal termine della terapia.
Sintomi generali: la maggior parte dei pazienti ha avuto sindromi simil-influenzali come affaticabilit�, febbre, brividi, perdita di appetito, mialgie, cefalea, artralgie e sudorazione profusa.
Questi effetti collaterali acuti possono abitualmente essere ridotti o eliminati grazie alla somministrazione contemporanea di paracetamolo e tendono a diminuire nel corso della terapia o in seguito a riduzione del dosaggio anche se il proseguimento del trattamento pu� determinare letargia, debolezza ed affaticabilit�.
Tratto gastroenterico: circa due terzi dei pazienti neoplastici hanno avuto anoressia ed una met� nausea.
Emesi, alterazioni del gusto, secchezza delle fauci, perdita di peso, diarrea e dolore addominale da lieve a moderato sono stati osservati meno frequentemente.
Stipsi, flatulenza, ipermotilit� o pirosi retrosternale si sono verificati raramente e sono stati segnalati casi isolati di riattivazione di ulcera peptica e di sanguinamento gastroenterico non pericoloso per la vita.
Sono state osservate alterazioni della funzione epatica dimostrate da un aumento in particolare di ALT, ma anche della fosfatasi alcalina, di LDH e della bilirubina, ma in generale non si � reso necessario un aggiustamento dei dosaggi.
In rari casi � stata riportata la comparsa di epatite.
Nei pazienti affetti da epatite B, le modificazioni delle transaminasi segnalano abitualmente un miglioramento dello stato clinico del paziente.
Sistema nervoso centrale: capogiri, vertigini, disturbi visivi, riduzione dello status mentale, scarsa memoria, depressione, torpore, confusione, disturbi del comportamento quali ansia e nervosismo, e disturbi del sonno non sono frequenti.
Comportamento suicida, sonnolenza grave, convulsioni, coma, eventi avversi cerebrovascolari, impotenza transitoria e retinopatia ischemica rappresentano complicazioni rare.
Sistema nervoso periferico: si sono verificati occasionalmente parestesie, disestesie, neuropatie, prurito e tremore.
Sistemi cardiovascolare e polmonare: in un quinto circa dei pazienti neoplastici sono stati osservati transitori episodi ipotensivi ed ipertensivi, edema, cianosi, aritmie, palpitazioni e dolori toracici.
Tosse e lieve dispnea sono state raramente osservate.
Sono stati riportati rari casi di edema polmonare, polmonite, insufficienza cardiaca congestizia, arresto cardiorespiratorio e infarto del miocardio.
I problemi cardiovascolari sono stati osservati molto raramente tra i pazienti affetti da epatite B.
Cute, mucose e annessi: sono stati raramente riportati riesacerbazioni di herpes labialis, rash, prurito, secchezza della cute e delle mucose, rinorrea ed epistassi.
Una alopecia da lieve a moderata � stata osservata in un quinto dei pazienti, ma reversibile in seguito alla sospensione del trattamento.
Un aumento della perdita di capelli pu� continuare per alcune settimane dopo la fine del trattamento.
Sistema renale e urinario: in rari casi, � stata osservata una ridotta funzionalit� renale.
Sono stati osservati disturbi dell'equilibrio elettrolitico, generalmente in associazione con anoressia o disidratazione.
I disturbi erano rappresentati soprattutto da proteinuria e da un aumento della conta delle cellule nel sedimento urinario.
Aumenti di BUN, creatinina sierica ed uricemia sono stati osservati in casi rari.
Sono stati riferiti rari casi di insufficienza renale acuta, soprattutto in pazienti neoplastici, aventi come fattori di rischio concomitanti patologie renali e/o co-trattamenti nefrotossici.
Sistema ematopoietico: una leucopenia transitoria si � verificata in misura variabile in un terzo/met� dei pazienti, ma raramente ha reso necessaria la riduzione del dosaggio.
In pazienti senza mielodepressione, la trombocitopenia � stata osservata con minore frequenza e riduzioni di emoglobina ed ematocrito si sono verificate raramente.
Nei pazienti con mielodepressione, trombocitopenia e riduzione dell'emoglobina si sono verificate con maggiore frequenza.
La correzione delle alterazioni ematologiche gravi a livelli pretrattamento si � abitualmente verificata entro sette-dieci giorni dalla sospensione del trattamento con Roferon-A.
Disturbi endocrini: in circa la met� dei pazienti � stata riscontrata ipocalcemia senza sequele.
In pazienti trattati con Roferon-A in rari casi � stata osservata iperglicemia.
In alcuni pazienti si sono verificate reazioni nei siti di iniezione.
Anticorpi anti-interferone: gli anticorpi neutralizzanti possono essere formati da alcuni individui in seguito a somministrazione di proteine omologhe.
Gli anticorpi diretti contro tutti gli interferoni, sia quelli naturali che quelli ricombinanti, possono perci� essere osservati in una certa percentuale di pazienti.
In alcune condizioni cliniche (neoplasie, lupus eritematoso sistemico, herpes zoster) possono comparire spontaneamente anticorpi diretti contro l'interferone leucocitario umano in pazienti che non abbiano mai ricevuto interferone esogeno.
Nel corso di studi clinici nei quali � stato utilizzato Roferon-A liofilizzato conservato a 25�C, sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti Roferon-A in circa un quinto dei pazienti.
In pazienti con epatite C � stata osservata, nei soggetti responsivi che sviluppavano anticorpi neutralizzanti, una tendenza alla perdita della risposta nel corso del trattamento e una perdita della risposta anticipata rispetto ai pazienti che non sviluppavano tali anticorpi.
Non � stata documentata nessun'altra correlazione clinica associata alla presenza di anticorpi verso Roferon-A.
Il significato clinico dello sviluppo di anticorpi non � stato ancora completamente chiarito.
Non sono ancora disponibili dati relativi agli anticorpi neutralizzanti ottenuti da studi clinici nei quali sia stato utilizzato Roferon-A liofilizzato o in soluzione iniettabile, conservato a 4�C.
Tuttavia, in un modello murino, � stato osservato che il potenziale immunogenico di Roferon-A liofilizzato aumenta con il passare del tempo quando il materiale � conservato a 25�C, mentre non si rileva tale incremento quando Roferon-A liofilizzato � conservato a 4�C, modalit� di conservazione raccomandata.
Terapia di associazione con ribavirina: vedere anche le informazioni specifiche della ribavirina se l'interferone alfa-2a deve essere somministrato in associazione con ribavirina in pazienti con epatite cronica C.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio, ma ripetute, grosse dosi di interferone possono essere associate a grave letargia, affaticabilit�, prostrazione e coma.
