Rapamune1mg-bust
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Rapamune 1mg/1ml soluzione orale.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni ml contiene 1mg di sirolimus.Per gli eccipienti vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione orale.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Rapamune � indicato per la profilassi del rigetto d�organo in pazienti adulti con rischio immunologico da lieve a moderato che hanno ricevuto trapianto di rene.
Si raccomanda di utilizzare Rapamune inizialmente in combinazione con ciclosporina microemulsione e corticosteroidi per un periodo da 2 a 3 mesi.
Rapamune pu� essere continuato come terapia di mantenimento in associazione a corticosteroidi soltanto se la ciclosporina pu� essere progressivamente eliminata (vedere sezioni 4.2 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il trattamento deve essere iniziato e continuato sotto la guida di uno specialista in trapianti qualificato in modo idoneo.Adulti Terapia iniziale (fino a 2 - 3 mesi dopo il trapianto): il regime di dosaggio normalmente raccomandato di Rapamune consiste in una dose di carico di 6mg per via orale, somministrata appena possibile dopo il trapianto, seguita da una dose di 2mg una volta al giorno.
La dose di Rapamune deve essere poi adattata su base individuale, per ottenere dosaggi ematici pre-dose compresi tra 4 e 12ng/ml (analisi cromatografica; vedereMonitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco).
La terapia con Rapamune deve essere ottimizzata con un regime decrescente di steroidi e di ciclosporina in microemulsione.
I range delle concentrazioni pre-dose suggeriti per la ciclosporina nei primi 2-3 mesi dopo il trapianto sono di 150-400ng/ml (tecnica di analisi monoclonale o tecnica equivalente).Terapia di mantenimento: la ciclosporina deve essere progressivamente eliminata nell�arco di 4 � 8 settimane e la dose di Rapamune deve essere aggiustata per ottenere dosaggi ematici pre-dose compresi tra 12 e 20ng/ml (analisi cromatografica; vedereMonitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco).
Rapamune deve essere somministrato con i corticosteroidi.
Nei pazienti nei quali la sospensione della ciclosporina non � riuscita o non pu� essere tentata, la combinazione di ciclosporina e Rapamune non deve essere prolungata per pi� di 3 mesi dopo il trapianto.
In questi pazienti, quando clinicamente conveniente, Rapamune deve essere eliminato e istituito un regime immunosoppressivo alternativo.Pazienti di colore:sono disponibili informazioni scarse che indicano che pazienti di colore (principalmente afro-americani) sottoposti a trapianto di rene, richiedono dosi e livelli ematici pre-dose maggiori di sirolimus per ottenere la stessa efficacia osservata in pazienti non neri.
Allo stato attuale, i dati di efficacia e sicurezza sono troppo limitati per permettere di dare specifiche raccomandazioni sull�uso di sirolimus in pazienti di colore.Uso nei bambini e adolescenti: non c�� sufficiente esperienza clinica per raccomandare l'uso di sirolimus nei bambini e adolescenti.
Sono disponibili limitate informazioni di farmacocinetica in bambini (vedere Propriet� farmacocinetiche, sezione 5.2).Pazienti anziani (>65 anni): negli studi clinici con Rapamune non sono stati arruolati un sufficiente numero di pazienti > 65 anni di et�, tali da poter determinare se essi rispondono in maniera diversa rispetto ai pazienti pi� giovani.
Dati sui livelli ematici pre-dose di sirolimus in 35 pazienti > 65 anni con trapianto di rene sono stati simili a quelli di una popolazione adulta ( n= 822) di et� compresa tra i 18 e i 65 anni.Pazienti con compromissione renale: non � richiesto un aggiustamento del dosaggio (vedere Propriet� farmacocinetiche, sezione 5.2).Pazienti con compromissione epatica lieve o moderata: si raccomanda di monitorare attentamente i livelli ematici pre-dose di sirolimus nei pazienti con compromissione della funzione epatica.
Non � necessario modificare la dose di carico di Rapamune (vedere Propriet� farmacocinetiche, sezione 5.2).