Questi pazienti devono essere ospedalizzati per osservazione e per la somministrazione di adeguate terapie di supporto.
I pazienti che sperimentano reazioni gravi a Roferon-A si riprendono abitualmente entro qualche giorno dalla sospensione della terapia in seguito ad adeguate terapie di supporto.
Il coma � stato osservato nello 0,4% dei pazienti neoplastici inseriti negli studi clinici.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: sostanze ad azione immunostimolante/citochine, codice ATC: L03AA04.
� stato dimostrato che Roferon-A possiede numerose delle attivit� proprie delle preparazioni di interferone alfa umano cosiddetto naturale.
Roferon-A esercita i suoi effetti antivirali inducendo uno stato di resistenza alle infezioni virali nelle cellule e modulando il braccio effettore del sistema immunitario per neutralizzare i virus o eliminare le cellule infettate da virus.
Il meccanismo essenziale dell'azione antitumorale di Roferon-A non � ancora noto.
D'altro canto, vengono descritte alcune modificazioni nelle cellule tumorali umane trattate con Roferon-A: le cellule HT 29 mostrano una significativa riduzione della sintesi di DNA, RNA e proteine.
� stato dimostrato che Roferon-A esercita attivit� antiproliferativa nei confronti di una variet� di tumori umani in vitro e inibisce la crescita di alcuni xenotrapianti di neoplasie umane nel ratto nudo.
Un numero limitato di linee cellulari tumorali umane sviluppate in vivo in topi nudi immunocompromessi � stato studiato per quanto riguarda la suscettibilit� a Roferon-A.
L'attivit� antiproliferativa in vivo di Roferon-A � stata studiata in varie neoplasie tra cui il carcinoma mammario a cellule mucoidi, l'adenocarcinoma del cieco, il carcinoma del colon ed il carcinoma prostatico.
Il grado di attivit� antiproliferativa � variabile.
A differenza di altre proteine umane, numerosi effetti dell'interferone alfa-2a vengono soppressi parzialmente o completamente quando esso venga impiegato in altre specie animali.
D'altro canto, � stata indotta una rilevante attivit� antivirus vaccinici in scimmie rhesus pretrattate con interferone alfa-2a.
Epatite cronica C: L'efficacia terapeutica dell'interferone alfa-2a in monoterapia e in associazione con ribavirina � stata confrontata in uno studio clinico doppio cieco randomizzato in pazienti naive (non trattati precedentemente) e relapser con epatite cronica C documentata dal punto di vista virologico, biochimico e istologico.
La risposta sostenuta biochimica e virologica e il miglioramento istologico sono stati valutati sei mesi dopo la fine del trattamento.
� stato osservato nei pazienti relapser un aumento di 10 volte (da 4% a 43%; p < 0,01), statisticamente significativo, nella risposta sostenuta virologica e biochimica.
Gli effetti favorevoli della terapia di associazione si sono confermati anche nei tassi di risposta relativi al genotipo HCV o alla carica virale basale.
Sebbene la percentuale di risposta sostenuta nei pazienti con genotipo 1 sia risultata pi� bassa rispetto a tutta la popolazione (approssimativamente 30% contro 0% nel braccio in monoterapia) il beneficio della ribavirina in associazione con interferone alfa-2a � particolarmente significativo in questo gruppo di pazienti.
In aggiunta il miglioramento istologico ha favorito la terapia di associazione.
Sono stati riportati ulteriori dati favorevoli di supporto in un piccolo studio condotto su pazienti naive trattati con interferone alfa-2a (3 MUI 3 volte alla settimana) pi� ribavirina.
Per ulteriori informazioni relative alle propriet� farmacodinamiche, fare riferimento al torna all'INDICE farmaci della ribavirina.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Le concentrazioni sieriche di interferone alfa-2a riflettono una notevole variabilit� intersoggettiva sia nei volontari sani sia nei pazienti con neoplasie disseminate.
La farmacocinetica di Roferon-A negli animali (scimmia, cane e topo) � simile a quella osservata nell'uomo.
La farmacocinetica di Roferon-A nell'uomo � di tipo lineare in un range di dosaggio compreso tra 3 milioni e 198 milioni UI.
Nell'uomo sano, l'interferone alfa-2a ha mostrato una emivita di eliminazione di 3,7-8,5 ore (media: 5,1 ore), un volume di distribuzione allo steady state di 0,223-0,748 l/kg (media: 0,4 l/kg) ed una clearance corporea totale di 2,14-3,62 ml/min/kg (media: 2,79 ml/min/kg) dopo infusione endovenosa di 36 milioni UI.Dopo somministrazione intramuscolare di 36 milioni UI, le concentrazioni di picco sierico erano comprese tra 1500 e 2580 pg/ml (media: 2020 pg/ml) con un tempo medio di picco di 3,8 ore e, dopo somministrazione sottocutanea di 36 milioni UI, esse erano comprese tra 1250 e 2320 pg/ml (media: 1730 pg/ml) con un tempo medio di picco di 7,3 ore.
La frazione apparente di dose assorbita dopo iniezione intramuscolare o sottocutanea era superiore all'80%.
La farmacocinetica dell'interferone alfa-2a dopo singole somministrazioni intramuscolari a pazienti con neoplasie disseminate ed epatite cronica B era simile a quella osservata in volontari sani.
Aumenti proporzionali alla dose delle concentrazioni sieriche sono stati osservati dopo singole dosi fino a 198 milioni UI.
Non si verificavano modificazioni della distribuzione o dell'eliminazione di interferone alfa-2a nel corso di regimi che prevedevano somministrazioni due volte al giorno (0,5-36 milioni UI), una volta al giorno (1-54 milioni UI) o tre volte alla settimana (1-136 milioni UI) per periodi fino a 28 giorni.
Il catabolismo renale rappresenta la via principale di eliminazione di Roferon-A.
Escrezione biliare e metabolismo epatico vengono considerate vie minori di eliminazione di Roferon-A.
La somministrazione intramuscolare di Roferon-A una o pi� volte al giorno per periodi fino a 28 giorni a pazienti con neoplasie disseminate determinava concentrazioni di picco plasmatico da due a quattro volte superiori a quelle osservate dopo singole dosi.
D'altro canto somministrazioni multiple non hanno determinato modificazioni della distribuzione o dei parametri di eliminazione nel corso di alcuni studi su regimi di dosaggio.
Per ulteriori informazioni relative alle propriet� farmacocinetiche, fare riferimento al torna all'INDICE farmaci della ribavirina.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