La farmacocinetica di sirolimus non � stata valutata in pazienti con grave compromissione epatica.Monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco: nella maggior parte dei pazienti che hanno assunto 2mg di Rapamune 4 ore dopo la ciclosporina le concentrazioni ematiche pre-dose di sirolimus erano nel range prefissato di 4-12ng/ml.
La terapia ottimale richiede il monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche del farmaco in tutti i pazienti.
I livelli ematici di sirolimus devono essere attentamente monitorati nelle seguenti popolazioni: (1) in pazienti con compromissione epatica; (2) quando forti induttori (es.
rifampina, rifabutina) o inibitori (es.
ketoconazolo) del CYP3A4 vengono somministrati contemporaneamente e dopo la loro sospensione (vedere sezione 4.5); e/o (3) se il dosaggio della ciclosporina viene notevolmente ridotto o sospeso, poich� queste popolazioni hanno pi� probabilit� di richiedere particolari aggiustamenti di dose.Per minimizzare la variabilit�, Rapamune deve essere assunto sempre allo stesso momento in relazione alla ciclosporina, 4 ore dopo la dose di ciclosporina, e in modo coerente sempre con o senza cibo (vedere Propriet� farmacocinetiche, sezione 5.2).
In condizioni ottimali, l�aggiustamento del dosaggio di Rapamune deve essere basato su pi� di un livello pre-dose ottenuto > 5 giorni dopo il precedente cambiamento della dose.Dopo l�interruzione della terapia con ciclosporina, si raccomanda un target range pre-dose compreso tra 12 e 20ng/ml (analisi cromatografica).
La ciclosporina inibisce il metabolismo di sirolimus e di conseguenza, i livelli di sirolimus diminuiranno quando la terapia con ciclosporina viene interrotta, a meno che la dose di sirolimus non venga aumentata.
In media, sar� necessario che la dose di sirolimus sia 4 volte pi� elevata per controbilanciare sia l�assenza di interazione farmacocinetica (aumento di 2volte) sia l�aumentata necessit� di immunosoppressione in assenza di ciclosporina (aumento di 2volte).
La velocit� con la quale il dosaggio di sirolimus viene aumentato deve corrispondere alla velocit� di eliminazione della ciclosporina dal regime terapeutico.I range raccomandati di sirolimus sono basati su metodi cromatografici.
In media i metodi cromatografici con determinazione spettrometrica sia di massa che ultravioletta, forniscono risultati che sono approssimativamente del 20% inferiori a quelli delle determinazioni nel sangue intero con analisi immunologiche.
Gli aggiustamenti del target range devono essere eseguiti in base al tipo di analisi utilizzato per determinare le concentrazioni pre-dose di sirolimus.
Pertanto, il paragone tra le concentrazioni presenti a livello di letteratura pubblicata e una concentrazione individuale di un paziente, utilizzando i metodi di analisi corrente deve essere fatto con la conoscenza dettagliata dei metodi di analisi utilizzati.Il monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco non deve essere la sola base per l�aggiustamento della terapia con sirolimus.
Deve essere prestata particolare attenzione ai segni/sintomi clinici, alle biopsie dei tessuti e ai parametri di laboratorio.Altre considerazioni per l�uso: la ciclosporina (microemulsione) e altri medicinali o prodotti non medicinali possono interagire con sirolimus (vedere sezione 4.5).

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Rapamune � controindicato nei pazienti con ipersensibilit� a sirolimus o a uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Rapamune � solo per somministrazione orale.Negli studi clinici Rapamune � stato somministrato in concomitanza ai seguenti farmaci: ciclosporina, azatioprina, mofetil micofenolato, corticosteroidi e anticorpi citotossici.
L�associazione di Rapamune con altri agenti immunosoppressivi non � stata studiata approfonditamente.Rapamune non � stato adeguatamente studiato in pazienti ad alto rischio immunologico.La farmacocinetica di Rapamune non � stata studiata in pazienti con grave compromissione epatica.
Si raccomanda di monitorare attentamente i livelli ematici pre-dose di sirolimus in pazienti con compromissione epatica.Non si raccomanda la somministrazione concomitante di Rapamune con potenti induttori (es.
rifampicina, rifabutina) o inibitori (es.
ketoconazolo) del CYP3A4, a meno che i benefici superino il rischio dovuto alla potenziale interazione.
Si raccomanda di monitorare attentamente i livelli ematici pre-dose di sirolimus sia quando lo si somministra in concomitanza con induttori o inibitori del CYP3A4, sia dopo la loro sospensione (vedere sezione 4.5).Un�aumentata suscettibilit� alle infezioni e il possibile sviluppo di linfomi o altre neoplasie maligne, in particolare della pelle, possono essere una conseguenza dell�immunosoppressione (vedere Effetti indesiderati, sezione 4.8).
Una ipersoppressione del sistema immunitario pu� anche aumentare la suscettibilit� alle infezioni comprese le infezioni opportunistiche, le infezioni fatali e le sepsi.Come di norma, nei pazienti con un aumentato rischio di tumori cutanei l'esposizione alla luce solare e alla luce UV deve essere limitata dall'uso di abbigliamento protettivo e creme con schermo solare ad alto fattore di protezione.Casi di polmonite daPneumocystis carinii sono stati riportati in pazienti che non hanno ricevuto la profilassi antimicrobica.
Pertanto, per i primi 12 mesi successivi al trapianto deve essere somministrata la profilassi antimicrobica per la polmonite daPneumocystis carinii.Si raccomanda di eseguire la profilassi per il citomegalovirus (CMV) nei 3 mesi successivi al trapianto, particolarmente nei pazienti ad aumentato rischio di malattia da CMV.L'uso di Rapamune nei pazienti con trapianto di rene � stato associato ad aumento nei livelli sierici di colesterolo e trigliceridi tale da poter richiedere un trattamento.
Si raccomanda di monitorare nei pazienti che assumono Rapamune, i livelli ematici dei lipidi utilizzando test di laboratorio e, qualora si accerti uno stato di iperlipidemia, devono essere adottate delle misure appropriate, come la dieta, l'esercizio fisico e l'utilizzo di agenti ipolipidemizzanti.
Prima di iniziare un regime immunosoppressivo includente Rapamune in pazienti con iperlipidemia stabile, deve essere valutato il rapporto rischio/beneficio.
Similmente, il rapporto rischio/beneficio di una terapia continua con Rapamune deve essere rivalutato in pazienti con iperlipidemia grave e refrattaria.Nel limitato numero di pazienti studiati, la somministrazione contemporanea di Rapamune e inibitori della HMG-CoA reduttasi e/o fibrati � stata ben tollerata.
I pazienti che hanno ricevuto Rapamune in associazione con un inibitore della HMG-CoA reduttasi o un fibrato, devono essere monitorati per quanto riguarda lo sviluppo di rabdomiolisi e altri eventi avversi come descritto nel torna all'INDICE farmaci di questi farmaci.La funzione renale deve essere monitorata durante la somministrazione concomitante di Rapamune e ciclosporina.
Un aggiustamento adeguato del regime immunosoppressivo deve essere preso in considerazione nei pazienti con livelli elevati di creatinina sierica.
La somministrazione concomitante di altri farmaci, che hanno notoriamente un effetto deleterio sulla funzione renale, richiede cautela.Pazienti trattati con ciclosporina e Rapamune per pi� di 3 mesi hanno avuto livelli di creatinina sierica pi� elevati e valori calcolati di filtrazione glomerulare pi� bassi rispetto a pazienti controllo trattati con ciclosporina e placebo o ciclosporina e azatioprina.
I pazienti che hanno sospeso con successo il trattamento con ciclosporina hanno avuto livelli di creatinina sierica pi� bassi e valori calcolati di filtrazione glomerulare pi� alti rispetto ai pazienti che hanno continuato il trattamento con ciclosporina.Fino a che non saranno disponibili ulteriori dati clinici, non pu� essere raccomandata l�associazione di ciclosporina e Rapamune come terapia di mantenimento.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Sirolimus viene estensivamente metabolizzato dall'isoenzima del CYP3A4 nella parete intestinale e nel fegato.