A causa della specie-specificit� dell'interferone umano, sono stati condotti studi tossicologici limitati con Roferon-A.
La tossicit� parenterale acuta di Roferon-A � stata studiata in ratti, conigli e furetti a dosi fino a 30 milioni UI/kg per via endovenosa e 500 milioni UI/kg per via intramuscolare.
Non � stata notata mortalit� correlata al trattamento in nessuna delle specie studiate per nessun tipo di somministrazione di Roferon-A.
Con dosi largamente eccedenti il dosaggio consigliato in clinica non sono stati osservati effetti avversi significativi fatta eccezione per un effetto abortigeno osservato quando il farmaco veniva somministrato a scimmie rhesus gravide dall'inizio sino a met� gravidanza e per transitorie irregolarit� del ciclo mestruale rappresentate da prolungati periodi mestruali in scimmie non gravide.
La validit� di questi risultati non � ancora stata stabilita per l'uomo.
Non sono stati osservati effetti mutageni di Roferon-A in sede sperimentale.
Per ulteriori informazioni relative ai dati preclinici di sicurezza, fare riferimento al torna all'INDICE farmaci della ribavirina.�

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Ammonio acetato; sodio cloruro; alcool benzilico; polisorbato 80; acido acetico; sodio idrossido; acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non osservate.�

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni (a 2-8 �C).
Dopo il primo prelievo (solo per il flaconcino contenente 18 MUI/3 ml): 30 giorni a 2-8 �C; proteggere dalla luce.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare i flaconcini a temperatura compresa tra 2 �C e 8 �C.
Proteggere dalla luce.
Non congelare.
Le soluzioni iniettabili da 3 MUI/1 ml, 6 MUI/1 ml e 9 MUI/1 ml sono utilizzabili per dose singola.
La soluzione iniettabile da 18 MUI/3 ml � utilizzabile per dosi multiple.�

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

- 3 MUI/ml, 6 MUI/ml, 9 MUI/ml: flaconcino (vetro neutro) da 2 ml, tappo di gomma butilica teflonata, capsula in alluminio.
Ogni flaconcino contiene 1 ml di soluzione iniettabile.- 18 MUI/3ml: flaconcino (vetro neutro) da 3 ml, tappo di gomma butilica teflonata, capsula in alluminio.
Ogni flaconcino contiene 3 ml di soluzione iniettabile.Un kit per iniezione (1 siringa da 2 ml, 1 ago per iniezione intramuscolare, 1 ago per iniezione sottocutanea) pu� essere fornito con il prodotto.�

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Per la somministrazione di Roferon-A soluzione iniettabile si raccomanda l'uso di siringhe di plastica.
Il flaconcino da 18 MUI/3 ml � utilizzabile per dosi multiple ed � destinato ad un singolo paziente.
Il coperchio del flaconcino deve essere tamponato con un disinfettante con tecnica asettica prima di prelevare una dose e la data del primo prelievo deve essere scritta nell'apposito spazio sull'etichetta del flaconcino.
Per il prelievo della dose si devono sempre utilizzare siringhe e aghi sterili nuovi.
Siringhe ed aghi gi� utilizzati non devono pi� essere reinseriti nel flaconcino multidose.
I flaconcini multidose da 18 MUI/3 ml devono essere utilizzati entro 30 giorni dal primo prelievo.�

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

ROCHE S.p.A.Piazza Durante, 11 - 20131 Milano

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Roferon-A 3 MUI AIC n.
025839010Roferon-A 6 MUI AIC n.
025839059Roferon-A 9 MUI AIC n.
025839022Roferon-A 18 MUI AIC n.
025839034�

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

-----�

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Roferon-A 6 MUI - AIC ottobre 1996.
Rinnovo: 1 giugno 1995�

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

-----�

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Novembre 2000

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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