Sirolimus � anche un substrato per la pompa di efflusso multi-farmaco, la P-glicoproteina (P-gp) situata nell'intestino tenue.
Pertanto, l'assorbimento e la successiva eliminazione del sirolimus assorbito sistemicamente possono essere influenzati dalle sostanze che interagiscono con queste proteine.Ciclosporina (substrato del CYP3A4): la velocit� ed il grado dell'assorbimento di sirolimus sono stati significativamente influenzati dalla ciclosporina.
La ciclosporina microemulsione, somministrata 4 ore prima di sirolimus, ha aumentato la AUC, il Cmax e il tmax di sirolimus rispettivamente di 1,8 volte, 1,4 volte e 1,6 volte.
In volontari sani, una dose singola di sirolimus non ha influenzato la farmacocinetica della ciclosporina (microemulsione) sia quando � stata somministrata simultaneamente sia quando � stata somministrata a distanza di 4 ore.
Sulla base del disegno degli studi clinici di Fase III allargata, si raccomanda di somministrare Rapamune 4 ore dopo la somministrazione di ciclosporina (microemulsione).Rifampicina (induttore del CYP3A4): la somministrazione di dosi multiple di rifampicina ha diminuito le concentrazioni ematiche di sirolimus dopo una dose singola di 10mg di Rapamune soluzione orale.
La rifampicina ha aumentato la clearance di sirolimus di circa 5,5 volte ed ha diminuito l�AUC e la Cmax rispettivamente dell� 82% e del 71% circa.
Se la rifampicina viene somministrata con sirolimus, la dose di sirolimus deve essere inizialmente aumentata a 8 volte la dose di mantenimento, seguita da un campionamento pre-dose entro 5 - 7 giorni, al fine di monitorare i livelli terapeutici del farmaco.
Al termine della terapia con rifampicina, la dose di sirolimus deve essere gradualmente ridotta alla dose di mantenimento originale.Ketoconazolo (inibitore del CYP3A4): la somministrazione di dosi multiple di ketoconazolo ha significativamente influenzato la velocit� ed il grado dell'assorbimento e dei livelli di esposizione del sirolimus, come evidenziato dagli incrementi della Cmax, tmax e dell'AUC di sirolimus di 4,3 volte, 1,4 volte e 10,9 volte, rispettivamente.
Se il ketoconazolo viene somministrato con sirolimus, la dose di sirolimus deve essere inizialmente ridotta ad 1/6 della dose di mantenimento, seguita da un campionamento pre-dose entro 5 - 7 giorni, al fine di monitorare i livelli terapeutici del farmaco.
Al termine della terapia con ketoconazolo, la dose di sirolimus deve essere aumentata alla dose di mantenimento originale.Diltiazem (inibitore del CYP3A4): la somministrazione orale simultanea di 10mg di Rapamune soluzione orale, e di 120mg di diltiazem ha influenzato significativamente la biodisponibilit� di sirolimus.
La Cmax, il tmax, e l�AUC di sirolimus sono aumentate, rispettivamente, di 1,4 volte, 1,3 volte e 1,6 volte.
Sirolimus non ha influenzato la farmacocinetica n� del diltiazem n� dei suoi metaboliti desacetildiltiazem e desmetildiltiazem.
Se viene somministrato il diltiazem, i livelli ematici di sirolimus devono essere monitorati e pu� essere necessario un aggiustamento del dosaggio.Contraccettivi orali: non � stata osservata nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa tra sirolimus e 0,3mg norgestrel/ 0,03mg etinilestradiolo.
Anche se i risultati di uno studio di interazione a dose singola con un contraccettivo orale suggeriscono l'assenza di interazione farmacocinetica, i risultati non possono escludere la possibilit� di modifiche nella farmacocinetica tali da poter pregiudicare l'efficacia del contraccettivo orale durante il trattamento a lungo termine con Rapamune.Altre interazioni possibili: inibitori del CYP3A4 possono diminuire il metabolismo di sirolimus e aumentarne i livelli ematici (es.
calcio antagonisti: nicardipina, verapamil; antifungini: clotrimazolo, fluconazolo, itraconazolo; antibiotici macrolidi: claritromicina, eritromicina, troleandomicina; agenti gastrointestinali procinetici: cisapride, metoclopramide; altre sostanze: bromocriptina, cimetidina, danazolo, inibitori delle proteasi).
Gli induttori del CYP3A4 possono aumentare il metabolismo di sirolimus riducendone i livelli ematici (es.
Iperico (Hypericum perforatum), anticonvulsivanti: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina; antibiotici: rifabutina).
Sebbene il sirolimus inibiscain vitro il sistema microsomiale epatico umano citocromo P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5, non si prevede che il farmaco inibisca l'attivit� di questi isoenzimiin vivo, poich� le concentrazioni di sirolimus necessarie a determinare l�inibizione sono molto pi� alte di quelle osservate nei pazienti che ricevono Rapamune a dosi terapeutiche.
Gli inibitori della P-gp possono ridurre l'efflusso di sirolimus dalle cellule intestinali, aumentandone i livelli ematici.Il succo di pompelmo influisce sul metabolismo mediato dal CYP3A4 e pertanto deve essere evitato.Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa � stata osservata tra il sirolimus e una qualsiasi delle seguenti sostanze: aciclovir, atorvastatina, digossina, glibenclamide, metilprednisolone, nifedipina, prednisolone e trimetoprim/sulfametossazolo.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non sono disponibili dati adeguati circa l�uso di Rapamune in donne in stato di gravidanza.
Gli studi negli animali hanno mostrato tossicit� riproduttiva (vedere 5.3).
Il potenziale rischio per l�uomo � sconosciuto.
Rapamune non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario.
Deve essere utilizzato un metodo contraccettivo efficace durante la terapia con Rapamune e per 12settimane dopo la sospensione di Rapamune stesso.Dopo somministrazione di sirolimus radiomarcato, la radioattivit� si ritrova nel latte di ratti che allattano.
Non � noto se il sirolimus � escreto nel latte umano.
A causa delle potenziali reazioni avverse derivanti da sirolimus nei lattanti, l�allattamento deve essere interrotto durante la terapia.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

La lista riportata di seguito contiene reazioni avverse osservate in studi clinici e in report post-marketing.
Sono elencati solo gli eventi per i quali esiste almeno un ragionevole sospetto di una relazione causale con la terapia con Rapamune.La maggior parte dei pazienti negli studi clinici sono stati trattati con ciclosporina e corticosteroidi; pertanto, la frequenza degli effetti indesiderati inclusi nella lista comprende la somministrazione di Rapamune combinato con ciclosporina e corticosteroidi.La frequenza degli effetti indesiderati di seguito elencati ricavati da dati di studi clinici � stata determinata da quattro studi clinici.
Tali studi includono due studi randomizzati, in doppio cieco, multicentrici e controllati, in cui 499 pazienti con trapianto di rene sono stati trattati con Rapamune 2mg/die e 477 sono stati trattati con Rapamune 5mg/die insieme a ciclosporina e corticosteroidi.
In aggiunta a due studi in aperto che hanno arruolato 771 pazienti trattati inizialmente con Rapamune e ciclosporina.
Questi pazienti sono stati randomizzati per continuare la terapia con ciclosporina o per sospendere la ciclosporina dopo 2-3 mesi dal trapianto.Le reazioni avverse sono elencate secondo le seguenti categorie:Molto comune: �10%Comune: 1% e < 10%Non comune: �0,1% e <1%Effetti sistemici:Molto comune: linfoceleComune: cicatrizzazione anormale; edema; infezioni fungine, virali e batteriche (come infezioni da micobatteri, virus di Epstein-Barr, CMV e Herpes zoster); herpes simplex; sepsiDisturbi cardiaci:Comune: tachicardiaApparato gastrointestinale:Molto comune: dolore addominale, diarreaComune: stomatiteNon comune: pancreatiteSangue e sistema linfatico:Molto comune: anemia; trombocitopeniaComune: leucopenia; porpora trombotica trombocitopenica/sindrome uremico-emoliticaNon comune: linfomi/disordini linfoproliferativi post-trapiantoMetabolismo e nutrizione:Molto comune: ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia (iperlipemia); ipokaliemia; aumento della latticodeidrogenasi (LDH)Comune: anomalie dei test di funzionalit� epaticaApparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo:Molto comune: artralgiaComune: necrosi osseaDisturbi respiratori, del torace e del mediastino:Comune: epistassi; polmonitiCute e annessi:Molto comune: acneComune: rashSistema urinario:Molto comune: infezioni del tratto urinarioComune: pielonefritiL'immunosoppressione aumenta la suscettibilit� a sviluppare linfomi ed altre patologie maligne, in particolare della pelle (vedere sezione 4.4).In pazienti in trattamento con regimi immunosoppressivi comprendenti Rapamune, si sono verificati casi di polmonite ad eziologia infettiva non identificata, talvolta con un pattern interstiziale.
In alcuni casi, la polmonite si � risolta dopo la sospensione di Rapamune.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Ad oggi, l�esperienza con il sovradosaggio � minima.
In un paziente, dopo l�ingestione di 150mg di Rapamune, si � verificato un episodio di fibrillazione atriale.
In tutti i casi di sovradosaggio devono essere intraprese le misure di supporto generali.
E� stato ipotizzato, sulla base della scarsa solubilit� in acqua e sull�elevato legame di Rapamune agli eritrociti, che Rapamune non � dializzabile in misura significativa.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: agenti ad azione immunosoppressiva selettiva.
Codice ATC :L04A A10.Sirolimus inibisce l�attivazione delle cellule T indotta dalla maggior parte degli stimoli, bloccando il segnale di trasduzione intracellulare calcio-dipendente e calcio-indipendente.
Studi hanno dimostrato che i suoi effetti sono mediati da un meccanismo che differisce da quello della ciclosporina, del tacrolimus e di altri agenti immunosoppressivi.
Prove sperimentali suggeriscono che sirolimus si lega alla proteina citosolica specifica FKPB 12 e che il complesso FKPB 12-sirolimus inibisce l�attivazione del cosiddetto bersaglio della Rapamicina specifico per i mammiferi (mTOR), una chinasi critica per la progressione del ciclo cellulare.
L�inibizione dell' mTOR determina il blocco di diversi segnali specifici delle vie di trasduzione.
L�effetto finale � l�inibizione dell�attivazione del linfocita, che ha come risultato l�immunosoppressione.Negli animali il sirolimus ha un effetto diretto sulla attivazione delle cellule T e B sopprimendo le reazioni immuno-mediate come il rigetto da allotrapianto.Pazienti a rischio immunologico da lieve a moderato sono stati studiati negli studi di eliminazione di ciclosporina-mantenimento di sirolimus, che hanno coinvolto pazienti sottoposti a trapianto renale da donatori cadaveri o donatori viventi.
In aggiunta, sono stati inclusi pazienti ri-trapiantati nei quali il trapianto precedente era durato per almeno 6 mesi.
La ciclosporina non � stata sospesa in pazienti che hanno avuto episodi di rigetto acuto di grado Banff 3, pazienti in dialisi, pazienti con un livello di creatinina sierica > 400 mmol/l, o pazienti con una funzione renale inadeguata per permettere l�interruzione della ciclosporina.
I pazienti ad elevato rischio immunologico di rigetto non sono stati studiati in numero sufficiente negli studi di eliminazione di ciclosporina-mantenimento di sirolimus, pertanto per questi tale regime di trattamento non � raccomandato.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Dopo somministrazione orale, sirolimus viene rapidamente assorbito con un tempo alla concentrazione di picco di 1 ora in soggetti sani che hanno ricevuto dosi singole, e un tempo di 2 ore in pazienti rene-trapiantati stabilizzati che hanno ricevuto dosi multiple.
La disponibilit� sistemica di sirolimus in combinazione con la somministrazione contemporanea di ciclosporina (Sandimmun) � circa del 14%.
A seguito di somministrazione ripetuta, la concentrazione ematica media di sirolimus risulta aumentata di circa 3 volte.
In pazienti rene-trapiantati stabilizzati l�emivita terminale dopo dosi orali multiple � stata di 62�16h.
L�emivita effettiva, comunque, � stata pi� breve e le concentrazioni medie allo steady-state sono state raggiunte dopo 5 � 7 giorni.
Il rapporto sangue/plasma (S/P) pari a 36, indica che sirolimus � ampiamente ripartito all'interno della componente corpuscolata del sangue.In 19 pazienti rene-trapiantati che hanno ricevuto ciclosporina in microemulsione (4 ore prima di Rapamune) e corticosteroidi, a seguito di dosi giornaliere di 2mg di Rapamune soluzione in uno studio di fase III, i parametri farmacocinetici di sirolimus sono stati; Cmax,ss 12,2 � 6,2ng/ml, tmax,ss 3,01 � 2,40h, AUCt,ss 158 � 70ng�h/ml, CL/F/W 182 � 72ml/h/kg (parametri calcolati dai risultati ottenuti con il test LC-MS/MS).
Non c�� stata alcuna differenza significativa di questi parametri per un periodo di tempo fino a 6 mesi dopo il trapianto.
La media dei livelli ematici pre-dose di sirolimus nello stesso studio di fase III � stata 9ng/ml (da 5 a 14ng/ml, metodo immunologico; n="2"26) con il dosaggio di 2mg al giorno, e 17ng/ml (da 10 a 28ng/ml, metodo immunologico; n="2"19) con il dosaggio di 5mg al giorno.Sirolimus � un substrato sia per il citocromo P450 IIIA4 (CYP3A4) sia per la P-glicoproteina.
Sirolimus � ampiamente metabolizzato attraverso una O-demetilazione e/o idrossilazione.
Sono stati identificati nel sangue sette metaboliti maggiori, compresi l'idrossi, il demetil e l'idrossidemetil.
Sirolimus � il componente maggiore nel sangue umano intero e contribuisce per pi� del 90% dell'attivit� immunosoppressiva.Dopo una dose singola di [14C]sirolimus in volontari sani, la maggior parte (91,1%) della radioattivit� � stata ritrovata nelle feci, e solo una quantit� minore (2,2%) � stata escreta con le urine.Gli studi clinici con Rapamune non hanno incluso un sufficiente numero di pazienti >65 anni di et� per determinare se essi rispondano differentemente rispetto ai pazienti pi� giovani.
I dati sulle concentrazioni pre-dose di sirolimus in 35 pazienti con trapianto di rene >65 anni di et�, sono stati simili a quelli di una popolazione adulta (n=822) di et� compresa tra i 18 e i 65 anni.In volontari sani, un pasto ricco di grassi ha alterato le caratteristiche di biodisponibilit� del sirolimus liquido orale.
Si � avuta una diminuzione del 34% nel picco di concentrazione ematica massima di sirolimus (Cmax), un aumento di 3,5 volte nel tempo di raggiungimento della concentrazione di picco (tmax), e un aumento del 35% nell�esposizione totale (AUC).
Si raccomanda di assumere Rapamune sempre nelle stesse condizioni, o in coincidenza dei pasti o lontano dai pasti.L�utilizzo di succo di arancia e di acqua per diluire Rapamune non ha variato la Cmax e la AUC.
Il succo di pompelmo influenza il metabolismo mediato dal CYP3A4 e pertanto deve essere evitato.In pazienti pediatrici in dialisi (con una riduzione del tasso di filtrazione glomerulare del 30% - 50%) con et� variabile da 5 a 11 anni e da 12 a 18 anni, il CL/F normalizzato in base al peso medio � stato maggiore nei pazienti pediatrici pi� piccoli (580 ml/h/Kg) rispetto ai pazienti pediatrici pi� grandi (450ml/h/Kg) in confronto ai valori riscontrati negli adulti (287ml/h/Kg).
C'� stata una grande variabilit� interindividuale all�interno dei gruppi di et�.In pazienti con compromissione epatica lieve e moderata (classificazione Child-Pugh di tipo A o B), i valori medi dell�AUC e il t�del sirolimus erano aumentati del 61% e del 43% rispettivamente e la CL/F era diminuita del 33% in confronto a soggetti normali sani.
La farmacocinetica di sirolimus non � stata valutata in pazienti con grave compromissione epatica.La farmacocinetica di sirolimus � stata simile in varie popolazioni con funzione renale variante da normale ad assente (pazienti in dialisi).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma viste negli animali a livelli di esposizione simili a quelli clinici e che possono avere rilevanza nell�utilizzo clinico, sono state le seguenti: vacualizzazione delle cellule pancreatiche insulari, degenerazione dei tubuli testicolari, ulcerazione gastrointestinale, fratture ossee e callosit�, ematopoiesi epatica e fosfolipidosi polmonare.Sirolimus non ha mostrato effetto mutagenico nei test di retro-mutazione battericain vitro, nel test di abberrazione cromosomiale condotto sulla cellula ovarica di criceto cinese, nel test di mutazione primaria sulla cellula di linfoma del topo o nel test sul nucleolo del topoin vivo.Studi di carcinogenicit� condotti nel topo e nel ratto hanno mostrato un�aumentata incidenza di linfomi (topo maschio e femmina), adenoma e carcinoma epatocellulare (topo maschio) e leucemia granulocitica (topo femmina).
E' noto che le neoplasie maligne (linfomi) dovute all'utilizzo cronico di agenti immunosoppressivi possono verificarsi e in rari casi sono state riportate in pazienti.
Le lesioni cutanee ulcerative croniche nel topo sono risultate aumentate.
Le variazioni possono essere correlate all�immunosoppressione cronica.
Nel ratto, adenomi delle cellule interstiziali testicolari sono stati verosimilmente indicativi di una risposta specie-dipendente ai livelli di ormone luteinizzante e sono di norma considerati di limitata rilevanza clinica.Negli studi di tossicit� riproduttiva � stata osservata una ridotta fertilit� nei ratti maschi.
In uno studio di 13 settimane sul ratto sono state riportate riduzioni parzialmente reversibili nella conta spermatica.
Sono state osservate riduzioni nel peso dei testicoli e/o lesioni istologiche (per esempio atrofia tubulare e cellule tubulari giganti) nei ratti e in uno studio condotto sulla scimmia.Sirolimus ha causato nei ratti embrio/feto tossicit� che si � manifestata come mortalit� e riduzione del peso fetale (con associato un ritardo nell�ossificazione scheletrica).Vedere Gravidanza e allattamento, punto 4.6.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Polisorbato 80, Phosal 50 PG (fosfatidilcolina, glicol propilenico, mono-, di-gliceridi, etanolo (1,5 %- 2,5%), acidi grassi della soia e ascorbil palmitato).

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Rapamune non deve essere diluito in succo di pompelmo o in qualsiasi altro liquido all'infuori di acqua o succo d'arancia.
Vedere Istruzioni per l�impiego e la manipolazione, punto 6.6.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

18 mesi.Utilizzare la bustina immediatamente dopo la sua apertura.Dopo diluizione, (vedere Istruzioni per l'impiego e la manipolazione, punto 6.6) il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura compresa tra 2�C e 8�C (in frigorifero).Se necessario, il paziente pu� conservare le bustine a temperatura ambiente fino a 25�C per un breve periodo di tempo (24 ore ).

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Astuccio di cartone contenente 30 bustine in alluminio laminato da 1ml.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Versare l�intero contenuto della bustina in un contenitore che sia soltanto di vetro o di plastica, con almeno 60ml di acqua o di succo d�arancia.
Per la diluizione non utilizzare altri liquidi, incluso il succo di pompelmo.
Mescolare vigorosamente e bere tutto in una volta.
Riempire di nuovo il contenitore con un volume addizionale (almeno 120ml) di acqua o di succo d�arancia, mescolare vigorosamente e bere in un'unica volta.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Wyeth Europa Ltd.Huntercombe Lane SouthTaplow, MaidenheadBerkshire, SL6 0PHRegno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/01/171/003(AIC n.
035120031)

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

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11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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